ADC药物进行中国申报的临床前安评考虑点

原创： 磐盛

来源：CPhI制药在线

抗体偶联药物（antibody-drug conjugates，ADCs）是将具有靶向性质的抗体和强细胞毒性的药物偶联而成的一种新型抗肿瘤药物，由重组单克隆抗体(mAbs)、共价连接的细胞毒素和之间的连接子组成。ADC兼具小分子药物强大的杀伤力和纯单抗高度的靶向性，因而成为肿瘤靶向治疗的研究和发展热点。

自2001年首例ADC药物经FDA批准上市以来,目前已经有4个ADC药物上市,已上市ADC药物总结如下：

                               
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ADC类药物的快速发展，也给临床前安全性评价带来新的问题。ADC药物同时具备小分子细胞毒药物和大分子抗体药物的特性，毒理学试验中需同时关注小分子药物和大分子抗体的毒性。ADC药物结构和工艺较为复杂，其连接分子类型、连接部位、抗体与小分子结合造成的聚合、裂解等均为影响毒性的重要因素。ADC的靶向性来自其中抗体部分（antibody），毒性大部分来自小分子化药毒物部分(payload)，抗体部分也可以带有毒性（ADCC与CDC）。ADC药物安全性因素总结如下：

                               
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目前关于ADC没有专门的指导原则，可以参考的资料有ICH S6, ICH S9和相关文献（如Expert c**ensus on quality control and pre-clinical evaluation of ADCs, Chinese Pharmacy, July2018, 32(7),993-1005），并按照"case by case"的原则进行试验设计。国内需要提交的IND申报资料要比西方的多，国内法规环境变化也要引起注意。ADC药物临床前安评参考的指导原则如下：

                               
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进行IND/BLA提交时，至少需要的非临床安全性评价包如下：

                               
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ADC药物进行中国申报时临床前评价考虑如下：

安全药理试验：可以结合在毒理试验中开展，对于新的小分子药物需要开展hERG试验。

组织交叉试验：需要在人和猴中评价ADC和裸抗。

毒理试验：

1）仅有一种相关动物种属时，在一种种属中开展毒理试验是可以的，但需要提供数据支持。

2）在缺乏相关动物种属时，转基因动物模型转基因动物模型优于ADC替代分子。

3）在非相关种属（如啮齿类）进行1个月毒理试验是有益的。

4）为了检测小分子毒性，在2个动物种属中开展毒理试验是需要的。

5）对于mAb和Linker来说毒理试验是不必要的。

6）在进行毒理试验中要进行免疫原性测试。

PK/TK研究：

1）单独的PK试验是需要的，但如果毒理试验设计非常好，科学依据充足，可以将此部分与CED沟通，单独PK和TK结合在一起在毒理试验中完成，这样可以节省时间和资金。

2）需要分析free drug, conjugated drug, intact ADC和TAb。

3）需要进行ADC药物分布评估，小分子药物的分布、代谢、排泄和物料平衡。

4）需要开展人和动物中的血浆稳定性试验。

5）为了检测小分子毒性，还应当开展生物转化、血浆蛋白结合、药物代谢酶试验。

在开展ADC药物临床前试验时，试验设计根据科学和基于风险的策略，按照具体问题具体分析的方法，主要因为没有ADC专门的指导原则，试验设计的背后要有合理的科学解释。药物安全评估时选择合适的中心也非常重要。和CDE沟通非常关键，时间是越早越好，了解你的产品，背后的科学依据，CED建议非常重要，IND提交前申请pre-IND会议，在IND package里要包含正式的会议记录------都会有助于IND申报成功。

由于ADC可以降低药物的系统毒性、减少细胞毒药物的用量、提高了药物的靶向分布、增大细胞毒类药物的安全窗，越来越多的用于**。ADC仍存在安全担忧，常见的毒性反应有肝功能损伤、骨髓抑制、外周神经病变等。目前国内外也没有针对ADC的安全评价指导原则，在进行非临床安全性评价时遵循"case by case"原则，保持与CED沟通，会有助于IND申请。目前国内还没有ADC上市，市场前景广阔，可谓挑战与机遇并存。

作者简介

磐盛，目前在国内一家上市公司从事临床前项目管理工作，工总主要负责药效、药代、毒理、IND申报，通过公司资源打造新药研究及申报整合服务平台，为客户提供一体化新药研究及全球申报解决方案.

感谢分享，谢谢！！！

学习了 感谢分享！

学习，但是有点理解不了！