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[市场快讯] 广东省审评认证参考信息[2020]第6期(总第166期)

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静悄悄 发表于 2020-2-28 18:22:48 | 显示全部楼层 |阅读模式

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审评认证参考信息[2020]第6期(总第166期)


发布时间:2020-02-21


本   期   要   目
[疫情动态]截至2月20日24时新型冠状病毒肺炎疫情最新情况新冠肺炎诊疗方案第六版:磷酸氯喹、阿比多尔转正 这款中成药被踢疫情防控关键期 藿香正气、连花清瘟等获国家推荐突破!全国首个潜在新冠肺炎药物,海正获批,2月16日已投产Nature最新报道:80多项临床试验测试抗新冠病毒疗法24天116项临床试验 关于新冠肺炎国内医疗机构都有哪些尝试新冠肺炎是否有了特效药?血浆治疗管用吗?钟南山最新发声“新冠病毒”创新药最新研发进展追踪多地公布新冠肺炎预防药方全球首份新冠肺炎病理报告发布 病毒主要攻击人体肺部[国外信息]FDA发布仿制药2019年总结FDA批准了新的ISO 14971:2019《医疗器械风险管理应用》标准ICH将修订Q9《质量风险管理》指南


疫情动态
截至2月20日24时新型冠状病毒肺炎疫情最新情况
  2月20日0—24时,31个省(自治区、直辖市)和新疆生产建设兵团报告新增确诊病例889例,新增死亡病例118例(湖北115例,浙江、重庆、云南各1例),新增疑似病例1614例。
  当日新增治愈出院病例2109例,解除医学观察的密切接触者28804人,重症病例减少231例。
  截至2月20日24时,据31个省(自治区、直辖市)和新疆生产建设兵团报告,现有确诊病例54965例(其中重症病例11633例),累计治愈出院病例18264例,累计死亡病例2236例,累计报告确诊病例75465例,现有疑似病例5206例。累计追踪到密切接触者606037人,尚在医学观察的密切接触者120302人。
  湖北新增确诊病例631例(武汉319例),新增治愈出院病例1451例(武汉766例),新增死亡病例115例(武汉99例),现有确诊病例48730例(武汉37448例),其中重症病例10997例(武汉9628例)。累计治愈出院病例11788例(武汉6214例),累计死亡病例2144例(武汉1684例),累计确诊病例62662例(武汉45346例)。新增疑似病例1279例(武汉979例),现有疑似病例4094例(武汉2820例)。
  累计收到港澳台地区通报确诊病例102例:香港特别行政区68例(出院5例,死亡2例),澳门特别行政区10例(出院6例),台湾地区24例(出院2例,死亡1例)。
来源:国家卫生健康委员会官方网站


新冠肺炎诊疗方案第六版:磷酸氯喹、阿比多尔转正 这款中成药被踢
  2月19日,国家卫健委正式下发《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》,上一版发布时间是2月5日,将近半个月里,最新版本的方案中又有了一些新变化。新版诊疗方案将此前业界多次提到的磷酸氯喹、阿比多尔纳入到抗病毒治疗药物中。在医学观察期中医治疗里,一款中成药被剔除。
  磷酸氯喹、阿比多尔被纳入治疗方案
  其中,抗病毒治疗方案较上一版又有了进一步的调整。备受关注的磷酸氯喹、阿比多尔被纳入。
  第五版抗病毒治疗里提到,目前没有确认有效的抗病毒治疗方法。可试用α-干扰素雾化吸入(成人每次500万U或相当剂量,加入灭菌注射用水2ml,每日2次)、洛匹那韦/利托那韦(200 mg/50 mg,每粒)每次2粒,每日2次。或可加用利巴韦林(成人首剂4 g,次日每8小时一次,每次1.2 g,或8 mg/kg iv.每8小时一次)。要注意洛匹那韦/利托那韦相关腹泻、恶心、呕吐、肝功能损害等不良反应,同时要注意和其它药物的相互作用。
  而第六版这一段里,去掉了“目前没有确认有效的抗病毒治疗方法”。增加了运用洛匹那韦/利托那韦疗程不超过10天,利巴韦林(建议与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用,成人500mg/次,每日2至3次静脉输注,疗程也是不超过10天)、磷酸氯喹(成人200mg,每日2次,疗程不超过10天)、阿比多尔(成人200mg,每日3次,疗程不超过10天)。

                               
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  阿比多尔“转正”
  此前,阿比多尔被中国工程院院士、国家委高级别专家组成员李兰娟推荐纳入第六版诊疗方案中。
  资料显示,阿比多尔是一种广谱抗病毒药物,由前苏联药物化学研究中心研制开发,于1993年在俄罗斯上市,主要治疗A、B型流感病毒等引起的上呼吸道感染。阿比多尔可以通过抑制病毒的脂膜与宿主细胞的融合,从而能够阻断病毒的复制。新型冠状病毒是一种带有外膜的病毒,因此推测阿比多尔在药理上对新型冠状病毒有抑制作用。
  而据长江日报报道,李兰娟团队于2月4日公布治疗新冠病毒感染的肺炎最新研究成果。初步测试发现,在体外细胞实验中,阿比朵尔在10-30微摩尔浓度下,与药物未处理的对照组比较,能有效抑制冠状病毒达60倍,并有显著抑制病毒对细胞的病变效应;达芦那韦在300微摩尔浓度下,显著抑制病毒复制,与未用药物处理组对比,限制效率达280倍。
  上述消息发出后,与阿比朵尔、达芦那韦相关的概念股受到了市场热捧,其中瑞康医药、东音股份、九洲药业、人福医药等多股强势涨停。
  药企也于日前纷纷采取行动。2月5日,瑞康医药表示,公司关注到李兰娟院士发布的研究成果,目前公司有阿比朵尔在售,且库存充足;美诺华与南京先声制药合作,计划共同研发抗病毒领域原料药盐酸阿比多尔及其他多种抗病毒原料药。不过,与阿比多尔一同步入公众眼球的达芦那韦此次并未出现在最新版的抗病毒治疗方案里。
  老药“磷酸氯喹”恢复生产
  磷酸氯喹于上个世纪40年代起用于治疗疟疾,后用于治疗类风湿性关节炎等。此次磷酸氯喹在新冠肺炎治疗中的应用是氯喹类药物在“老药新用”方面的又一次探索。
  2月3日,同方康泰发布自愿性公告,称获工信部、重庆经信委等部门通知,磷酸氯喹被测试及证实对新型冠状病毒感染的肺炎有一定的疗效,同方康泰旗下康乐制药被工信部要求尽快恢复磷酸氯喹原料药的生产,该集团的原料药还被纳入中央医药储备名单中。当天康乐制药即恢复生产。
  2月4日的国家卫健委新闻发布会上,孙燕荣表示,在临床试验中已经初步显示出来了磷酸氯喹对这次新型冠状病毒肺炎是具有一定疗效,正在加紧、递次推进动物实验和临床试验。
  2月17日,国务院联防联控机制召开新闻发布会,介绍医疗救治工作进展情况。科技部生物中心副主任孙燕荣在会上表示,疗效专家组经过认真细致的研讨,最后达成一致意见,一致认为磷酸氯喹是一个上市多年的老药,用于广泛人群治疗的安全性是可控的。基于前期临床机构所开展的临床研究,结果可以明确磷酸氯喹治疗新冠肺炎具有疗效。基于当前临床救治的迫切需求,专家一致推荐,应当尽快将磷酸氯喹纳入到新一版的诊疗指南,扩大临床适用范围。
  2月18日,中国工程院院士钟南山也表示,磷酸氯喹对新冠肺炎病情有帮助。日前,众生药业公告称,日前申请公司药品磷酸氯喹片恢复生产,现已获得广东药监局批准签发的《药品补充申请批件》;广药集团下属广州白云山光华制药股份有限公司恢复生产抗疟药物磷酸氯喹片,首批50万片药品已生产完毕将在近日上市并投入临床;另外,上海医药的全资子公司上药中西则已于2月3号复工生产,目前库存原料充足,第一批次的磷酸氯喹片于2月10号正式交付,后续将以每隔3~5天左右一批的速度持续供应。
  医学观察期内,不再推荐使用防风通圣丸
  国家卫生健康委员会官方网站显示,截至2月18日24时,据31个省(自治区、直辖市)和新疆生产建设兵团报告,现有确诊病例57805例(其中重症病例11977例),累计治愈出院病例14376例,累计死亡病例2004例,累计报告确诊病例74185例,现有疑似病例5248例。累计追踪到密切接触者574418人,尚在医学观察的密切接触者135881人。
  对比两版诊疗方案,中医治疗里,医学观察期间内新版诊疗方案去除了防风通圣丸(颗粒),其它中成药藿香正气胶囊、金花清感颗粒、莲花清瘟胶囊(颗粒)、疏风解读胶囊(颗粒)继续推荐使用。

