起始物料质量标准

自2012年后，监管部门对起始物料的研究方面的要求越来越高，起始物料的质量研究在药品研发中已经越来越重要，起始物料的质量关系到API的质量，如何合理的研究起始物料的质量，在合规与经济之间达成一个平衡，是一个值得探讨的问题。以下是我对起始物料质量标准的一些看法，请各位同仁指正。欢迎一起交流，本人微信morice999.

1 ~9 g. I4 L  j4 p2 n
9 F& Y8 ~; \4 u4 \( }起始物料质量标准的制定目的
0 h7 _8 \3 J. @1 l- D, I$ u

制定起始物料的质量标准的目的是为了确保符合标准的起始物料按照既定的工艺应能生产出符合规范要求的API。起始物料的质量标准是为API服务，而不是为了起始物料本身，也就是说起始物料的某些属性如果不影响API的质量，那么可以不加研究。例如合成中间体1的反应在水溶液中发生，起始物料的水分无需研究。反之在起始物料的合成路线上如果用到钯，则应该研究它的残留。

研究项目
9 I  q% @; g1 P$ v1 M

应根据起始物料的合成工艺或者来源，结合对API的影响、自身质量控制的需求与对质量风险的认识，综合评估需要在起始物料质量标准中定入的检测项目。

合成工艺或来源

应根据起始物料的合成工艺或来源评估需要制定的检测项，例如用到的有机溶剂，我们可以在API中检测，也可以在起始物料中制定残留溶剂检测项。根据残留溶剂相关指导原则的要求，1类或者2类溶剂需要研究残留，起始物料用到的3类溶剂和在API合成工艺中用到的同种溶剂就无需在起始物料中研究。因为起始物料三类溶剂其在API中超过0.5%限度的风险极其微小，可以不用关注；同种溶剂API也需要研究，起始物料无需重复。如果起始物料中不能符合规范限度的要求，可以在API中检测，但应评估确保API合格的起始物料中允许的限度值。

对API的影响

如上文所述，研究起始物料的质量是为了确保API的质量符合规范的要求，这就要求制定起始物料的检测项目应评估对API的影响。例如无机盐，如果API的合成路径较短，应考虑起始物料中无机盐对API炽灼残渣检测项的影响，如果起始物料无机盐含量较高，就有可能导致API炽灼残渣超标，此时需要研究起始物料中无机盐的含量。反之，如果API合成路径很长，且中间有除盐的工艺，则起始物料中无机盐含量对API产生的风险就很小，从这个角度看可以不用研究。

$ H: l' \3 ^/ E4 v) A$ }

起始物料自身质量控制的要求

起始物料的某些质量属性对API的质量没有什么影响，如上文提到的无机盐，从这个角度看无需研究，但如果从其自身质量控制的要求来看，有些时候是需要控制的。举一个极端的例子，假如起始物料中含20%的无机盐，对API可能没有什么影响，但这样的产品质量我们也是不能接受的。

2 ~3 }' y5 Z* V! S( r

对质量风险的认识

起始物料的质量研究过程就是一个风险管理的过程，是一个动态的过程。它不是一开始制定好然后就不会改变的，应该是随着研究的推进，我们对质量风险的认识逐渐清晰，可能会调整相应的检测项。有些认为是高风险的项目经过研究发现风险较低，从质量标准中删除，也会发现之前未意识到的高风险因素，然后将其定入质量标准。

5 m$ \5 ~. t4 Q/ g; M; m分项详述

性状

外观可以初步确定产品的性质，需要制定。溶解性、熔点、比旋等其他物理化学参数一般情况下不需研究，特殊情况根据上文的四个方面综合判断。

7 h. m' R  {0 ?* e

有关物质

这个检测项一般都需要制定，这里值得讨论的是怎么控制有关物质。如果按照API的控制方法，则数据处理与方法验证工作增加了许多工作量。个人认为，起始物料的有关物质可以用面积归一法检测，只要有相应的研究数据支持即可。详细内容见下文的限度制定。

异构体

如果起始物料中含手性中心，一般应制定异构体检测项，从源头控制API的异构体杂质。但有些例外的情况，如起始物料是天然产物或者是天然产物的简单衍生物，其构型是确定的，天然氨基酸就不需要制定异构体检测项。

& d, b) v4 ~5 _5 M6 \

残留溶剂

用到的有机溶剂，需评估对API的影响，详细内容见上文“合成工艺或来源”。

无机盐

有必要的情况下（见上文“对API的影响”）应研究起始物料中无机盐的含量，具体做法是可以制定炽灼残渣检测项，也可以制定具体的离子的限度检查，例如工艺中用到硫酸盐，则检测硫酸盐限度。

1 O" M' C* ~* A

如果用到ICHQ3D中规定的金属，应评估它的残留，如钯、铯等。

: E  r2 a% @6 `5 `- G% d/ d

基因毒性杂质

应评估起始物料合成过程中用到的或产生的疑似基因毒性杂质的残留，如果根据化学性质和合成工艺可以判断风险极低，可以不定入检测项；否则应根据相应指导原则研究（如《ICHM7》）在起始物料中的残留，如在起始物料中不符合规范的限度要求，应研究在API中的残留，并确定一个API合格的起始物料允许的限度值。

$ F' i7 D0 }5 l# h  a: J5 x

其他

如粒径、晶型、含量等检测项目，应根据上文的思路确定是否需要定入质量标准。需要明确的是，哪些特殊指标需要被关注，应该是由合成的同事基于对合成工艺的了解提出。

$ K6 E* m# l$ [! J! G/ e9 b( y

如何确定限度

各项检测项目的限度如何确定？我们可以从两个方面着手：规范、试验。

/ p. l+ r3 T* _. P

规范

各个检测项都有相应的规范的要求，如有关物质，已知杂质0.15%未知杂质0.10%；基因毒性杂质每天1.5μg等。如果起始物料相应的检测结果符合规范的要求，则限度可以按照规范制定。如不符合，则需要通过试验证明某个限度值以下仍能确保API的质量符合规范的要求。

; N, v8 Z4 _9 e+ ?% u

试验

若起始物料中某个特定未知单杂含量为1%，将其投入反应，生成的中间体符合质量标准的要求，则可以将该特定未知单杂的限度定为1%。其他如无机盐、残留溶剂、基因毒性杂质的研究思路均类似于此。

/ f! C/ J& H3 a

总结
0 R9 ^3 u1 n# N- T8 g, W

起始物料的质量标准的制定是一个动态的，渐进明细的过程，研究内容应根据对API质量的风险评估和自身质量控制的要求等综合考虑，从规范的要求和限度试验的结果出发制定各检测项的限度。以上内容均为个人观点，欢迎批评指正。

4 D4 [3 ^8 m* W4 h7 L4 g- T

: A4 }$ O6 \4 v% o3 X

作者：占小兵

; U! j4 _' i6 y1 K

谢谢分享，学习学习。

楼主辛苦。