IDO抑制剂：癌症免疫疗法中的小分子

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        (2014-05-18 23:29:25)

                               
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标签： ido抑制剂 incyte nlg919 incb024360 杂谈

分类： 药理机制

新浪博客     疑夕

上世纪科学家发现免疫系统中的T细胞受到树突状细胞的控制[1]，树突状细胞不仅呈递抗原、激活T细胞，而且能诱导免疫耐受，避免T细胞攻击正常细胞。1998年Andrew Mellor发现小鼠胚胎滋养层细胞、巨噬细胞表达indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) [2]，这是避免母体T细胞排斥异源胚胎的关键酶。

IDO中文名叫吲哚胺-2,3-双加氧酶，它的作用是降解L-色氨酸、D-色氨酸、5-羟色胺、色胺等吲哚胺。Andrew Mellor提出的假说是，IDO将L-色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸，造成局部L-色氨酸缺乏，从而抑制T细胞的增殖。

后来发现人树突状细胞也表达这种酶[4]，并且也抑制T细胞的增殖，1-甲基-色氨酸（IDO抑制剂）可以解除这种免疫抑制作用。更有意思的是大多数肿瘤组成性地（constitutively, 与诱导性相对）表达IDO [5]，人们不禁猜想癌细胞是否也是这样避免被T细胞攻击的？

IDO抑制剂的研发并不容易，2010年以前很少有IC50在纳摩尔级的化合物[6]，但幸运的Incyte Corporation发现了一个[7]，它就是今天的INCB024360，IC50值大约是10 nM。NewLink Genetics后来也发现了一个[8]，Ki值为7 nM，命名为NLG919。

                               
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Incyte后来做了一些体外、体内实验[9, 10]，证明INCB024360能够促进T细胞、NK细胞的生长，增加干扰素-γ的产生，减少Treg细胞（免疫抑制性细胞），抑制肿瘤细胞。

I期3+3剂量递增试验（NCT01195311）入组了52例已无有效治疗方法的癌症患者[11]，分成50 mg QD; 50 mg , 100 mg , 300 mg , 400 mg , 500 mg , 700 mg BID; 600 mg+食物共8个剂量组，以28天为一个治疗周期。

试验发现3/4级不良反应是疲乏（6例）、腹痛（5例）、低钾血症（5例）、恶心（5例），300 mg、400 mg组出线剂量限制性毒性（放射性肺炎、疲乏），2例ALT/AST升高被认为与药物无关。52例受试者中12例未纳入有效性评价，15例疾病稳定8周以上，8例疾病稳定16周以上，未发现部分应答或完全应答。

犬尿氨酸分析发现300 mg以上剂量的INCB024360可持续抑制90%以上的IDO，50 mg剂量的INCB024360在给药6 h后维持55%左右的抑制作用。

Incyte随后开展了INCB024360联合ipilimumab治疗黑素瘤的I/II期试验，开始入组了7例患者，起始剂量为300 mg BID，出人意料的是5例患者出现ALT升高，试验随即中止。

Incyte不得不降低剂量到25 mg BID，重新入组了8例患者，6例（75%）实现肿瘤缩小，其中3例为部分应答，持续应答时间分别为179天、148天、127+天。1例患者出现3级大肠炎和唾液淀粉酶升高，中止试验。

个人认为Incyte在ASCO2014上公布的数据没有实质意义，按I期试验的药代动力学数据，25 mg BID的INCB024360不可能维持12 h，我估计给药6 h后对IDO的抑制作用可能就在50%以下了，看到的有效性主要来自ipilimumab。

Incyte计划将剂量增加至50 mg BID，我觉得仍然没有意义，Incyte现在需要做的是，充分确定ALT升高不是INCB024360引起的，放弃跟ipilimumab这个组合，nivolumab+ipilimumab的毒性也非常大，ipilimumab可能不是一个好队友。

最近Incyte跟AstraZeneca勾搭上了，要跟AstraZeneca的MEDI4736做联合，而AstraZeneca的态度比较有意思，试验你做、费用平摊，也就是抱着试一试的心态，至于收购暂时免谈，一点试验费AstraZeneca也不在乎了。

希望ASCO2015能看到IDO抑制剂的初步有效性证据，NLG919的I期结果至少是能看到的，到时这个靶点想不火都难，国内有企业准备做这个吗？

[1] Nature. 1998, 392, 245-252.

[2] Science. 1998, 281, 1191-1193.

[3] J Exp Med. 1999, 189, 1363-1372.

[4] J Immunol. 2000, 164, 3596-3599.

[5] Nat Med. 2003, 9, 1269-1274.

[6] J Med Chem. 2010, 53, 1172-1189.

[7] J Med Chem. 2009, 52, 7364-7367.

[8] WO2012142237, 2012.

[9] Blood. 2010, 115, 3520-3530.

[10] Mol Cancer Ther. 2010, 9, 489-498.

[11] ASCO2013. Abstract#3025. J Clin Oncol. 2013, 31(suppl; abstr 3025).

[12] ASCO2014. Abstract#3010.

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