                               
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(第六版)

                               
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(第五版)
  值得一提的是,从国家卫健委、国家中医药管理局发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第四版)》开始,藿香正气、连花清瘟、金花清感颗粒就被推荐使用。
  2月14日,工信部发布《疫情防控重点保障物资(医疗应急)清单》,藿香正气、金花清感颗粒、连花清瘟等中成药也在清单之列。
  另附《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》解读
  2020年2月19日,国家卫生健康委员会发布了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》(以下简称“第六版”),现进行解读如下:
  一、传播途径
  传播途径将“经呼吸道飞沫和接触传播是主要的传播途径”改为“经呼吸道飞沫和密切接触传播是主要的传播途径。”“接触”前增加“密切”二字。增加“在相对封闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下中存在经气溶胶传播的可能。”
  二、临床表现
  重症患者严重者除了“快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍”外,还可出现“多器官功能衰竭”。实验室检查,强调“为提高核酸检测阳性率,建议尽可能留取痰液,实施气管插管患者采集下呼吸道分泌物,标本采集后尽快送检。”
  三、诊断标准
  第六版诊断标准取消湖北省和湖北省以外其他省份的区别。统一分为“疑似病例”和“确诊病例”两类。疑似病例判定分两种情形。一是“有流行病学史中的任何一条,且符合临床表现中任意2条(发热和/或呼吸道症状;具有上述肺炎影像学特征;发病早期白细胞总数正常或降低,淋巴细胞计数减少)。二是“无明确流行病学史的,且符合临床表现中的3条(发热和/或呼吸道症状;具有上述肺炎影像学特征;发病早期白细胞总数正常或降低,淋巴细胞计数减少)。确诊病例需有病原学证据阳性结果(实时荧光RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阳性;或病毒基因测序,与已知的新型冠状病毒高度同源)。
  四、临床分型
  仍分为“轻型、普通型、重型和危重型”,对动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤300mmHg(1mmHg=0.133kPa)增加“高海拔(海拔超过1000米)地区应根据以下公式对PaO2/FiO2进行校正:PaO2/FiO2 × [大气压(mmHg)/760]”。将“肺部影像学显示24-48小时内病灶明显进展>50%者”按重型管理。
  五、鉴别诊断
  按照新型冠状病毒感染轻症和新型冠状病毒肺炎提出相关疾病的鉴别诊断。如新型冠状病毒感染轻型表现需与其它病毒引起的上呼吸道感染相鉴别;新型冠状病毒肺炎主要与流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等其他已知病毒性肺炎及肺炎支原体感染鉴别。强调“对疑似病例要尽可能采取包括快速抗原检测和多重PCR核酸检测等方法,对常见呼吸道病原体进行检测。”
  六、病例的发现与报告
  删除“关于湖北省对临床诊断病例的处置要求”。删除“疑似病例”排除标准,疑似病例的解除隔离标准和“解除隔离标准”相一致。
  七、治疗
  1.根据病情确定治疗场所。删除“疑似及确诊病例”,改为“应在具备有效隔离条件和防护条件的定点医院隔离治疗,确诊病例可多人收治在同一病室。”
  2.抗病毒治疗:删除“目前没有确认有效的抗新型冠状病毒治疗方法。”在试用药物中,增加“磷酸氯喹(成人500mg,每日2次)和阿比多尔(成人200mg,每日3次)”两个药物。利巴韦林建议与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用。试用药物的疗程均不超过10天。建议在临床应用中进一步评价目前所试用药物的疗效。不建议同时应用3种及以上抗病毒药物,出现不可耐受的毒副作用时应停止使用相关药物。
  3.重型、危重型病例的治疗。增加“康复者血浆治疗”,建议适用于病情进展较快、重型和危重型患者。用法用量参考《新冠肺炎康复者恢复期血浆临床治疗方案(试行第一版)》。
  4.其他治疗措施:将对有高炎症反应的危重患者,“有条件可以考虑使用体外血液净化技术。”修改为“有条件的可考虑使用血浆置换、吸附、灌流、血液/血浆滤过等体外血液净化技术。”
  5.关于中医治疗。通过对病人观察治疗的深入,在总结分析全国各地中医诊疗方案、梳理筛选各地中医治疗经验和有效方药基础上,结合已印发的《关于推荐在中西医结合救治新型冠状病毒感染的肺炎中使用“清肺排毒汤”的通知》、《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案(试行第二版)》和《新型冠状病毒肺炎轻型、普通型病例管理规范》等,对《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版 修正版)》进行了调整和补充。延续上一版对疾病全过程的分期,将中医治疗分为医学观察期和临床治疗期(确诊病例),将临床治疗期分为轻型、普通型、重型、危重型、恢复期。医学观察期推荐使用中成药。临床治疗期推荐了通用方剂“清肺排毒汤”,并分别对轻型、普通型、重型、危重型和恢复期从临床表现、推荐处方及剂量、服用方法三个方面予以说明。同时,在方案中增加了适用于重型、危重型的中成药(包括中药注射剂)的具体用法。各地可根据病情、当地气候特点以及不同体质等情况,参照推荐的方案进行辨证论治。
  八、解除隔离和出院后注意事项
  解除隔离标准需满足以下4个条件:
  1.体温恢复正常3天以上;
  2.呼吸道症状明显好转;
  3.肺部影像学显示急性渗出性病变明显吸收好转;
  4.连续两次呼吸道标本核酸检测阴性(采样时间至少间隔1天)。
  增加“出院后注意事项”:
  1.定点医院要做好与患者居住地基层医疗机构间的联系,共享病历资料,及时将出院患者信息推送至患者辖区或居住地居委会和基层医疗卫生机构。
  2.患者出院后,因恢复期机体免疫功能低下,有感染其它病原体风险,建议应继续进行14天自我健康状况监测,佩戴口罩,有条件的居住在通风良好的单人房间,减少与家人的近距离密切接触,分餐饮食,做好手卫生,避免外出活动。
  3.建议在出院后第2周、第4周到医院随访、复诊。
来源:新浪医药新闻


疫情防控关键期 藿香正气、连花清瘟等获国家推荐
  疫情防控进入关键期,藿香正气、金花清感颗粒、连花清瘟等中成药被工信部列入疫情防控重点保障物资(医疗应急)清单。
  近日,工信部发布《疫情防控重点保障物资(医疗应急)清单》,藿香正气、金花清感颗粒、连花清瘟等中成药被推荐。
  根据《关于支持新型冠状病毒感染的肺炎疫情防控有关税收政策的公告》(财政部 税务总局公告2020年第8号)相关要求,我部确定了疫情防控重点保障物资清单中医疗应急保障物资的具体范围,形成疫情防控重点保障物资(医疗应急)清单,现予以公布。该清单将视疫情防控需要进行动态调整。
  这些药被推荐
  中成药:藿香正气胶囊(丸、水、口服液)、金花清感颗粒、连花清瘟胶囊(颗粒)、疏风解毒胶囊(颗粒)、防风通圣丸(颗粒)、喜炎平注射液、血必净注射液、参附注射液、生脉注射液、苏合香丸、安宫牛黄丸等中成药(以国家卫健委新型冠状病毒感染的肺炎治疗方案为准)
  中药饮片:苍术、陈皮、厚朴、藿香、草果、生麻黄、羌活、生姜、槟榔、杏仁、生石膏、瓜蒌、生大黄、葶苈子、桃仁、人参、黑顺片、山茱萸、法半夏、党参、炙黄芪、茯苓、砂仁等中药饮片(以国家卫健委新型冠状病毒感染的肺炎治疗方案为准)
  疫情防控重点保障物资(医疗应急)清单

