医药企业大呼过瘾，与国家药监总局专家零距离研讨一致性评价！

---“京津冀仿制药质量和疗效一致性评价研讨会”于京圆满落幕
导读及背景
仿制药质量与疗效一致性评价、化药注册分类改革是全面提升我国上市药品质量的重要举措，也是制药企业跨出低谷徘徊冏境、接轨国际先进队列的关键契机，是挑战，更是机遇！目前，一致性评价工作已全面进入实战阶段，按现代药品研发新理念和国际技术标准实施的产品研发亦正渐入佳境，各种困惑及疑难逐渐出现，制约着首批评价品种的顺利进行和如期完成。


一致性评价工作已全面进入实战阶段，协会搭桥政、企
研讨会进行时
2017年4月9日，由河北省医药行业协会发起，联合北京、天津两家医药行业协会共同主办，河北省药学会、坤安药业协办的“京津冀仿制药质量和疗效一致性评价研讨会”在首都北京顺利召开。会议邀请了中检院化学药品检定所副所长许鸣镝、药审中心化药临床二部部长杨进波、药审中心化药临床二部魏春敏博士、仿制药质量研究中心评价研究一室主任南楠、药典委化药标准处副研究员岳志华、河北省食药监局药品注册处副处长王立云等专家针对目前企业在参比制剂遴选、药学研究、BE试验、其他申报方面中遇到的问题进行座谈。
会议现场
会议由河北省医药行业协会名誉会长刘骁悍主持，北京、天津医药行业协会的负责人、来自京津冀近15家医药企业参加了本次“零距离、面对面”研讨会。河北省需要做一致性评价的主要企业，除石药集团外都参加了本次座谈会。
河北省医药行业协会名誉会长刘骁悍
就会议上较集中和突出的问题进行了归纳：
1.参比制剂遴选中遇到的问题
1.1针对近日国家公布的仿制药参比制剂目录
1）参比制剂原研进口在国内断货
第一批、第二批公布的参比制剂，很多都是原研进口，现在出现的共性问题是，原研是在国内取得了进口注册证，但是目前市场上已断货多年，无法在国内获得，此类品种参比制剂可否选择与公布的参比制剂具有相同持证商、相同商品名，相同上市国的产品，如果原研产品在原产地也存在断货现象，可否选择与公布参比制剂相同持证商、相同商品名在其他国家上市的品种作参比？
通过前期对参比制剂产地的调研，发现产地不易获取准确信息（不是所有的产品说明书或包装均有产地说明），故建议国家统一商品名、持证商以及上市国信息即可（因为这三种信息就可以大致圈定产品来源）
2）参比制剂原研原产地可获得，但公布的参比制剂是美国橙皮书，持证商与原研一致，商品名与原产地不一致。且美国市场并无该品种在售，此类产品参比制剂可否选原研原产地？
1.2药学研究阶段所用参比制剂为非一次性进口，所研究的数据是否有效，是否可以不用一次性进口，做BE时再一次性进口？
1.3参比制剂选择是倾向于原研还是美国橙皮书，例如阿莫西林参比制剂的选择，企业更倾向于原研GSK公司。
国家局专家指导意见：
关于参比制剂通过调研企业反馈的问题一般集中在：国家局发布的参比制剂不全面，发布的参比制剂有些购买不到；能否更换地方购买，原研参比制剂购买不到，可否购买买原研地产的。就一致性评价工作来说，参比制剂最科学就是原研原产地。前期参比制剂的遴选是企业最关注最困难的问题，快速推进参比制剂的遴选，有效提高一致性评价的效率是十分关键的。
参比制剂政策方面的问题企业可以多参考国家局颁布的《关于仿制药质量和疗效一致性评价品种分类的指导意见》、《关于进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂选择等相关事宜的指导意见》、《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（2016年第61号通告）、《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告》（2016年第99号）等文件。
