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生物等效试验(BE)和预BE试验简单知识

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xiaoxiao 发表于 2019-8-4 22:26:28 | 显示全部楼层 |阅读模式

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一、预BE试验
BE试验又称生物等效性试验,是评价仿制药的质量试验。一个药品极有可能需要多次BE试验才能通过,若企业所拥有的批号药品全部完成BE试验,将支付巨额的BE试验费用,倘若BE试验失败的话将会带来许多不可挽回的损失。预BE试验是在BE试验开展之前开展的,开展预BE试验有助于为正式BE试验提供参考,使正式BE试验顺利完成。
1、预BE试验与BE试验的区别之一是例数 
目前预BE试验的受试者例数没有统一规定,通常采用8~12例,如果变异系数大的,可以做18例,对于变异系数特别大的,甚至有预试验做到24例。根据综合相关研究,基本上做预BE试验6~12例之间会比较合理。因为如果例数多了,那就不是预试验,而是正式BE了;而如果例数少了,虽然省钱,但变异度太大,并不能达到做预BE的目的。
而对于大多数药物的BE试验,受试者需要18-24例,但对于高变异药物(个体内变异>30%者),则应当适当增加样本量,避免假阴性结果,保证试验有适当的把握度。
2、做预BE试验的目的
(1)判断受试制剂处方工艺与参比制剂是否接近
  通过预BE试验了解受试制剂与参比制剂在体内吸收情况是否接近,从而判断是否需要调整受试制剂的处方工艺。
(2)估计受试制剂和参比制剂的变异程度
  影响药物变异程度的因素包括:化合物的因素、制剂的因素、以及试验本身的因素。通过预BE试验预估受试制剂和参比制剂的变异程度,从而为正式BE试验的样本量提供参考。
(3)优化试验方案设计
通过预BE试验确认采血点是否足够以及设置的合理性。预实验的首要目的一个是对配方在人体中的进一步确定,一个正式试验上面的预演,这样可以确定采血点的设置是否正确、是否有可能出现一些不能预测的情况等。所以进行一个预实验是一个比较明智的选择。
(4)确认分析方法
通过预BE试验确认药物或代谢产物血样分析方法是否恰当,灵敏度是否满足要求等。对于内源性物质,体内吸收比较复杂,需要了解基线的变化情况,通过开展预试验对分析方法确认尤为重要。
3、预BE试验的适用范围:
(1)口服速释制剂(不包括口崩片,口含片等:包含有大部分BCS4类,部分BCS2类;大部分高变异药物;窄治疗窗药物;大部分胃肠道不稳定的药物。
(2)大部分口服缓控释制剂。
(3)挑战制剂专利的药物。
挑战专利时,受试制剂在许多方面与参比制剂不同, 如晶形,粒径,辅料种类,工艺等。
(4)与参比制剂释放机理或处方或工艺不同的药物。
由于成本,设备,辅料等方面原因,受试制剂与参比制剂的释放机理或处方工艺会有所不同。对于此类药物来说,受试制剂与参比制剂的体内的释放及血药浓度的变异是不一样的。在进行BE试验设计时,受试制剂与参比制剂的变异都要考虑进去,且BE试验设计时以较大的变异来估计样本量。
(5)内源性物质
内源性物质本身比较复杂且变异程度很高,开展预BE试验主要了解受试制剂与参比制剂在体内的基线变化情况,以及对试验程序和操作进行确认,为正式BE试验打下基础。
    对于仿制药来说,做BE试验是一个最终的标准,但是在体外无法完全模拟体内的吸收、分布等,而做一个预BE试验可以确定采血点的设置是否正确、以及是否有可能出现一些不能预测的情况等等。因此一个预BE试验在一定程度上既能提高BE试验的成功率,也能降低BE试验费用的损失率。
二、生物等效性试验(BE)
1、生物等效性(BE)的概念
  生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法,以药代动力学参数为指标,比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂,在相同的试验条件下,其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
 生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段,其作用可能稍有差别,但究其根本,生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法,来比较不同的制剂对药物吸收的影响,也即药物不同制剂之间的差异,以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性,即不同制剂之间的可替换性。
2、BE研究适用范围
1改变国内已上市销售药品的剂型,但不改变给药途径的口服制剂或其他有关制剂(化学药)。2、已有国家药品标准的制剂(化学药)。3、改变口服药物制剂处方或工艺的补充申请4其他
3、BE研究方法
通常意义的BE研究是指通过测量不同时间点的生物样本(如血浆或尿液)中药物浓度,获得药物浓度-时间曲线来反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程。并经过适当的计算得到曲线下面积(AUC)、达峰浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)等参数后,通过统计学比较判断两制剂是否生物等效。
4、BE研究的临床试验报告
  生物等效性研究临床报告内容至少应包括以下内容
(1)实验目的;
(2)生物样本分析方法考察的数据,提供必要的图谱;
(3)实验设计和操作方法,包括全部受试者的资料、样本例数、参比制剂、给药剂量、服药方法和采样时间安排;
(4)受试者各时间点的药物浓度、药代参数和药时曲线;
(5)采用的统计分析方法以及详细统计过程和结果;
(6)服药后的临床不良反应观察结果,受试者中途退出和脱落记录及原因;
(7)生物利用度或生物等效性结果分析以及讨论;
(8)参考文献。
5、各国等效判断标准比较

                               
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来源:网络知识整合;编辑:xiaoxiao
CDE关于生物等效性学习文件

                               
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