                               
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  进入疫情防控的关键期,中医药的作用正在被逐渐重视。据北京市中医管理局消息,应对新冠肺炎,北京市统筹全市中医药专家资源,积极开展中医药临床救治工作,确立了第一时间中医药参与救治的原则。
  据人民日报消息,国家中医药管理局医政司司长蒋健介绍:截至目前,共有 28个省市区的630多家中医院3100多名医生支援湖北。此前,要求各地建立健全中西医协作机制,强化中西医联合会诊制度,促进中医药深度介入诊疗全过程。
  截至今天,全国中医药参与救治的确诊病例共60107例,占比85.20%,湖北以外地区中医药参与救治病例的治愈出院数和症状改善者占到87%。
  两省批准9个中药制剂
  近日,云南和山西两省批准9个中药制剂用于防治新冠肺炎。这也是继广东、四川、陕西等省份之后,又将中药制剂用于新冠肺炎防治的两个省份。
  2月13日,经云南省药品监督管理局批准,云南省中医医院申报的健体抗疫合剂、气阴双补养血合剂、清瘟解热合剂、贯防合剂4个中药制剂获批在该省新冠肺炎定点救治医院直接调剂使用,非定点救治医院的,开通绿色通道予以快速审批调剂使用。
  据介绍,作为预防制剂,气阴双补养血合剂、健体抗疫合剂原方分别由第二批全国名老中医药专家学术经验继承工作指导老师孟如、云南省名中医温伟波提供;作为治疗制剂,清瘟解热合剂原方由温伟波提供,贯防合剂源于已故名老中医刘复兴用于抗时疫的临床经验方。获批的制剂由云南省中医医院制剂室生产。
  2月14日,山西省药品监督管理局联合山西省卫生健康委,共同批复了山西省中医院关于申报5种治疗新冠肺炎医疗机构制剂的申请,这5种制剂可在全省新冠肺炎医疗救治定点医院调剂使用。
  据介绍,这5种制剂为益气除瘟颗粒、除湿清肺颗粒、解毒护肺颗粒、葶苈泻肺颗粒和补肺健脾颗粒,分别应用于新冠肺炎的观察期、初期、中期、重症期和恢复期,覆盖全部治疗阶段。
来源:新浪医药新闻


突破!全国首个潜在新冠肺炎药物,海正获批,2月16日已投产

                               
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  从批件可以看出,本次为附条件审批,上市后续要求:
  1、药学方面(1)稳定性试验数据显示,本品加速6个月和长期12个月片剂初期(5-10min)溶出度下降10-15%,而参比制剂溶出度没有下降,本品与参比制剂存在差异。请注意结合原料生产工艺参数、生产设备等信息。(2)请加强原料药粒度控制,采用可靠方法测定粒度,注意积累后续批次产品的原料药粒度数据。根据检测结果考虑修订其限度范围。
  2、临床药理方面,尽快完成本品餐后生物等效性研究。
  而在法匹拉韦药品批件审批结论中也明确以及“为应对新型冠状病毒肺炎疫情……附条件批准生产本品”。
  据悉,该药物已于2月16日在海正药业正式投产。
  超药品说明书用药
  海正法匹拉韦获国家药监局有条件批准上市,适应症为用于成人新型或复发流感的治疗(仅限于其它抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时使用)。
  注意,本次批准的适应症,并不包括新型冠状病毒肺炎。对于新冠肺炎的临床研究,目前有3项试验正在开展,后面有介绍。
  如果海正的法匹拉韦要用于其它新冠肺炎患者,属于“超药品说明书用药”。
  2015年4月,《超说明书用药专家共识》发布。
  在国外,超药品说明书用药主要责任仍由医务人员承担 。
  我国的《药品管理法》、《执业医师法》等都不明确支持超药品说明书用药。在《超说明书用药专家共识》中指出:
  “本专家共识对医疗机构临床用药并非强制性规定,但在法律法规、行政性规章无明确规定的情况下,具有行业规范的作用。医疗机构药事管理部门应对本机构内超说明书用药采取‘准入制度’,组织医学与药学工作者对超说明书用药进行准入审批、定期评估,以防控用药风险。
  较明显的疗效
  2月4日15时,国家卫健委召开新闻发布会介绍进一步加强新型冠状病毒感染的肺炎重症患者医疗救治有关情况,科技部生物中心副主任孙燕荣介绍,发现了磷酸氯喹、法匹拉韦以及中成药中一批具有抗病毒活性的上市药物。
  2月15日,在国务院联防联控机制新闻发布会上,科技部生物中心主任张新民称科研公关组在多轮筛选的基础上聚焦到磷酸氯喹、伦地西韦(瑞德西韦)、法匹拉韦等少数药物,先后开展了临床试验,目前部分药物已初步显示出良好的临床疗效。
  其中法匹拉韦治疗新冠肺炎的临床试验入组患者达到70例(含对照组),初步显示了较明显的疗效和较低的不良反应,在治疗后第3到4天,用药组的病毒核酸转阴率显著高于对照组。
  关于法匹拉韦
  法匹拉韦由日本富山化工制药公司开发的靶向RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的新型广谱抗病毒药物,于2014年3月在日本批准上市,用于治疗新型和复发型流行性感冒。
  2016年6月,海正药业与日本富山化学工业株式会社签定了化合物专利独家授权协议。浙江海正负责在中国研发、制造、销售含法匹拉韦的抗流感病毒药物。2019年8月,法匹拉韦的化合物专利到期。上市情况:2020年2月15日获批在中国上市。2014年3月在日本上市。
  治疗新冠肺炎研究进展:

                               
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  截止2月15日,查询中国临床试验注册中心,共有3项法法匹拉韦相关的研究正在进行。
  浙江大学医学院附属第一医院正在进行“巴洛沙韦酯、法匹拉韦对比洛匹那韦/利托那韦(克力芝)在新型冠状病毒感染肺炎患者中的疗效和安全性的随机、对照临床研究”、“在接受当前抗病毒治疗下仍持续检出病毒阳性的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者中加用巴洛沙韦酯片或法匹拉韦片的疗效和安全性的随机、对照临床研究 ”。
  深圳市第三人民医院申请并实施“法匹拉韦治疗新型冠状病毒肺炎患者的安全性和有效性的临床研究”。
来源:蒲公英


