转载分享：谈谈2013年临床研究最大的失败

GEN最近评选了2013年十大临床失败，包括iniparib、darapladib（Lp-PLA2抑制剂）、preladenant（腺苷A2A受体受体拮抗剂）、fostamatinib（Syk抑制剂）、tabalumab（anti-BAFF单抗）、enzastaurin（PKC抑制剂）、edivoxetine（去甲肾上腺素重摄取抑制剂）、tivozanib（VEGFR抑制剂）、Allovectin（癌症基因疗法）、palifosfamide（DNA烷化剂），国内媒体分析称“越热门的治疗领域失败的机率也在升高”是瞎说，失败的数量多是因为基数大而非成功率低。

榜单中位列第一的是iniparib，该药的失败导致了5.25亿美元的经济损失，如其他几个药物一样，也是因为III期试验证明无效。Iniparib的研究开始得非常早，十几年下来却一直稀里糊涂，直到2012年才发现靶点错了，真是一个奇葩。下面简要回顾一下iniparib的研发历程：

                               
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1995年Biochem Pharmacol杂志（Biochem Pharmacol. 1995, 50, 705-714.）报道了iniparib的PARP抑制活性，iniparib（即文中的INO2BA）在体内能够代谢成亚硝基形式（INOBA），INOBA能够与PARP共价结合，降低PARP锌指结构的锌含量，2小时内酶活性基本消失。

PARP全称poly(ADP-ribose) polymerase，它能够识别DNA单链断点，启动DNA修复。DNA修复是一种细胞保护作用，能修复正常细胞的DNA损伤，也会阻碍癌细胞被化疗药物杀死。PARP有四个结构域，分别是DNA结合域、caspase-cleaved domain、自修饰结构域、催化结构域，其中DNA结合域含有两个锌指结构。

Iniparib代谢物被认为是作用于锌指结构域，后来开发的PARP抑制剂一般作用于催化结构域（NDA+结合位点），这本没什么奇怪，激起人们好奇心的是iniparib的结构过于简单，2012年的两篇论文（Clin Cancer Res. 2012, 18, 510-523.; Clin Cancer Res. 2012, 18, 1655-1662.）推翻了iniparib是PARP抑制剂的结论。

Mayo Clinic的研究比较了iniparib、olaparib、veliparib三个分子的差异，发现：

（1）olaparib、veliparib能够选择性杀死HR (homologous recombination)缺陷型细胞（BRCA2缺陷、ATM缺陷），iniparib则没有选择性。

（2）olaparib、veliparib与topo I抑制剂如喜树碱、拓扑替康有协同作用，而iniparib不能增强topo I抑制剂的抗癌能力。

（3）olaparib、veliparib抑制pADPr的形成，而iniparib无类似作用。

Abbott Laboratories的研究显示，iniparib代谢物能够与多种含半胱氨酸的蛋白结合，如La antigen、GAPDH、PARP-1锌指，对PARP不存在选择性，因此不是单纯的PARP抑制剂。

Iniparib最初是由BiPar Sciences开发，代号为BSI-201，II期临床试验拿到了不错的结果（N Engl J Med. 2011, 364, 205-214.），对于三阴性乳腺癌，化疗组、化疗+iniparib组的中位无进展生存期分别为3.6个月、5.9个月（HR=0.57），中位总生存期分别为7.7个月、12.3个月（HR=0.59）。

后来Sanofi将BSI-201连同BiPar Sciences整体收购了，III期临床试验规模从II期的123例增加至519例，结果出人意料地失败了。目前AstraZeneca的olaparib、AbbVie的veliparib仍然在做III期，最近文献（Cancer Res. 2014, 74, 287-297.）报道了一个新的标志物CDK12，有望联合BCRA更精确地筛出PARP抑制剂敏感型患者。

虽然iniparib的失败不能完全归结于靶点验证草率，但在后期开发才发现靶点有误确实值得反思，这也说明单个药理学实验很容易出现假阳性，对于first-in-class药物而言，靶点的确证尤为重要，进行系统的药理学研究，得到有力的证据链是必要的。