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作者：Kelly Waldron 编译：金晶 “ 为了建立质量风险管理计划，质量风险管理（quality risk management，QRM）从业者有必要了解患者可能面临的风险。在医药产品领域，可识别的患者面临风险一般有两类：内在风险（intrinsic risk）和外在风险（ extrinsic risk）。表1说明了这两类风险的特征与差异。 ” 表1 药品内在风险与外在风险的特征与差异 内在风险是药物固有的风险，因为当人体暴露于药物或其组成成分时，体内会产生某些生化反应。内在风险通常在研发期间和临床中表现出来，而且在确定药物是否适合商业销售时，通常需要将药物的内在风险与整体医疗效益相权衡。例如，服用抗抑郁药有**想法的风险可能被认为是可接受的，因为这些症状可能在未服用药物时已经存在，但是如果同样的风险是伴随轻度止痛药如布洛芬的，那么将是不可接受的。因此内在风险的可接受性是相对的，根据药物提供的治疗效益不同而不同。虽然内在风险很少在制药领域和药品生命周期的化学、生产和控制（chemistry, manufacturing, and controls ,CMC）部分进行讨论，但QRM从业者应该掌握足够有关这些风险知识，以了解这些风险与QRM关注的重点质量风险之间的潜在联系。 内在风险的理解 1 通常情况下，内在风险通过药品标签传达给患者及其医疗服务提供者，以便患者与其医疗团队协商后，能够在护理过程中做出正确的决定。虽然药品标签的要求因地区而异，但在大多数情况下，内在风险的沟通可以细分为：不良反应（adverse reacti**）、警告和注意事项（warnings and precauti**）以及禁忌症（contraindicati**）。 不良反应（在某些地区称为副作用（side effects）或不良现象（undesirable effects））是患者在使用药品的过程中不希望在现实中出现的情况[1]。这些情况可能包括（但不限于）：口干、嗜睡、胃痛、恶心、呕吐或腹泻。通常在临床试验过程中会发现不良反应，并可能通过药品生命周期中的上市后阶段的不良事件报告、投诉和药物警戒活动进一步获取数据。 警告和注意事项是不良反应的延伸，其可能威胁患者健康和幸福。警告和注意事项的使用可能是因为不良反应严重到足以影响关于患者治疗的决定，或者由于不良反应可能需要将更特定的预防措施传达给患者[2]。例如，普通镇痛药和退烧药扑热息痛（在美国称为对乙酰氨基酚）有在剂量超过推荐剂量时出现肝功能衰竭的警告[3,4]。警告和注意事项一类的内在风险通常在药物研发过程中被发现，但是也可能被包括在已知不良反应的逻辑后果内（例如，困倦作为不良反应的药物中即包括了防止驾驶和操作重型机械的预防措施）。因此，警告和注意事项来源于风险评估，其中风险的严重程度（危害的可能性、危害的严重程度或其组合）或给药后果可能对患者构成威胁。 禁忌症是另外一类内在风险因素，是指药物与某些其他生理状况（疾病状况或患者群体）之间存在因果关系，并可能导致不良反应[2]。例如，某些药物可能是对儿童、孕妇或哺乳期妇女或老年人禁止使用，还有某些药物可能不适用于免疫受损的患者。此外，某些药物可能与其他药物相互作用，导致严重的后果，危及患者健康，如两类抗抑郁药物单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）不可同时使用[5]。 内在风险和医疗效益平衡 世界各地的监管机构都以多种考查指标为基础进行药品审批决策，其中最重要的是效益-风险（benefit-risk）（也称为“风险-效益”（risk-benefit）），其对药品的医疗效益与内在风险（例如可能发生不良反应的性质，不良反应的相对严重程度以及它们在目标患者群体中估计或确认的发生率）进行权衡。在大多数情况下，药品的效益必须明显超过风险才能被认为适合商业使用；专家小组经常被用来指导最终的决策，但可以采用定量的风险评估模型来校准决策者的判断[6]。但数据可能表明，只有在某些情况下，效益才大于风险，或者某些风险足够严重，需要附加管理才能确保风险效益平衡。在这些情况下，监管机构可能会要求提出并制定风险管理计划（risk management plan，RMP），以在商业环境中管理这些风险。 风险管理计划（在美国被称为风险评估与降低计划，即REMS）通过使用有针对性的控制计划来管理内在风险。控制计划的性质因风险而异，旨在确保药品的医疗效益持续超过风险[7]。例如，异维A酸（最初以Accutane品牌销售）可显著缓解严重痤疮，此疾病可负面影响病人的自信心。异维A酸在治疗痤疮方面十分有效，大多数情况下可完全治愈；但是，此药品也可导致严重的先天性缺陷[8]。尽管药品标签标明孕妇禁用，但仍有必要制定风险管理计划，确保妇女不会在使用该产品期间怀孕。异维A酸的REMS称为iPledge，其包括用药指南，处方医师和调配药房的认证程序，以及对iPledge计划中的患者强制登记。与iPledge计划相关的风险控制措施包括有限的处方配额，医疗服务提供者与患者之间的避孕咨询，在使用药品之前进行的两次妊娠检查，并且此后每月随访检查，患者要证明她将在整个治疗期间使用两种避孕方式，以及其他类似的控制措施[9]。这些额外的风险控制旨在通过防止胎儿接触药物确保异维A酸（治疗并消除严重痤疮）的效益超过风险（严重的先天性缺陷）。 监管机构和行业均认为，在药物研发和临床试验期间获得的数据可能不足以揭示所有内在风险。因此，进行药物警戒十分有必要。药物警戒是“与检测、评估、理解和预防不良反应或任何其他可能的药品相关问题有关的技术和活动”[10]。