Nature最新报道:80多项临床试验测试抗新冠病毒疗法
  新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情还在继续,但据国家卫健委数据统计,截止到18日凌晨,全国除湖北以外地区新增确诊病例79例,连续第14日呈下降态势。
  与此同时,各种针对COVID-19的研究与临床试验,在世界范围内正紧张的进行着。
  在中国临床试验注册中心公开的数据中,新药也与具有千年历史的传统疗法列在了一起,而且每天这一数字都在增加。目前还没有已确定有效的治疗方法,医生也急于救助COVID-19患者,但科学家们警告说,只有仔细进行试验才能确定哪些疗法有效。
  世界卫生组织(WHO)首席科学家Soumya Swaminathan表示,他们的团队一直在评估中国的许多临床试验,并起草了一项可以由世界各地的临床医生同时进行的临床试验方案计划。如果中国的试验(每项试验参与者多达600人)在设计时没有严格的研究参数标准,如对照组、随机分组和临床结果的衡量标准,那这些努力将是徒劳的。因此,WHO从一开始就与中国科学家一道制定标准。例如,无论接受何种治疗,个体的恢复或衰退阶段应该以相同的方式来衡量。Swaminathan解释说:“我们希望将标准化带入到整个过程中。”
  WHO的临床试验方案设计得很灵活,允许世界各地的研究人员随时间汇总其成果,并将比较有科学证据支持的两种或三种疗法,包括一种艾滋病药物组合lopinavir和ritonavir(洛匹那韦和利托那韦)和一种实验性抗病毒药物Remdesivir(瑞德昔韦)。
  Swaminathan说:“让临床试验顺利进行是我们的首要任务,因为如果我们能获得哪些方法有效哪些无效的信息,我们就能马上让患者受益。”
  目前,中国已经开始对被纳入WHO总体规划的药物进行试验。中国临床试验注册中心是中国生物医学研究的数据库,它将这些调查列入其他数十项关于现有疗法、实验程序和传统药物的对照试验。这些治疗方法有不同数量的证据支持其有效性。
  两种艾滋病药物可以阻断病毒复制所需的酶。在动物研究中,该药物降低了导致SARS和MERS冠状病毒的水平。瑞德昔韦是美国吉利德科学公司生产的一种核苷酸类似物,它在抗动物冠状病毒方面也取得了一些成功。今年1月,研究人员报告说,美国一位患者在接受了瑞德昔韦治疗后,从COVID-19感染中得到恢复。在2月的第一周,中国启动了两项瑞德昔韦安慰剂对照试验,该试验包括760名COVID-19患者。上海复旦大学的病毒学家蒋世波表示,这些研究应该在4月底之前完成,而瑞德昔韦可能最早会在5月得到中国政府部门的批准。但到那个时候,疫情可能已经过去了。
  中国科技部表示,可以明确磷酸氯喹治疗COVID-19有疗效,并已启动了几项磷酸氯喹的试验。磷酸氯喹是一个上市多年的老药,用于广泛人群治疗的安全性是可控的。它可以在细胞培养中杀死新型冠状病毒(SARS-CoV-2)。还有研究人员也正在研究类固醇是否能减轻严重的COVID-19患者的炎症,还是会造成伤害。
  法国国家卫生局INSERM的流行病学家Yazdan Yazdanpanah说:“很期待看到这些试验结果,如果疫情继续蔓延,全世界的临床研究人员都将需要这些信息。”
  另一项300人的对照试验研究将测试来自COVID-19治愈者的血清。在过去的几十年里,这种基于个体不断积累的抗病毒抗体的策略证明了可以迅速帮助刚感染的人抗击病毒,也已经在治疗其他病毒方面取得了一定的成功。
  两项干细胞试验也在已在册。在其中一项研究中,浙江大学第一附属医院的一个研究团队将向28名患者注入经血干细胞,并与那些未接受经血干细胞的人进行比较。到目前为止,很少有证据表明干细胞可以清除冠状病毒感染。
  Swaminathan表示,WHO无法控制研究人员的工作,但她说,WHO在2016年巴西疫情爆发期间发布了关于开展试验的伦理指导,而且很快就会针对这次疫情发布一份更容易理解的简短报告。
  在中国临床试验注册中心列出的15项试验中,预计总共将有2000多人参加各种中药的研究。其中最大的一项试验是评估“双黄连”,这是一种含有连翘提取物的中草药,据称其用于治疗感染已有2000多年历史。该试验有400名参与者,包括一组给予标准护理但没有安慰剂治疗的对照组。
  WHO正在与中国科学家合作,将所有研究的设计标准化,包括那些关于中国传统药物的研究。这些努力源于去年的一项有争议的举措——WHO在疾病纲要中认可了中药。批评人士认为,WHO的认可就相当于背书,但Swaminathan不同意这种看法。她表示WHO的这一举措有助于该组织编纂医学术语,以便可以像药物测试一样严格地评估草药疗法。她说:“我们希望用科学的方法来检验传统医学。”
  在这些试验开始的同时,研究人员正在寻找可以对抗多种冠状病毒的新药,包括那些尚未浮出水面的。SARS、MERS和COVID-19病毒表面的穗状蛋白是一个有前景的靶点。蒋教授和其他研究团队已经发现了能与刺突结合的化合物和抗体,这种化合物和抗体可以防止冠状病毒入侵人类细胞。但是美国国立卫生研究院(NIH)的微生物学家EmilyErbelding警告说,此类研究还处于早期阶段,这些化合物还需要开发成药物并在动物身中进行测试。为了推动COVID-19的研究,NIH在2月初宣布了“紧急奖励”拨款。
  蒋教授说:“由于治疗的可能性有很多,但时间有限,随着试验的进展,世界卫生组织应该提供关于哪些研究应该继续哪些应该放弃的建议。”他希望在疫情结束后能继续研究更好、更广泛的治疗方法。他补充道:“我担心这将和非典的情况一样,最后会无疾而终。”
来源:中国生物技术网


24天116项临床试验 关于新冠肺炎国内医疗机构都有哪些尝试
  2020年1月23日,新型冠状病毒侵袭下的武汉封城,所有人员、车辆一律暂停出入这座长江上游的枢纽城市。此后,多个省市陆续启动公共卫生事件I级应急响应。
  据中国临床试验注册中心(Chinese Clinical Trial Registry, ChiCTR)官方网站记载,自1月23日至2月15日,全国有116个临床试验正在进行,共涉及湖北省内外的超过50家医疗机构。
  这些临床试验涉及的药物或疗法,既有西药,也有中药。比如西药方面,有已经上市的抗疟老药氯喹,也有流感药物阿比多尔,还有抗艾药物利托那韦等研究。
  传统中医方面,有双黄连口服液、痰热清注射液、热毒宁注射液、金银花汤剂,也有太极拳辅助康复。细胞疗法方面,有脐血干细胞、宫血干细胞和脐血NK细胞治疗。
  哪些药物和疗法将成为治疗手段。哪些将因无效被淘汰。哪些可能引发争议?
  本文尝试用图表形式全面解析这些数据,数据的背后,或许藏着我们等待已久的疫情拐点。

                               
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  2020年1月23日至2月15日ChiCTR注册临床试验数量
  从拉出的临床试验启动时间线,我们可以清晰看到,进入2月以来,各大医疗机构启动临床试验的速度较1月显著加快,截至2月15日,2月每天都有至少2项临床试验完成注册。在本文所及的最后一个工作日,临床试验注册数量达到峰值18项。
  湖北省内医疗机构承担近三成临床试验

                               
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研究者单位所在省市对比
  全部116项临床试验中,研究者单位属于湖北省内医疗机构的临床试验共38项,剩余78项临床试验则由包括广东省、浙江省、四川省等在内的24个省市辖区内医疗机构牵头。

                               
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非湖北临床试验数量TOP5省市
  除湖北省外,广东省(19项)、浙江省(16项)、四川(11项)、北京市(7项)和重庆市(7项)是国内开展新冠肺炎相关临床试验数量最多的省市。

                               
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临床试验数量TOP3医疗机构
  如果将分析视角进一步细化到开展临床试验的具体单位,我们可以发现,华中科技大学同济医学院附属同济医院、浙江大学医学院附属第一医院和四川大学华西医院分别以8项、7项和5项临床试验位列前三。
  干预性研究为主,单独用药是主流

                               
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研究类型对比
  以研究类型做区分,过去24天全国注册的临床试验中超七成为干预性研究。其中,全部116项临床试验中的其他类型包括成都中医药大学附属医院-新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情下社区人群中医药技术防控方案,及浙江大学医学院附属第一医院开展的新型冠状病毒(COVID-19)肺炎患者外周血中免疫组库(TCR&BCR)评估和免疫治疗的研究。
  ChiCTR官方网站对临床试验对应的干预性研究和观察性研究做了定义。其中,干预性临床试验是指任何治疗研究中采用随机对照设计的研究,预先将受试者或受试人群随机分配至接受一种或多种医疗干预(如预防保健、药物、外科治疗、行为疗法等),以评价医疗措施对健康结局的影响,具体包括预试验、正式的试验、上市前或上市后药物或医疗设备的临床试验;观察性研究是指治疗研究中采用非随机对照设计的试验,包括单病例研究、连续病例研究、队列研究或非随机对照研究。
  根据WHO规定,全球范围内在人体上或取自人体的标本包括组织、血液、体液、毛发、细胞等进行的研究,包括病因研究、预后研究、诊断试验、流行病学研究等,无论采用什么设计方案均应注册。

                               
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不同治疗方案选择对比

                               
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用药方案对比
  此外,在全部116项临床试验中,有70项为西医,40项试验涉及中医,还有6项为细胞疗法。以用药方案的类型做区分,除9项临床试验采用了联合用药方案外,其他均为单独用药。由于篇幅所限,本文不对70项西医临床试验项目具体罗列。
  在全部9项联合用药临床试验中,洛匹那韦/利托那韦出现频率最高,在6项临床试验中都有涉及,联合用药的对象包括干扰素-α2b、恩曲他滨(FTC)/丙酚替诺福韦(TAF)、胸腺肽a1、重组细胞因子基因衍生蛋白注射液、氯喹及阿比多尔。
  洛匹那韦是蛋白酶抑制剂类的抗逆转录病毒药,雅培公司曾开发过洛匹那韦与另一种蛋白酶抑制剂利托那韦的复方制剂,其组成为1个单位剂量的洛匹那韦和1/4剂量的利托那韦。该制剂2000年被FDA批准在美国上市,2007年获批在中国上市,商品名为克力芝(Kaletra),临床上主要用于治疗艾滋病。
  在国家卫健委针对新冠疫情组织撰写第5版《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行)》中,“抗病毒治疗”部分提及可试用洛匹那韦/利托那韦。不过,据中山大学第五医院研究团队报告,前期使用发现使用洛匹那韦/利托那韦治疗的患者,收效甚微,5天内咽拭子核酸阴转率仅20%(3/15)。
  中医概念颇受关注
  我们注意到,中医药在抗击新冠肺炎的尝试中多次被提及。涉及的中医药概念包括痰热清、连花清瘟胶囊、肺康复、太极拳、固表解毒灵、热毒宁注射液、双黄连口服液、金叶败毒颗粒、喜炎平、八宝丹等,应用领域包括轻重症治疗、康复、心理干预、预防及流行病学研究等。
  2月15日上午,在国新办举行的新闻发布会上,国家卫生健康委副主任、湖北省委常委王贺胜介绍说,目前已经派出了3支国家中医医疗队,并且组织全国的中医药系统共同向湖北派出医疗队员,湖北省一半以上的确诊病例都使用了中医药治疗。
  王贺胜指出,“我们通过统筹中西医的资源,协同攻关、优势互补,努力提高治愈率,最大程度降低病死率,切实维护人民群众的生命安全和身体健康。”这也对中医药应用于抗击疫情给予了官方肯定。

