解读恒瑞医药艾瑞卡(卡瑞利珠单抗) 审评报告

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aiyao 发表于 2019-7-31 14:11:24 | 只看该作者回帖奖励

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来源：CPhI制药在线

作者：1°C

PD-(L)1单抗仍在不断刷新临床治疗方案，如在三阴乳腺癌、小细胞肺癌、头颈癌等瘤种的历史性突破。2019年07月30日，默沙东发布二季度财报，其中，可瑞达(Keytruda, 帕博利珠单抗) 2019年上半年业绩高达49.03亿美元，2019年可瑞达销售额将会顺利突破100亿美元，成长为一款仅次于修美乐的超级超级重磅炸弹！

笔者看来，Keytruda有望成为最快破百亿美元的明星单品之一。

2017年Q1季度开始，季度环比增长率保持在12-23%，增长趋势十分稳健，若按照季度环比增长率10%估算，2019年Keytruda全年销售额有望达到109亿美元，最早在2019年销售额便可以超越来那度胺，成为一款超级重磅炸弹。

销售额突破100亿美元，修美乐用了12年（2013年破百亿）;

销售额突破100亿美元，立普妥用了9年（2004年破百亿）；

销售额突破100亿美元，来那度胺预计用15年（2019年破百亿）；

销售额突破100亿美元，吉利德Harvoni和Sovaldi仅仅用了2年(上市第2年)；

销售额突破100亿美元，Keytruda可能只需6年（2019年破百亿）。

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卡瑞利珠单抗则是国产PD-(L)1单抗的一个典型代表，05月29日获批上市，最近，国家药品监督管理局药品审评中心官网公开了恒瑞医药卡瑞利珠单抗的技术审评报告以及药品说明书，下载路径见下面截图。这里同样可以检索到其他中国创新药物的技术审评报告。

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CDE官网

本文重点列出卡瑞利珠单抗的几个重要技术审评信息。

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一．会议召开情况

会议经过

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卡瑞利珠单抗技术审评过程中，总计与中心开了5次沟通会议，其中，2018年07月19日，专门召开了关于毛细血管增生症的专家咨询会。

卡瑞利珠单抗关键时间节点：

1. 2018年04月23日，卡瑞利珠单抗上市申请获承办，列为特殊审评审批品种；

2. 2018年05月02日，纳入优先审评审批；

3. 2018年07月20-26日，临床试验数据核查；

4. 2018年5月28日、2018年9月18日、2019年3月4日分别发出3次补充资料通知；

5. 2018年08月16-20日，09月11-14日，分别对本品进行了第一阶段和第二阶段生产现场核查；

6. 2019年05月29日，正式获批上市。

二．关于备受关注的毛细血管增生

技术审评报告中多处提及了毛细血管增生，见于以下几个部分：

综合审评意见-药理毒理评价

-本品在临床研究中的主要毒性反应(免疫毒性和毛细血管增生)在非临床研究中均未见，卡瑞利珠单抗与人 VEGFR2具有弱结合，KD为714nM;卡瑞利珠单抗与药理作用靶点人PD-1结合的 KD 为3.31nM。

综合审评意见-支持上市申请的关键性临床数据

-安全性评价数据，皮肤反应性毛细血管增生症是一个显著的药物相关不良反应，所有级别发生率97.3%。

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综合审评意见-支持上市申请的关键性临床数据-风险分析与控制

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技术审评的总体评价

1. 卡瑞利珠单抗毛细血管增生，药物特有、免疫相关，发生率74.1%，15.1%患者合并出血，通过局部处理可进行有效止血；

2. ASCT 后复发的 HL 患者，国内尚无标准治疗，卡瑞利珠单抗对该患者人群具有较为显著的获益风险比；

3. 毛细血管增生需要进行上市后重点监控，严格执行上市后风险管理计划，包括对毛细血管增生症的风险管理计划，并根据上市后发现的新的安全性风险进一步修订该风险管理计划，2 年内每 6 个月提交安全性更新报告，2 年后根据本品的安全性情况对安全性更新报告的更新时限进行重新要求。

综上，我们可以明显看出，审评中心对该品种特有的药物相关的毛细血管增生症给予了很大关注，CDE认为卡瑞利珠单抗是VEGFR2的激动剂，但是恒瑞医药驳回该观点，恒瑞医药补充了非临床研究结果，卡瑞利珠单抗与VEGFR2的亲和力较弱 (714nM)，仍不认为是VEGFR2直接激动剂，特有的不良反应发生机制尚不明确。但是，笔者认为，PD-(L)1单抗给霍奇金淋巴瘤患者带来显著的临床获益，但是该适应症上，将会多种替代疗法，卡瑞利珠单抗并不是一个好的选择，可以选择收益风险比更为优异的信迪利单抗单抗，以及未来即将获批上市的替雷利珠单抗！

近几年，PD-(L)1单抗革新了癌症的治疗方案，中国在该领域也有着令人瞩目的突破，卡瑞利珠单抗是一个典型代表，取得了许多令人瞩目的临床进展，卡瑞利珠单抗的毛细血管增生不良反应是一个值得大家关注的不良反应，虽然与临床收益具有相关性，但是具有可替代同类产品时，卡瑞利珠单抗将不是一个最佳的选择，但是同时仍无法忽视卡瑞利珠单抗给其他瘤种患者带来的创新治疗选择！