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浅谈非小细胞肺癌靶向药物EGFR-TKI的一线之争及未来的开发方向

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xiaoxiao 发表于 2017-9-17 19:30:32 | 显示全部楼层 |阅读模式

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EGFR与肿瘤的关系
EGFR实际上只是四种受体家族中的一种,该家族包括EGFR (ErbB-1),HER2/c-neu (ErbB-2),HER3 (ErbB-3)和HER4 (ErbB-4)。EGFR也被称作HER1,这四种受体各自被不同的配体激活。研究发现,EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。EGFR-TKI与EGFR单抗均可以抑制肿瘤细胞中EGFR过度表达。图1为EGFR-TKI和EGFR单抗的作用方式。

EGFR-TKI与EGFR抗体的区别
抑制TK主要通过2种途径,单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)的作用方式有一定的区别。单克隆抗体可代替配体与细胞外TK受体结合,阻断其功能。小分子TKI与ATP结合位点发生作用,抑制细胞内蛋白激酶的活化。单克隆抗体的分子很大,结构复杂,绝大多数抗体只能对位于细胞膜表面及分泌出来的分子发挥作用。对于细胞内的分子很难产生作用,而小分子药物能更好地渗透到肿瘤细胞中。目前的小分子抑制剂基本为固体制剂,可以口服的特点提高了患者顺应性。用于肿瘤治疗的单克隆抗体基本为注射剂,需要去医院在医生的指导下给药。注射会带来疼痛感,但适合一些胃肠吸收能力差的患者,尤其老年人。注射药物不经肠壁和肝脏直接进入体循环,这种给药方式可获得较口服更快和更持久的效应。但静脉注射药物会破坏人体血管的完整性,容易带来相应的不良反应,如输液反应、血管刺激与静脉炎。
EGFR-TKI与EGFR抗体的仿制
EGFR抗体属于生物药,这种药物分子由复杂的蛋白组成,大多具有独特的多维复杂的结构,较低的稳定性以及复杂的作用方式。抗体的仿制药通常叫做生物类似药,仿制药无法做到与原研药物完全一致。小分子一般由化学合成获得,成分单一,只要工艺成熟,产品的质量容易得到保证,比较容易仿制。生物药对工艺、设备、储存条件要求苛刻,仿制难度较大。
EGFR-TKI的一线之争
2017年更新的ASCO指南推荐阿法替尼、厄洛替尼或吉非替尼为存在敏感EGFR突变的晚期NSCLC患者的一线治疗药物。多项前瞻性临床研究(包括IPASS、NEJ002、WJTOG3405、OPTIMAL、EURTAC、LUXLUNG3、LUXLUNG6)证实,阿法替尼、厄洛替尼或吉非替尼一线治疗存在敏感EGFR突变的晚期NSCLC患者在客观缓解率和无进展生存期方面均显著优于传统含铂两药联合方案。关于三个药物(吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼)彼此之间的头对头大型临床试验开展的很少,NCT01024413是一项吉非替尼与厄洛替尼的头对头三期临床试验,试验目的是比较两个药物对携带EGFR外显子19或21突变的晚期NSCLC患者的疗效和安全性,结果表明两种药物的疗效(厄洛替尼组的中位PFS为13.0月,吉非替尼组为10.4月,厄洛替尼组的中位OS为22.9月,吉非替尼组为20.1月。缓解率为56.3% vs 52.3%)和毒性相似。另一项吉非替尼与厄洛替尼的头对头三期临床试验WJOG5108L也得出了同样的结论。

埃克替尼,是我国自主研发的第一个小分子络氨酸激酶抑制剂,是全球第三个上市的一代EGFR-TKI。埃克替尼对比化疗一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期肺腺癌患者CONVINCE研究结果显示,埃克替尼显著改善患者PFS(埃克替尼组296天 vs 化疗组219天,HR 0.67,P=0.008)和ORR(埃克替尼组64.8% vs 化疗组33.8%,P<0.001),埃克替尼组患者的不良反应发生率明显低于化疗组(70.3% vs 88.3%,P<0.001)。所以,一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期肺腺癌患者,埃克替尼优于标准化疗。一项头对头研究(NCT01040780)比较了埃克替尼和吉非替尼在中国非小细胞肺癌患者中的疗效,埃克替尼非劣效于吉非替尼。