                               
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中医临床试验

                               
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中西医结合临床试验
  在所有开展中医药相关临床试验的医疗机构中,湖北中医药大学附属新华医院/湖北省中西医结合医院开展了4项涉及中医药概念的临床试验,为注册库中开展这类临床试验最多的医疗机构。其中,湖北中医药大学附属新华医院/湖北省中西医结合医院在2项试验中奖肺康复、太极拳用于新冠患者康复。
  动脉网检索ChiCTR官方网站发现,这2项注册于2月2日的临床试验均计划入组试验组和对照组各50名患者。不过,截至发稿,上述临床试验尚未开始征募研究对象。同时,我们注意到,前述2项临床试验均由湖北省中西医结合医院伦理委员会批准,但伦理委员会批件附件无法下载。
  实际上,由于目前正处于新冠肺炎疫情爆发时期,临床试验确实面临特殊挑战。例如,在眼下相对无序的状态中,临床试验开展面临要建立临床试验所需的基础设施、培训研究人员及获取足够病例等难题。
  中国医学科学院/北京协和医学院生命伦理学研究中心执行主任、特聘教授翟晓梅在此前接受采访时曾表示,现阶段开展临床试验的研究团队更重要的是平衡好患者治疗的紧迫需要与研究的需要。
  此外,值得注意的是,目前已经有6项基于细胞疗法的新冠肺炎治疗方案注册了临床试验,涉及干细胞、核细胞、NK细胞等。其中,涉及间充质干细胞的临床试验共计3项,襄阳市第一人民医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院和广州瑞铂茵公司牵头开展了上述临床试验。

                               
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图12
细胞治疗临床试验
  间充质干细胞(MSC, mesenchymalstem cells)是干细胞家族的重要成员,来源于发育早期的中胚层,属于多能干细胞。
  MSC在体内或体外特定的诱导条件下,可分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝、心肌、内皮等多种组织细胞,连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能,可作为理想的种子细胞用于衰老和病变引起的组织器官损伤修复。
  2012年,Osirs公司申报MSC作为药品上市得到加拿大FDA的批准,这也是间充质干细胞在全球获得的首个药品批件。
  近年来,国内已经有5款应用间充质干细胞技术的新药申请经过默示进入临床试验。不过,动脉网对话干细胞行业从业者及投资人后认为,目前干细胞新药研发在全球范围内都尚属成熟度较低的前沿技术,其产业化落地的过程仍有很长的道路。对于ChiCTR注册的细胞治疗临床试验,尤其是涉及干细胞技术的临床试验,我们将持续关注其后续数据公布情况。
  恢复期血浆治疗临床试验正在进行
  通常,经历细菌或病毒性感染而幸存的患者,体内已经对特异的病原体产生体液免疫,血液中通常含有高滴度的特异性抗体,而输注恢复期血制品(convalescent blood products,CBP) 的患者可因此获得被动免疫,中和(neutralise)特异性病原体,最终清除血液循环中的病原体。
  被动免疫是指机体被动接受抗体、致敏淋巴细胞或其产物所获得的特异性免疫能力,是血浆治疗原理下人工免疫的一种类型。2月13日,武汉金银潭医院院长张定宇在新闻发布会上表示,新冠肺炎康复患者体内有大量的中和抗体对抗病毒,恢复期血浆治疗获得广泛关注。
  我们检索ChiCTR官方网站发现,由中国医学科学院输血研究所申请的“采集恢复期血浆治疗重症新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者的研究”已经于2月12日完成预注册。按计划,这项临床试验从2月14日即开始纳入参试者。
  据介绍,该临床试验采用多中心、随机、平行对照试验设计。治疗组和对照组各纳入150名受试者,试验分别在华中科技大学同济医学院附属协和医院、湖北省武汉市红十字会医院和武汉血液中心完成。
  根据实验设计,治疗组达到重度感染的患者除常规抗病毒外,联合静脉注入抗体滴度高于1:80的恢复期血浆,若患者符合入组标准,一旦入组,宜尽早输注,每次输注开始和结束时,均应记录血浆输注的日期和时间(24小时制);对照组患者采用常规的抗病毒方案治疗。
  此外,该临床试验测量时间点为参试者入组28天,临床改善定义为患者入院状态的6分等级量表评分降低2分或者出院。其中,6分等级量表包括:6分(死亡)、 5分(住院接受ECMO和/或机械通气)、4分(住院接受无创通气和/或高流量氧疗)、 3分(住院接受氧疗(但不需要高流量或无创通气)、 2分(住院不需要接受氧疗)、1分(出院)。
  关于国际临床试验管理的一点小知识
  原则上,全球所有临床试验均应首先在公开平台上完成注册,因为WHO将临床试验的注册行为视为一种科学、伦理和道德责任和义务。
  2000年,《赫尔辛基宣言》第6版、第16条和第27条提出:所有临床研究设计都应公开可获得,同时提出不论阳性或阴性的所有研究结果均应公开发表,这是需要研究者和医学期刊编辑者们共同遵守的道德责任和人文义务。
  此后,2004年由6名具有国际知名度的临床试验专家共同起草、修订和发表了临床试验注册的宣言,即著名的《渥太华宣言》,80多名国际临床学家、杂志编辑和研究人员共同签署了该项声明。《渥太华宣言》要求,任何临床试验的研究方案及随后的试验结果都应当进行注册,并使公众能够获取。
  2005年8月,WHO ICTRP 的秘书组成立。次年5月,WHO 正式启动建立 ICTRP,并于 2007年5月 建成,ICTRP建成标志着按照全球统一规范对临床试验进行注册并颁发统一识别号的临床试验注册制度正式在全球建立并运行,ICTRP由一站式检索入口和注册网络两部分组成。
  具体而言,ICTRP不是临床试验注册中心,临床试验注册的申请人需在招募第1个受试者之前将详细信息直接提交给WHO注册网络中的任何一个一级注册管理机构或国际医学杂志编辑委员会(ICMJE)认可批准的注册管理机构,一级注册机构再直接向WHO ICTRP中央数据库提交资料。
  目前为止,符合ICMJE标准的一级注册机构在全球范围内共16个,包括本文提及的ChiCTR,及我们熟悉的美国中心(Clinical Trails.gov)及欧洲中心(EU-CRT)。新冠疫情期间备受关注的瑞德西韦(Remdesivir)新增适应症的国内Ⅲ期临床试验即是在Clinical Trails.gov注册。
  仔细阅读ChiCTR提供的临床试验资料,我们可以看到国内医疗机构在应对新冠疫情的战斗中不懈的努力,他们冲锋在抗击疫情第一线的同时,火速上马的临床试验数量持续创下新记录。
  诚然,科学的试验并不必然总是成功,火线开展的临床试验中或有些项目稍欠全面考量而被证明无意义,但我们更愿意相信,正是有了这一路披荆斩棘,我们才有机会抵达疫情的拐点。
  另外,根据2月16日央视新闻报道。在国家法律政策允许下,经征得患者家属同意,16日凌晨3时许,全国第1例新冠肺炎逝世患者遗体解剖工作在武汉金银潭医院完成,并成功拿到新冠肺炎病理。
  下午18点45分,全国第2例新冠肺炎逝世患者的遗体解剖工作也在金银潭医院顺利完成,这两具解剖病理目前已被送检。由解剖获得的新冠肺炎病理,对于探索新冠肺炎患者临床的病理改变,疾病机制等有重大帮助,并能从根本上寻找新冠肺炎的致病性、致死性,给未来临床治疗危重症患者提供依据。
来源:动脉网