《分类的指导意见》指出，多从科学层面去论述，今天参会的企业代表提出的问题都很有针对性，一致性评价的具体工作做得越多越科学，通过横向、纵向的多角度的比较，使审评的角度更趋于科学。业界想法出发点不同，面对面听一听，办公室层面如何解决研究。解决大家的困难，达成共识，共同推进一致性评价的工作。
对于企业提出的一些特殊问题以及具体问题，可以通过协会的渠道进行汇总，不是所有的问题都能一次性进行解答，通过这次的研讨会，了解到企业一致性评价实际工作中所遇到的具体问题，选择方面的困惑，国家局颁布政策的所涉及到的细节问题以及未涉及到的问题如何进行补充都是十分及时和必要的。
一致性办公室将上报反馈信息进行分类整理，组织相关专家进行研究，翻阅查看相关资料，综合多方面意见，并结合企业反馈的实际情况的制定符合政策法规标准。同时遇有重大技术性问题和分歧意见，召开专家委员会论证。
另外，还有具体实验中关于药学实验溶出曲线、对照实验的数据对比、误差分析等详细问题专家都进行了详细解答，并给予了相应的指导意见。
2.BE试验
2.1 BE临床试验基地多数都不满足目前国家局对临床数据核查的要求，在接受委托方面表现消极。个别基地尽管接受委托，但价格飞涨。
2.2对多规格制剂，药代呈线性，处方相似，溶出曲线相似的情况下，药学研究能否仅选择大规格50mg做参比制剂，溶出都与国外原研50mg比对相似，大规格进行BE，是否可行，药检所符合也均以大规格进行复核。
2.3若一个品种0.125g一致性评价同时增规0.25g，两个规格体呈线性，BE用大规格豁免小规格，大规格在仿制药平台备案还是一致性评价平台备案？大规格资料和小规格可以一起走一致性评价办公室吗？在审评审批时是否可以关联？增规走补充申请通道，是否会耽误125mg一致性评价的进度？
2.4颗粒剂等一溶液状态口服的制剂，是否可以不用进行溶出曲线对比研究，辅料一致的情况下可否豁免临床？
国家局专家指导意见：体外溶出实验是一个过程，体内实验是最终的目标，做BE 实验时用大规格的参比制剂做实验，质量和疗效一致才是金标准，这是目前做一致性评价的一个新的认知。
企业在小规格参比制剂豁免方面的研讨，要首先明确其目的：为了一致不做小规格或者担心不一致而不做，因此建议企业做一个3B的比较，通过多规格的实验数据来佐证。
建议前期的药学研究要更充分一些，通过科学、全面的实验数据来使得BE实验更加精准和充分，要明确最终的目的不是为了通过一致性评价，而是提升药品质量。BE实验的主要落脚点要保证体内BE的一致，同时体外的溶出实验也不能弱化。
关于国外豁免小规格的情况，要站位以全面的认知，将国外数据调研清楚，分析国外豁免的原因，并进行评估，相关国内外数据进行比较，国内、外不同规格参比制剂进行评估对照，找到足够的论据，来说明豁免的理由，并进行上报审评，专家讨论。
溯源数据链的追踪，各地上市国的药品监管部门的指导规则，讲的都是原则，企业具体到品种的问题，仁者见仁智者见智。钱都投入进去，最终法人结果如何交代。药品的品种是千差万别的，因此，前期准备的要足够充分，来去申请豁免。坚持动态向前走，随着现行标准地不断提高，对产品的要求也在不断提高。
另外上述问题中，从豁免的角度来看，时间有限，从临床角度推药学，做一个大规格。为了一致，不做小规格，在审评时如何审评？这一问题专家也给予了相应的解答。
3.药学研究遇到的问题