针对脑转移的患者,三个药物也都进行了大型的临床研究,2015年第10期《中国临床研究》杂志公开的结果表明吉非替尼和厄洛替尼治疗NSCLC脑转移的临床疗效相当,但吉非替尼治疗后患者的生活质量改善程度及不良反应发生情况均优于厄洛替尼;另一项CTONG1201的研究结果在2016年12月4日由吴一龙在第17届WCLC上揭晓,与全脑放射联合化疗相比,埃克替尼单药在颅内无进展生存,无进展生存和客观缓解率方面均表现出优越性,且安全特征显示耐受性良好。埃克替尼可以用于合并脑转移(CNS)的EGFR突变型晚期NSCLC患者。脑转移是晚期非小细胞肺癌常见的转移部位,约10~25%患者诊断时即存在中枢神经系统(CNS)转移,在治疗中,40%~50%患者出现中枢神经系统转移。所以,以上的这些研究对发生CNS的EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者生存的延长具有重要的意义。

据以上公开的研究结果,三个一代药物之中,以疗效和安全性作为评价指标,仍然无法选择出me best。需要说明一下,这里的me best指的是:真正具有临床实际意义的优势而不是普通的优势。这也会让几个一代药物在国内的竞争逐渐演变为价格之争,尤其吉非替尼和厄洛替尼化合物专利已经到期,国内药企争相仿制,吉非替尼的仿制药厂家高达26家(国内已有两家获得上市批准),厄洛替尼的仿制药厂家为29家(目前仅有进口无仿制药上市)。迫于形势变化带来的压力,阿斯利康和罗氏制药、浙江贝达公司进行了药价谈判,最终达成了以量换价的协议,吉非替尼和厄洛替尼、埃克替尼现在已经进入国家医保目录。三个品种都进行了大幅度降价,未来的市场之争将会更加残酷。

二代药物包括阿法替尼和Dacomitinib,阿法替尼已经上市,虽然被ASCO指南推荐为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗药物。但因为阿法替尼的毒性问题,该药物用于一线治疗是否可以和一代EGFR-TKI相媲美或者青出于蓝?这个问题仍然没有答案。勃林格殷格翰亦开展了几项随机对照临床试验,希望阿法替尼能在一线药物之中确定自己的地位。LUX-Lung 3/6研究表明:通过在治疗中降低给药剂量可以降低毒性,而且对疗效不会产生影响,但2/3的患者需要在治疗中调整剂量。LUX-Lung7研究(一项随机、开放的IIb期研究,用于比较阿法替尼和吉非替尼一线用于EGFR阳性晚期NSCLC的疗效和安全性)结果显示,与吉非替尼组相比,阿法替尼组患者的PFS显著提高[风险比(HR)为0.73,95%置信区间(CI)为0.57~0.95,P=0.0165],阿法替尼治疗组的ORR显著高于吉非替尼组(70% vs 56%),两者OS无显著差异。两组的不良事件(AEs)与以前的研究结果一致,阿法替尼的副作用仍然明显高于吉非替尼(31.3% vs 19.5%)。从以上的结果来看,二者孰优孰劣仍然无法判断。另一个二代药物Dacomitinib目前还未上市,但基于EFFR敏感突变的NSCLC的几个三期临床试验已经完成,比较经典的为ARCHER1009和ARCHER1050。ARCHER1009临床试验在比较了Dacomitinib与厄洛替尼在至少使用过一种化疗方案的晚期NSCLC患者人群的疗效和安全性。辉瑞在发布会上公开了这项研究的结果,与厄洛替尼的二线和三线治疗相比较,Dacomitinib未能改善PFS。所以,此项研究结果宣告失败。另一项ARCHER1050(摘要编号:LBA9007)研究是第一个随机Ⅲ期比较第二代和第一代EGFR抑制剂一线治疗晚期EGFR突变NSCLC患者(脑转移的患者未纳入)的头对头研究。这项研究结果在2017ASCO年会上被公开,使用Dacomitinib可以达到14.7个月中位无进展生存期,比吉非替尼延长5.5个月,这也是目前已有晚期肺癌报道中最高的。目前,辉瑞制药公司正在就ARCHER1050的数据和FDA商讨,讨论结果最终会决定这个药品是否可以成功在美国上市。