新冠肺炎是否有了特效药?血浆治疗管用吗?钟南山最新发声
  18日,广东省人民政府新闻办公室召开疫情防控新闻发布会,中国工程院院士钟南山出席,针对新冠肺炎的治疗、疫情防控等问题进行了回答。
  武汉还没有停止人传人
  钟南山表示,全国总的看有下来的趋势,但武汉是关键,80%的病人在武汉,95%以上的死亡病人在武汉或周围。武汉现在看来还并没有停止人传人。现在需要解决两个问题,一是正常人和病人分开,二是新冠肺炎病人和流感病人分开。
  磷酸氯喹还够不上特效药但值得探讨
  钟南山介绍,磷酸氯喹还够不上特效药,但是它是非常值得探讨的药。面对新的东西,往往实践先于科研,摸着石头过河。已有的比利时、美国的研究表明,磷酸氯喹对冠状病毒是有效的,这次是真正用在人体。磷酸氯喹是老药。短期使用来看,没有太大的副作用。相当一部分患者,能够在一段时间内使得病毒转为阴性。和其他药物对比,发热症状消失,副作用不是很大。个别会出现腹泻,很个别会出现耳鸣,停药后就会停止。目前正在开展较大(范围)的临床观察,要进行用药和不用药的比较。
  肯定中药作用
  钟南山表示,就西药来说,在实验室发现的细胞水平对新型冠状病毒有效,真正进入人体有个过程,有相当多的西药体外有效,进到人体没效。但中药不太一样,一些药在临床已经很常用。如果这些中药真的显示了减少病毒进入细胞或减少炎症,这样就能够给中药使用提供依据和线索。一旦有证据,中药是可以放心用的。特别是针对一些早中期患者。
  潜伏期有变化吗?
  钟南山介绍,此前对1099例病例的研究显示,潜伏期大多是2-7天,但有1例潜伏期达到24天,13例超过14天,大多数和少数都要考虑在内。所以我不觉得奇怪,总有例外的。
  病毒核酸检测方法本身是正确的
  钟南山表示,病毒核酸检测方法本身是正确的,应该相信核酸的检测,但得看取材。平常绝大多数是取鼻的,还有咽的,要非常注意它的取样是否合适。
  血浆治疗对重症患者有效
  针对康复病人血浆治疗方法,钟南山表示,现在数据太少,还显示不出统计学的意义。在武汉现在做了10例,6例经过用药以后,两三天病毒血症消失了,病人临床情况有些改善。钟南山表示,到目前为止,血浆治疗是比较老的办法,我认为是一个很有效的方法,特别是对重症病人。垂危的病人就差一些,因为他不单纯是病毒感染。
  50%重症患者可从ICU转到普通病房
  钟南山介绍,现在重症真正康复出院的还不多,但是重症能够从ICU转到普通病房的大概有50%,这说明重症治疗的效果还是不错的。
  大概有85%的病人要是有很好的生命支持、治疗条件、营养等,病情都能得到改善,病毒有些七八天就可以消失。根据总结的资料,武汉和武汉以外的重症病人差别不大,说明有些病人没有得到很及时的照顾。通过这些病人呼吸道的病毒载量来看,要是给他很好的生命支持,随着时间过去,病毒载量会慢慢下降。
  武汉医务人员感染情况好转
  钟南山介绍,武汉有一段时间因为防护做得不好,医院成了感染的场所。全国有1700多医务人员感染,主要都在武汉。现在好了很多,其他城市也极少报道有医务人员感染,这是防护做得好。
  保持下水道通畅极为重要
  钟南山表示,防范新冠肺炎,保持下水道通畅极为重要。此前有团队已经在粪便里发现新冠病毒。新冠病毒并不一定通过消化道传播感染,而是因为下水道中污染物干了,又通过空气、气溶胶传播,人们吸入造成感染。这是最合理的解释。
来源:央视新闻


新冠病毒”创新药最新研发进展追踪
  本文将对截止2020年2月18日的相关药物及临床试验进展情况进行分析。
  一、全球研发进展概述
  截止报告日期(2月18日),中国临床试验注册中心官网数据显示,针对2019-nCoV已有156临床试验申请记录。美国Clinicaltrials.gov官网数据显示,全球针对2019-nCoV共27个临床试验。
表1 全球针对2019-nCoV的临床在研品种临床试验进展

                               
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  说明: *Clinicaltrials官网临床状态虽显示为尚未招募,实际上Remdesivir临床试验的首批重症患者已于2月6日入组。 考虑到疫情危急,实际上大部分针对2019-nCoV的临床试验注册并通过伦理审查后立即开始招募患者。NA=Not available。数据来源: 药渡咨询团队整理
  如表所示,在临床在研治疗性药物或疗法(非辅助/支持疗法)中,包括2个创新药(Remdesivir和ASC09F)和1个创新疗法,其余均为已上市抗病毒药物扩展适应症。
  在辅助疗法和支持疗法中,由于被2019-nCoV感染的危重患者的免疫系统会出现致命的细胞因子风暴现象,会进一步引起急性呼吸窘迫综合征甚至多器官衰竭,因此主要发挥抗炎作用的疗法如BDB001、间充质干细胞等成为必不可少的辅助/支持治疗用药。此外,还涉及一些辅助治疗药物,如缓解呼吸合并症的糖皮质激素、治疗脓毒合并症的PD-1抗体等。
  同时,国内启动了多项针对新冠肺炎(COVID-19)的流行病学调查,以助力来COVID-19的防治。
  以下,我们将对上述创新药及创新疗法的研发进展进行分析。
  二、Remdesivir临床进展
  Remdesivir(瑞德西韦)是由吉利德研发的一种抗病毒药物,在前期的细胞和动物实验中均显示出对冠状病毒(如非典型性肺炎(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)有较好的抗病毒活性,国外已开展瑞德西韦针对埃博拉冠状病毒感染的临床II/III期试验。
  近日,中国学者已证明Remdesivir在细胞水平上对2019-nCoV2019也有较好的活性。
  目前,Remdesivir针对2019-nCoV开展了2项临床试验。分别针对轻中度感染患者(NCT04252664)和重度感染患者(NCT04257656)。
  NCT04252664 是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床III期研究,以评估Remdesivir(GS-5734)在2019-nCoV呼吸道疾病轻中度住院成人患者中的疗效和安全性。
  试验计划招募受试者共计308名,随机分为治疗组和对照组。治疗组受试者收入静脉注射给予200 mg,之后每日维持剂量100 mg,持续给药九天。安慰剂组受试者给予相同剂量的安慰剂。
  NCT04257656 是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床III期研究,以评估Remdesivir(GS-5734)在2019-nCoV呼吸道疾病重度住院成人患者中的疗效和安全性。试验计划招募受试者共计452名。给药分组与给药剂量同NCT04252664。
两个临床试验的主要终点及次要终点见下表。
表2  Remdesivir临床试验主要终点及次要终点