3.1不同生产企业溶出测定方法会有不同，复核所如何评价，有无相应标准，省所复核复核哪些方面，全检还是溶出曲线，还是都有？体内BE通过是否就不复核溶出曲线了？
3.2控制质量标准的溶出曲线如何确定有好的建议吗，如何寻找具有体内预测力的曲线？
3.3不同溶出仪器检测数据差异性可接受范围，溶出曲线在不同品牌的溶出仪之间的重现性，如两台溶出仪之间数据差异大的话，是必须查找原因做到一致的曲线吗？差异多少是可以接受的？药检所复合时可以自己选择品牌或型号接近的溶出仪进行曲线复核吗
3.4针对溶出试验中RSD大的处理方法，速释产品5minRSD偏大对BE结果有多大影响？参比制剂采用低转速，5分钟变异系数不合格，但采用高转速无区分力。溶出试验推荐转速选择由低到高，篮法50转和75转是否都要考察？如果篮法50转检测参比制剂变异系数大，是否继续考察？
溶出曲线检测时（药典标准转速50转），参比制剂批间及批内差异大，RSD偏高，不符合计算F2要求，但在提高转速后，RSD正常，溶出方法建立时，是进行选点计算F2还是提高转速哪个更科学？
国家局专家指导建议：出现误差可考虑的因素比较多。一般选用两台溶出仪做对照实验，仪器的状态要充分考虑进去；另外分析方法的选择在一定程度上也会影响误差率。当误差超过10%时，实验所得数据的可疑性要引起重视。
实验中要从整体考虑，选取4-5个点，进行比照，误差分析，两台仪器都做一下，降低误差率。操作尽量减少误差。药品批间批内的因素也要考虑进去
复核单位来说，复核你的数据，参比和自己的产品。参比如何？杂质如何？溶出曲线是什么，分别对这两个进行考察，复核时体外的研究是否合适的方法，灵敏度、专属性等方法的验证，数据的复核两个方面，申报中需要的哪些内容，时间比较紧迫，工艺处方的变动，补充申请，法规有一个注册检验，数据核对，先往下走，剩下的继续往下做，最终国家局还没有确定。
4.原研地产化如何来认定，如何进行自证审核如何来确定。
国家局专家指导意见： 在国外没有原研地产化，只有专利这一说法。原研地产化，在很多科学家业界，都是通过技术转移来做的，所有相关的条件都可以保证包括工艺、生产、严格的BE实验等，不等效风险较低，认标识。通过做一些研究，验证，在业界来达到一个共识。在座的各位如何理解原研和原研地产，是否是一个概念，是否还需要做一些补充的验证，或者只认标识即可。今天的交流就显得很有必要，此话题比较大，信息量也大，因此原研地产化是否认定，很难有较明确的答复。
5.具体关于原研地产化有企业提出原研已经没有产品，国外已经把产品授权中国生产，向一致性评价办公室来申请，如何来自证？
国内特有品种是否需要认定，比如降压零号国内创新的小复方药品，在循证医学研究已经有数千上万的临床案例来佐证其是否可以免重新开展临床的实验。
国家局专家指导意见：做成数据链条并且可追溯，提供逻辑对、数据全的相关数据，通过充分的沟通与交流，形成共识。
6．肠溶片的一致性评价如何开展？
国家局专家指导意见：普通片改为肠溶片，要有充分的依据，整体一个原则，全面的来考虑：胃肠本身均有吸收，改变剂型后，需要通过剂型改变的合理性的充分依据，临床数据的收集、风险性的评估合理性方面慎重考虑。
7.其他申报方面问题
7.1一致性评价涉及的技术审评如标准的提升与进口辅料联合申报的审评程序，研究过程涉及进口辅料的关联申报，如果关联辅料国外厂家不配合提供关键的技术研究资料，如何推进审评进度。
7.2待评价品种为糖衣片，参比制剂为薄膜衣片，是否可以直接报一致性评价的通道？
