2017 CDE-乙磺酸尼达尼布软胶囊审评概述

发布日期：	20171228
栏　　目：
主　　题：	乙磺酸尼达尼布软胶囊
内　　容：	乙磺酸尼达尼布软胶囊审评概述     特发性肺纤维化（IPF）是原因不明的、慢性进行性、纤维化性间质性肺部病变，好发于老年人，病变局限于肺部，组织病理学和/或影像学（胸部高分辨CT）特征性表现为普通型间质性肺炎（UIP），UIP以慢性进行性肺实质损害和纤维化为主要特征，最终导致肺脏结构的严重破坏和肺功能的明显下降。文献报道，全球的发病率大约为14-43/10万，据估计，在中国有18-55万例IPF患者。IPF属于罕见的、威胁生命的严重疾病，其预后差，确诊后中位生存期仅2-3年，5年生存率仅30％-50％。过去20年间，肺纤维化的死亡率逐渐增加，5年生存率比卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌等大多数常见癌症还要低。目前我国已批准吡非尼酮用于该疾病的治疗，但对于一些不能耐受的患者，仍存在未满足的临床需求。     尼达尼布是勃林格殷格翰公司研制开发的一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），抑制靶点包括血小板衍生生长因子受体（PDGFR）α和β、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-3、以及血管内皮生长因子受体（VEGFR）1-3受体。该产品于2014年10月首先获得美国FDA批准，之后相继在2015年1月和8月在欧洲和日本获得监管当局的上市批准，用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。此次在我国批准上市的适应症为“用于治疗特发性肺纤维化（IPF）”，推荐剂量为每次150 mg，每日两次，给药间隔大约为12小时。     该品种在全球特发性肺纤维化患者中开展了2项II期试验（1199.30、1199.31）、2项III期试验（1199.32、1199.34）、3项开放长期试验（1199.33、1199.35、1199.40）、2013年11月开始了一项IIIb期试验（1199.187）。中国参与了其中5项试验（1199.30、1199.32、1199.33、1199.34、1199.35）。     支持尼达尼布在我国批准单药治疗特发性肺纤维化（IPF）的主要依据来自两项设计相同的关键3期研究（1199.32和1199.34），均采用随机、双盲、安慰剂对照设计。以3:2的比例对患者随机化给予本品150 mg或安慰剂，每日两次，共52周。主要终点为用力肺活量（FVC）年下降率。关键次要终点为52周时圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总分相对于基线的变化值以及至首次IPF急性加重的时间。与接受安慰剂治疗的患者（两项研究分别为-239.91mL/年和-207.32mL/年）相比，接受尼达尼布治疗的患者（两项研究分别为-114.65mL/年和-113.59mL/年）中校正后的FVC年下降率显著降低。治疗组之间的差异分别为125.26mL/年（95% CI:77.68, 172.84）和93.73mL/年（95% CI:44.78,142.68）。另外，针对其他肺功能终点的分析，如第52周时FVC相对于基线的变化以及FVC应答者分析，都观察到了相似的结果，进一步证实尼达尼布对延缓疾病进展的作用。在预先设定的两项试验（1199.32和1199.34）的汇总分析中，尼达尼布组中SGRQ总评分从基线至第52周时校正后的平均变化（3.53）小于安慰剂组（4.96），治疗组间差异为-1.43（95% CI：-3.09，0.23）。总体上，尼达尼布对采用SGRQ总评分测量的与健康相关的生活质量产生了一定程度的影响，表明与安慰剂组相比恶化更慢。在这两项试验的汇总分析中，在接受尼达尼布治疗的患者中观察到的首次急性加重的风险与安慰剂组相比在数值上更低。在对这两项试验（1199.32和1199.34）的生存数据进行的汇总分析中，尼达尼布组在52周内的总死亡率为5.5%，安慰剂组为7.8%。至死亡时间分析结果是风险比（HR）为0.70（95% CI: 0.43, 1.12）。所有生存终点的结果（例如治疗期间死亡率和呼吸系统死亡率）显示了有利于尼达尼布的一致性数值差异。     在上述两项研究（1199.32和1199.34）的中国亚组中，共随机入组101例中国患者，其中尼达尼布组61例，安慰剂组40例。尼达尼布组患者的52周内校正后的FVC年下降率（-126.43 mL/年）低于安慰剂组（-229.82 mL/年），这与研究整体人群的结果保持一致。在中国患者中，尼达尼布组和安慰剂组之间校正后的差异为103.39 mL/年（95% CI: -19.40, 226.18）。     安全性方面，尼达尼布已在全球多个临床试验中对1529例特发性肺纤维化（IPF）患者对进行了研究。与使用尼达尼布相关的最常见的不良事件包括：腹泻、恶心和呕吐、腹痛、食欲减退、体重下降和肝酶升高。在大多数患者中，腹泻的严重程度为轻度至中度，发生于治疗初期3个月内。在大多数恶心和呕吐患者中，该事件的严重程度为轻度至中度。尼达尼布给药可伴有肝酶（ALT、AST、ALKP、γ-谷氨酰转移酶（GGT））和胆红素升高；在减量或中断治疗后，转氨酶和胆红素的升高是可逆的。     综上，作为一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，尼达尼布的多项临床试验得出的结果一致表明，它可减少FVC年下降率达50%，从而减缓IPF疾病进展，有效性明确。此外，在提高患者生活质量和减少预防急性加重方面，尼达尼布同样表现出了积极的治疗作用。本品在中国上市，将为IPF患者的药物治疗带来了更多的选择。http://www.cde.org.cn/reviewDe.do?method=showFAQ&id=145