                               
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  说明:上述治疗终点评估时间范围均不得超过28天。数据来源: Clinicaltrials.gov
  如表所示,NCT04252664主要终点为TTCR,其症状正常及缓解标准定义为:腋窝温度≤36.6°C或口腔温度≤37.2°C或直肠或鼓膜≤37.8°C;呼吸速率≤24次/分钟;氧饱和度 >94%室内空气;咳嗽缓解:轻微或消失。
  NCT04257656主要终点为TTCI。其临床状态改善分为六类:1)出院;2)住院,不需要补充氧气;3)住院,需要补充氧气,但不包括NIV/ HFNC(无创机械通气/高流量鼻插管);4)ICU/住院,需要进行NIV/ HFNC治疗;5)ICU,需要ECMO和/或IMV(有创机械通气);6)死亡。
  据2月6日新华社最新消息显示,在中国科技部、国家卫健委、国家药监局等多部门支持下,Remdesivir已完成临床试验的注册审批工作,首批病例入组工作已就位。首批COVID-19重症患者2月6日起正式接受用药。
  三、ASC09F临床进展
  ASC09F为ASC09与ASC09/Ritonavir(利托那韦)组成的复方片。
  ASC09(原研代码TMC-310911)是一种HIV蛋白酶抑制剂,现已完成用于治疗HIV感染的临床IIa期试验。TMC-310911最初由Tibotec(杨森子公司)研发,2013年4月,歌礼获得杨森授权,负责TMC-310911在中国市场的独家开发,生产和销售权。
  2020年2月5日,歌礼药业宣布ASC09/Ritonavir(利托那韦)复方片(ASC09F)获武汉同济医院伦理委员会批准开展治疗2019-nCoV感染的临床研究(NCT04261270)。
  2月7日,由浙江大学医学院附属第一医院执行院长裘云庆团队发起的“比较ASC09/利托那韦复方片和洛匹那韦/利托那韦(克力芝)对于新型冠状病毒感染的肺炎确诊病例的疗效及安全性的随机、开放、多中心的临床试验”(NCT04261907)已获得浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会批准。
  英国“自然”杂志(NatureReviews Drug Discovery)于2020年2月10日发表的《Therapeuticoptions for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV)》一文收录了ASC09F片和利托那韦用于治疗新型冠状病毒肺炎的临床研究。
  2月13日,歌礼制药发布公告称,由重庆医科大学附属第二医院胡鹏教授团队发起的ASC09F片联合α-干扰素雾化治疗新型冠状病毒肺炎临床研究获重庆医科大学附属第二医院伦理委员会批准。
  截至报告日期,ASC09F是唯一于武汉、浙江、重庆均进行试验的候选药物,这三个地区为中国受新型冠状病毒影响较为严重的地区。歌礼公司表示目前备有充足的ASC09及利托那韦的生产能力。
  NCT04261270是一项随机、开放、对照的小样本临床III期研究,评估ASC09F+Oseltamivir和Ritonavir+Oseltamivir治疗2019-nCoV肺炎的疗效和安全性。试验中心为武汉同济医院。
  试验计划招募患者共计60名,随机分为三组。ASC09F+Oseltamivir联合治疗组,Ritonavir+Oseltamivir联合治疗组,以及Oseltamivir单药治疗组。
ASC09F+Oseltamivir联合治疗组:患者每次口服一片ASC09F片(400mg),每日2次,持续14天;同时口服75 mg Oseltamivir片,每日一次。
  Ritonavir+Oseltamivir联合治疗组:患者每次口服3片Ritonavir片(100 mg),每日2次,持续14天;同时口服75 mg Oseltamivir片,每日一次。
  Oseltamivir单药治疗组:患者口服75 mg Oseltamivir片,每日一次。
  主要终点:综合不良转归率(时间范围14天)。综合不良转归的定义为:血氧饱和度(SPO2)≤93%无吸氧;氧合指数(PaO2)/FiO2)≤300毫米汞柱;呼吸频率(RR)≥30 bpm无吸氧。
  次要终点为临床缓解时间(时间范围28天),定义为:相关症状(发热、咳嗽、腹泻、肌痛、呼吸困难)减轻持续48小时;没有疾病进展的证据(如新呼吸困难,动脉血氧饱和度降低≥3%,RR≥30 bpm无吸氧)。
  此外次要终点还包括:无发烧率、无咳嗽率、无呼吸困难率、不吸氧率、检测不到病毒RNA的比率(时间范围14天);机械通气率、ICU住院率、以及CRP、ES、生化指标(CK、ALT、Mb)恢复率及时间(时间范围28天)。
  NCT04261907是一项在浙江大学医学院附属第一医院进行的临床试验,共招募160名患者。分成两组:ASC09F(ASC09/Ritonavir复方)组和Lopinavir/Ritonavir复方组。
  ASC09F组:患者每次口服一片ASC09F片(含300mg ASC09+100 mg Ritonavir),每日2次,持续14天。Lopinavir/Ritonavir复方组:患者每次口服2片(每片含200mg Lopinavir和50mg Ritonavir),每日2次,持续14天。两组均同时给与传统支持疗法。
  试验主要/次要终点基本同武汉同济医院临床III期试验(NCT04261270)一致。
  四、创新疗法:特免血浆(治愈患者自身抗体)
  目前,中国生物集团从已经治愈的新冠肺炎康复者血液中提取了抗体,成功制备出用于临床治疗的特免血浆。从临床病理发生过程看,大部分2019-nCoV肺炎患者经过治疗康复后,身体内会产生针对病毒的特异性抗体,可杀灭和清除2019-nCoV。目前在缺乏疫苗和特效治疗药物的前提下,采用这种特免血浆制品治疗新冠病毒感染是最为有效的方法,可大幅降低危重患者病死率。
  新冠特免血浆制品是由康复者捐献的含高效价新冠病毒特异性抗体的血浆,经过病毒灭活处理,并对抗新冠病毒中和抗体、多重病原微生物检测后制备而成,用于新冠肺炎危重患者的治疗。
  自2月8日起,在江夏区第一人民医院开展了3名危重患者的首期新冠特免血浆治疗。至目前,连同后续医院治疗的危重病人超过了10人。临床治疗效果显示,患者接受治疗12至24小时后,实验室检测主要炎症指标明显下降,淋巴细胞比例上升,血氧饱和度、病毒载量等重点指标全面向好,临床体征和症状明显好转,危重患者有望脱离危险期。
  受到上述利好消息影响,2月14日,多只血液制品上市公司股价大涨。
  虽然“特免血浆”具有显著效果,但一个不容忽视的问题在于,受疫情影响,在血制品需求猛增的情况下,血制品上游的采浆却大有陷入停滞之势。为此,中国生物联合武汉血液中心发布倡议书,恳请新冠肺炎康复者朋友献出爱心捐献血浆,力所能及地帮助仍处于危难之中的其他患者。
  然而,根据人民日报2月18日披露的最新数据显示,目前现存确诊57939例(累计确诊72530例),累计治愈患者只有12721人。因此,光靠治愈患者的血浆,显然是不够的,不仅如此,临床使用还要考虑到血型匹配。
  五、结语
  伴随着上述创新药临床研发,已上市药物也积极的参与到抗击2019-nCoV的临床试验中,这些药物包括:法匹拉韦、α-干扰素、阿比多尔、Oseltamivir、Lopinavir/ritonavir(复方)、Darunavir、Cobicistat、Hydroxychloroquine等。上述临床试验的主要终点基本一致,为考察临床症状缓解情况或缓解率。
  由于目前针对2019-nCoV尚未获批特效药,α-干扰素、Lopinavir/ritonavir(复方)、利巴韦林已经被纳入《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行)》第五版中。然而,磷酸氯喹、法匹拉韦、阿比多尔与达芦那韦均不在第五版中。中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟院士建议,应将阿比多尔和达芦那韦纳入第六版诊疗方案之中。
来源:药渡


多地公布新冠肺炎预防药方
  推出预防处方,纳入医保
  近日,浙江省中医药管理局、浙江省医疗保障局联手推出“中药预防疫病推荐方”,并临时列入浙江省医保。

                               
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  通知显示,根据《国务院《关于切实加强疫情科学防控有序做好企业复工复产工作的通知》,助力浙江省复工复产,增强普通人群抗疫病能力,结合浙江实际,浙江省中医药管理局组织专家组制定普通人群预防“疫病”推荐方,供各地参考使用。
普通人群预防“疫病”推荐方如下:

                               
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  通知强调,此方作为中医药防治疫病之“治未病”需要,各地视防控疫情需要开展普通人群防疫病工作;此方疫情期间临时纳入浙江省职工医保个人账户支付范围,可从个人账户当年资金中列支,如个人账户当年资金不足,可从历年资金中列支。
  据浙江新闻客户端报道,对大家关心的此方药效和适用人群,我国中药学权威、浙江中医药大学博士生导师宋捷民教授对此方的解读是:
  此方适用于普通人群、年老体弱者;总体功效是益卫固表,解毒化湿。其中:
  §  黄芪甘温,内补脾肺之气,外可固表益卫为君药;
  §  白术健脾益气,助黄芪以加强益气固表之功;
  §  防风走表而散风邪,胜湿止泻,合黄芪以益气祛邪,提升正气以抵御外邪;
  §  金银花辛凉质轻,清热解毒,疏散风热;
  §  藿香芳香化湿,和中止呕,行气辟秽;
  §  甘草以清热解毒而利咽喉,又调和诸药。
  多地推出新冠肺炎预防药方
  不仅是浙江,湖南、四川、云南、甘肃、陕西、宁夏、河南等多个省份,也已经推出新冠肺炎预防药方。
  陕西
  据陕西传媒网2月14日消息,陕西省中医医院申报的“清瘟护肺颗粒”和“益肺解毒颗粒”通过专家会论证,省药监局现场颁发了批复证书,有效期为12个月,这也是陕西省首批审批的防治新冠肺炎的中药制剂。