7.3新批准的制剂按照国家公示的相关附件，均可体现研究资料与哪些厂家进行了对比研究，是否可以认为这些新批准的药品已经通过了一致性评价？若是这样，是否新批准的产品属于“2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录（2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂以外的化学药品仿制药口服固体制剂”就意味着该品种批准后三年之内必须完成其他相同药品的一致性评价工作？
7.4颗粒剂的一致性评价：按照一致性评价品种分类指导意见，颗粒剂是按照分类五（改规格、改剂型、改盐基的仿制品种）还是分类六（国内特有品种）研究。如果按照分类五（改规格、改剂型、改盐基的仿制品种）或者分类四（国内仿制品种）进行研究，是选择欧盟上市的干混悬还是选择日本上市的细粒剂为参比制剂。
7.5糖衣片改薄膜衣片，如何提交资料
被评价品种为盐酸氯丙嗪糖衣片，而一致性评价，会涉及糖衣改薄膜衣，是作为补充申请的哪种变更进行申报？是改规格？资料准备，是2套资料（一套补充申请资料，一套一致性评价资料），还是共用1套资料（一致性评价的研究内容共用）？涉及到处方工艺的重大变更，是否还需要与变更的样品做质量研究和稳定性对比研究？
7.6颗粒剂等一溶液状态口服的制剂，是否可以不用进行溶出曲线对比研究，辅料一致的情况下可否豁免临床？
国家局专家均给予了相应的指导意见。
中检院化学药品检定所副所长许鸣镝
药审中心化药临床二部部长杨进波
仿制药质量研究中心评价研究一室主任南楠
药审中心化药临床二部魏春敏博士
药典委化药标准处副研究员岳志华
河北省食药监局药品注册处副处长王立云
整个会场学术氛围浓厚，讨论热烈
会场学术气氛浓郁，讨论热烈，参会企业就一致性评价中遇到的有关问题和疑惑与专家进行了面对面交流、零距离沟通的机会，会场座无虚席，研讨会持续了四个小时，参会企业积极踊跃，频频向专家提问。专家们不遗余力地从专业角度、政策层面等方面为企业进行解答，深度解读政策和具体实施细节，探讨工艺优化和过程控制难点等。
参会企业一致表示本次会议召开的十分及时，专家的解答如及时雨般解决了目前在一致性评价工作中所遇的问题和困惑。为后期开展参比制剂筛选、药学实验、BE 实验提供了方向和思路，避免以后少走弯路，减少人力、财力、时间各种成本的损耗。
会议总结发言
国家局专家团表示：本次会议讨论的热烈且充分，一些问题目前没有很好的解答，国家局一致办将把今天企业反馈的问题进行汇总，组织相关的专家进行相应的交流、研讨，国家局在广度上是较充分的，在深度方面还需要通过企业来进行一些意见的反馈，建立上下沟通的渠道，从而对政策进行精准的制定，确保政策的落地。
河北省食药监局注册处王丽云副处长表示：河北省一致性评价任务较重，把河北省的工作做好，省局省医药行业协会一同反馈给国家局一致办。
河北省医药行业协会名誉会长刘骁悍表示：本次会议未尽事宜协会还将继续进行跟踪解决，组织相关专家进行政策的解读，问题的研讨。一致性评价是一件很科学的工作，需要群策群力、长期长久地坚持。通过一些业界专业技术上的问题反馈，来影响政府相关政策的制定。

参会企业
华北制药股份有限公司参会代表会上提问
以岭药业参会代表会上提问
神威药业参会代表会上提问
石家庄四药参会代表会上提问
河北天成药业股份有限公司参会代表会上提问
华润双鹤参会代表会上提问
河北科莱维生物科技有限公司参会代表
悦康药业集团有限公司参会代表会上提问
石家庄派格医药科技有限公司参会代表会上提问
乐普（北京）医疗器械股份有限公司参会代表会上提问
河北医科大学制药厂参会代表会上提问

会议特别鸣谢
北京市医药行业协会常务副会长付立家
北京市医药行业协会秘书长周玉兰


来源：河北省药学会