在药品上市后进行的这些程序能够识别可能的内在风险，或提供有关已知风险的发生频率和严重程度的额外数据，这些数据可以进一步判断风险效益平衡[11]。从药物警戒中收集到的新信息可能会导致产品停产（discontinuation）。例如，减肥药氟苯丙胺在药物警戒活动中被发现与心脏瓣膜疾病和肺动脉高压相关，因此于1997年停产，此风险在临床试验中未被发现[12]。 历史上，药理学研究和药品批准相关法规主要集中于这些内在风险；因此，内在风险受到大多数行业和监管机构的监督。然而，内在风险仅仅是患者在使用药品期间可能遭受的总体风险的一部分。另外一类风险，即外在风险也可能产生类似的严重后果，但其直到最近才得到重视。 质量风险管理关注外在风险 外在风险可被定义为由于与药品本身无关的事件或情况而对患者造成的非预期风险；例如：剂量错误（dosing errors），伪造或篡改（counterfeiting or **pering）说明书，药品短缺，或在生产、包装、贴标签、分销或储存期间引入的风险。其中包含一个重要的质量风险--与药品质量相关的患者风险。这些是构成质量风险管理的重点风险。 由于质量问题往往表现为不符合标准参数，而参数涉及产品的化学和生物化学属性，因此质量问题通常对患者来说是不可见的。质量问题可能因生产商和批的不同而不同——因此，根据不同的品牌或产品批号，相同的药物可能会使患者面临不同的质量风险。患者很少被告知与给定药品相关的潜在质量风险，这限制了他们对医疗服务作出知情选择的能力。同时，质量风险可能会大大影响药品的风险效益平衡，因为药品在良好的风险效益比下被批准销售，质量风险则引入了新的风险因素。 患者和医疗服务提供者有一个固有的假设，即药品的内在风险已经通过监管部门的批准而被接受，并且认为他们管理或使用的药品既安全又有效。监管部门和行业当然了解，偏离cGMP和药品的特定质量属性可能会威胁药品个体剂量与其上市许可之间的关键联系，从而导致药品“掺假”（adulterated）。换句话说，除了药品的内在风险之外，任何药品的质量风险都会影响风险-效益平衡，因此应加以识别和控制。 当患者服用药品时，表明了他们对制药行业的信任。他们相信该药品与标签上标明的一致，并相信没有任何外部情况会使其面临标签未披露的风险。他们相信药品生产商已经以安全且统一的方式生产了该药品，并保护了他们的健康和安全。同时，市场并不能区分高质量或低质量的药品，因为市场上的药品都被认为拥有可接受的质量[13]，因此制药企业和监管机构应该对药品质量进行管理，尽可能消除外在风险，确保消费者使用药品的风险效益平衡。 文章来源 https://www.pharmaceuticalonline.com/doc/quality-risk-management-risks-associated-with-medicinal-products-0001 参考文献 1.FDA. Guidance for Industry: Adverse Reacti** Section of Labeling for Human Preion Drug and Biological Products - Content and Format. Jan 2006. 2.FDA. Guidance for Industry: Warnings and Precauti**, Contraindicati**, and Boxed Warning Secti** of Labeling for Human Prescrption Drug and Biological Products - Content and Format. Oct 2011. 5.Dunner, D.L. Combining antidepressants. : Shanghai Archives of Psychiatry, 26 (6). Dec 2014. 6.EMA, Committee for Medicinal Products for Human Use. Reflection Paper on Benefit-Risk Assessment Methods in the Context of the Evaluation of Marketing Authorisation Applicati** for Medicinal Products for Human Use. Mar 2008. 9.FDA. Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS): The iPledge Program - Single Shared System for Isotretinoin. Apr 2012. 10.WHO. The Safety of Medicines in Public Health Programmes: Pharmacovigilance an essential tool. 12.Elliot, W.T. and J. Chan. Fenfluramine and dexfenfluramine withdrawn from market. AHC Media. Nov 1, 1997. 13.Woodcock, J. and M. Wosinska. Economic and Technological Drivers of Generic Sterile Injectable Drug Shortages. Nature. February 2013, Vol. 93, 2. 转自“国际药政通”（SYPHU-IFDPL）。 2 k7 ~7 W/ I, v6 t* u1 J' F
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