一代EGFR-TKI在使用1-2年之后会产生耐药,耐药的原因是50%-65%的患者EGFR 基因产生了一个叫T790M的新突变。而第三代EGFR靶向药物对导致第一代抑制剂失效的T790M突变效果很好。相比二代EGFR靶向药物,其特异性更高,副作用更小。更关键的是二代药物不能解决T790M突变导致的耐药问题,目前上市的药物只有AZD9291,这也是阿斯利康管线中首个通过CFDA的优先审查通道批准的药物,在美国FDA创下了从临床试验开始到上市许可仅仅用了2年半时间的超快记录。目前,奥希替尼(AZD9291)已在美国、欧洲、日本、韩国、中国等47个国家及地区上市。而在中国,EGFR突变率是全世界最高的,所以,这款药物未来在中国的市场空间非常大。奥希替尼未来将会加入一线之争,而相应的临床研究也取得了一些不错的进展,AURA研究了AZD9291用于初治EGFR敏感突变晚期NSCLC患者,突变情况为:exon 19 del 37%,L858R 40%,other EGFR sensitizing mutati** 3%,T790M 8%。AZD9291耐受性好,可以用于初治EGFR敏感突变晚期NSCLC (ORR为70%,DCR高达97%)。另一项AZD9291比较吉非替尼和厄洛替尼用于一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的临床试验正在进行之中,未来这项研究结果可能会打破一线用药的格局。
关于NSCLC的EGFR-TKI未来的开发:
1.针对获得性耐药开发相应靶点药物
获得性耐药仍然是NSCLC靶向治疗长期临床获益的主要障碍,例如针对AZD9291耐药的第四代药物研究已经在路上。

2.联合治疗
当一个NSCLC患者在病灶处同时发生两种基因突变时,单个靶向药物或者单一疗法治疗效果很差。两种药物的联合使用或者两种疗法的联合使用或许可以解决这些问题。例如吉非替尼+放疗对发生CNS的患者明显优于放疗。但并不是两个不同机制的药物组合在一起就会起到1+1>1的效果,有时等于1甚至小于1。

3.针对野生型患者的治疗药物和疗法
目前,针对EGFR野生型患者的大型研究非常少。在CTONG0806研究中发现,EGFR野生型患者经培美曲塞与吉非替尼治疗的PFS分别为4.8和1.6个月,DCR分别为61.3%及32.0% (P<0.001),EGFR 野生型患者并未从EGFR TKI 药物吉非替尼二线治疗中取得获益。而一项在线发表于《柳叶刀肿瘤学》(Lancet Oncology)的TAILOR研究评估了在这些EGFR野生型患者中使用厄洛替尼与标准二线化疗相比的疗效,培美曲塞明显优于厄洛替尼(DOI:http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70310-3)。所以,目前上市的EGFR-TKI对野生型患者的治疗效果很差,针对这类人群,如何开发更好的药物或者治疗方法是个难题。

4.热门靶点依然备受青睐
由于T790M的高突变比例,其抑制剂的研究火力非常集中。国外的药物包括Rociletinib (CO-1686)、Olmutinib (HM61723)、EGF816、ASP8273。CO-1686曾被美国FDA授予突破性治疗药物资格,其作为单一药物二线用于治疗T790M突变的非小细胞肺癌患者。该突破性治疗药物资格的授予基于CO-1686当时正在进行的一项1/2期研究中期的有效性及安全性结果。公开这个结果时,Clovis Oncology收获了极大的喜悦。但随后发生的事情让Clovis Oncology公司感觉像是坐了一趟过山车,也让我们看到了创新药开发的风险是无处不在的。CO-1686因为疗效未达到预期又存在高血糖和心电图QT间期延长两种比较严重的毒副反应于2016年5月被迫中止一切开发,随后即撤回美国和欧洲的新药注册申请。HM61723目前仅在韩国上市,在美国的三期临床试验正在进行。ASP8273的SOLAR临床试验目前已被终止,EGF816目前正在进行二期临床研究,疗效和安全性有待进一步证实。国内针对T790M突变的艾维替尼临床进展较快,由国内吴一龙牵头的二期临床试验正在进行。除了T790M,MET靶点也会是未来的一个开发方向,MET扩增占第一代EGFR-TKI耐药机制的5%~22%,跟T790M突变一样,MET基因扩增也可见于未经第一代EGFR-TKI治疗的患者,是第一代EGFR-TKI原发性耐药机制之一。

参考文献:
1.Pao W,Girard N. New driver mutati** in non-small cell lung cancer. Lancet Oncol,2011, 12 (2): 175-180
2.Zhang Y,Wu YL. et al. A Higher Proportion of the EGFR T790M Mutation May Contribute to the Better Survival of Patients with Exon 19 Deleti** Compared with Thosewith L858R Journal of Thoracic Oncology .12 (9): 1368-1375
3.Wu YL,Zhou C, Hu CP. et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutati** (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014; 15: 213–222
4.Lito,P. et al. Allele-specific inhibitors inactivate mutant KRAS G12C by a trapping mechanism. Science. 2016; 351:604-608
5.汤森路透数据库
6.SystemicTherapy for Stage IV Non–Small-Cell Lung Cancer Update

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