                               
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  据了解,“中研益肺解毒汤”是由陕西省中医医院主任医师马战平、主任医师路波在传统名方玉屏风散与银翘解毒散基础上,研发出用于冬春季节呼吸道疾病的预防。马战平介绍,玉屏风散有益气固表,健脾敛汗之效,银翅散有轻宣解毒之功,结合陕西地区近几月无有效雨雪天气且较干燥的时令,增加了炙百合、石斛等药物成分。 马战平认为,“中研益肺解毒汤”用于易感呼吸道疾病者和轻度感冒患者,以预防为主。从中医的角度上,肺和脾胃有关联,此方在治疗肺病的同时,调节胃肠的功能从而增加抵抗力,减少病毒对身体的侵袭,达到预防新冠肺炎的效果。 该方主要用于体弱易感冒人群,工作岗位接触人口较多人群,聚集性场所(如复工复学后)人群,以及医护人员的使用。据悉,目前已用了近四千副,无毒副作用。
  云南
  2月1日,云南中医药大学、云南省中医药学会参照国家和云南省诊疗防治方案,结合云南地处高原与春燥气候特点,特制定发布《防控新型冠状病毒感染肺炎中成药使用建议》,供临床工作者和广大民众参考。
  预防措施:
  1、适合普通人群预防的茶饮方:藿香15克、金银花12克、防风12克、苍术10克、芦根15克、大青叶15克、薏仁15克、贯众10克、生甘草10克 。用法:一剂为1人3日量,加水煮沸后代茶饮。幼儿减量,孕妇慎用。
  2、其他预防保健参考使用中成药方案如下:

                               
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  湖南
  2月7日下午,湖南中医药大学(省中医药研究院)组织学校、附属医院、研究院的11位医学、药学专家开展专题研究。2月8日,开出了一个针对成年人的处方。之后,国医大师刘祖贻又开了一个针对体弱老人和儿童的预防处方。
  2月10日,湖南省中医药管理局紧急下发通知,部署向所有开工复工企业免费发放预防用中药的工作。
  预防1号方(针对成年人)
  药物组成:黄芪15克,白术、连翘、山银花各9克,藿香、石菖蒲、防风、甘草各6克。 煎服法:一日一剂,水煎,分两次服用。此为成人一日剂量。如多人服用,可视人数加量煎煮。如:以100人份/天计算,将黄芪1.5公斤,白术、连翘、山银花各0.9公斤,藿香、石菖蒲、防风、甘草各0.6公斤,置于大锅内,加水32升,浸泡20至30分钟,煮沸后微沸30分钟,过滤,滤液静置,另取药渣加水15升,再煮沸后微沸20分钟,过滤,合并两次滤液。口服,每日两次,每次150毫升。 适用人群:成年人的预防用药,可连服3至5天。注意事项:孕妇禁用;在使用过程中如有任何不适则及时停用。
  预防2号方(针对老年人和儿童)
  药物组成:黄芪30克,山银花15克,陈皮9克,大枣5枚,甘草7克。 煎服法:一日一剂,水煎,分两次服用,此为成人一日剂量。如多人服用,可视人数加量煎煮。如:以100人份/天计算,将黄芪3公斤、山银花1.5公斤、陈皮0.9公斤、大枣1.5公斤、甘草0.7公斤置于大锅内,加水32升,浸泡20至30分钟,煮沸后微沸30分钟,过滤,滤液静置,另取药渣加水15升,再煮沸后微沸20分钟,过滤,合并两次滤液。口服,每日两次,每次150毫升,儿童视年龄剂量酌减。 适用人群:体虚易感冒者、老年人、儿童的预防用药,可连服5至7天。注意事项:孕妇禁用;在使用过程中如有任何不适则及时停用。
  宁夏
  1月28日,《宁夏回族自治区新型冠状病毒感染的肺炎中医药防治方案(试行)》发布,宁夏中医药管理局在国家卫健委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第四版)》基础上,结合宁夏地理环境及气候条件,组织专家制定了该方案。
  推荐预防处方:
  生黄芪15克,炒白术15克,防风10克,生薏苡仁20克(先煎),金银花10克,紫苏叶6克,炒杏仁10克,桔梗12克,芦根10克,炙甘草6克,每日1剂,水煎服,5-7剂为宜。本方适宜成人服用。 主要用于有新型冠状病毒感染的肺炎确诊患者密切接触史,居家隔离者;或正在从事预检分诊、治疗工作的高危人群;或平素体弱多病,容易感冒者;或在新型冠状病毒感染的肺炎防控期间用于预防性服用中药、提高自身抵抗力的普通人群。
  河南
  1月27日,河南省卫健委向全省公布了新型冠状病毒感染的肺炎中医药预防方案。河南省卫健委组织中医药专家,参照湖北省预防诊治经验,结合河南气候等特点,拟定了冬春季呼吸道传染病预防建议方案。
  (一)成人中药预防处方:
  1.适用于流行期间普通人群的预防。
  【处方一】紫草10克、赤小豆30克、绿豆30克、生甘草6克用法:一日一剂,水煎服,每日2次,可连服6天,无不适可继续服用。注意事项:脾胃虚寒、腹泻者慎用,孕妇慎用。 [处方二】芦苇根30克、白茅根30克、生甘草10克、 桔梗10克、黄芪10克用法:煎或泡水代茶饮,不拘时,少量频饮。注意事项:老人、儿童皆可服用,孕妇慎用。
  2.适用于流行期间特殊人群的预防。
  【处方一】适用于平素脾胃不和,或近期有腹胀,不思饮食,苔白腻等湿气偏盛者。藿香3克、陈皮3克、桑叶3克、芦根2克、桔梗3克、 甘草2克用法:一日一剂,加水煮沸后代茶饮。幼儿减半,孕妇慎用。 【处方二〕适用于平素易感冒,畏寒怕冷人群。生黄芪15克、防风10克、炒白术15克、前胡10克、藿香10克、生薏苡仁15克、生甘草3克用法:一日一剂,水煎服,每日2次,可连服6天。孕妇慎用。 【处方三】适用于流行期间普通人群,尤其适合伴咽喉不 适、大便偏干者。麦冬5粒、白菊花2朵、射干2克、桑叶2克、青果2克、贯众2克用法:以上6味药代茶饮。孕妇慎用。 【处方四】适用于流行期间与新型冠状病毒感染的肺炎患者接触或慢性基础病患者的预防。生黄芪9克、射干5克、北沙参9克、金银花9克、苍术 9克、藿香6克、贯众5克用法:一日一剂,水煎服,每日2次,可连服6天。孕妇 慎用。
   (二)儿童中药预防处方:
  适用于流行期间正常体质儿童的预防。
  【处方】生石膏10克、绿豆12克、蒲公英6克、竹叶6克、芦根3克、贯众3克用法:水煎服,每日2次,可连服6天。1岁以下,每日半副;1-16岁,每日1副。适用于流行期间特殊体质儿童的预防。 【处方一】适用于气虚体质:平素易感冒,动则汗出,肢体倦怠,怕冷,纳差,便濾,舌质淡苔薄白。太子参10克、生黄芪10克、防风6克、炒白术10克、 枇杷叶3克、贯众5克、大枣6克、炙甘草3克用法:水煎服,每日2次,可连服6天。1岁以下,每日半副;1-16岁,每日1副。 【处方二】适用于阴虚体质:平素易感冒,盗汗,口渴, 心烦,便干,舌质红少苔。太子参10克、石斛6克、麦冬3克、金银花3克、贯众5 克、大枣6克用法:水煎服,每日2次,可连服6天。1岁以下,每日 半副;1-16岁,每日1副。 【处方三】适用于痰湿体质:平素易感冒,体胖,面黄, 乏力,口粘不渴,纳差,便澹,舌质红苔厚腻。藿香6克、薏苡仁12克、苍术3克、厚朴3克、金银花3 克、贯众5克用法:水煎服,每日2次,可连服6天。1岁以下,每日半副;1-16岁,每日1副。
  温馨提醒:请在医师指导下参考使用。
  5个中成药,能抑制新冠病毒
  2月18日,在广东省政府新闻办疫情防控第二十四场新闻发布会上,广州呼吸健康研究院教授杨子峰介绍,广州医科大学附属第一医院、广州呼吸健康研究院、呼吸疾病国家重点实验室,联合广州海关技术中心P3实验室,在分离到活体病毒以后,迅速开展了中药的药效筛选。
  从第一批受试药物中,初步发现连花清瘟胶囊/颗粒、六神丸/胶囊、热毒宁、金振口服液、芩茎叶口服液等5个名优中成药显示体外抑制新冠病毒引起的细胞病变效应。 他进一步表示,由于这一次的新型冠状病毒不仅能带来直接损伤,而且还会引起一系列的过度炎症因子表达,目前观察到连花清瘟胶囊/颗粒、六神丸/胶囊、血必净注射液对人冠状病毒229E,还有新型冠状病毒感染细胞而诱导的TNF-α、IL-6、MCP-1和IP-10炎症因子过度表达有良好抑制作用。 在会上,钟南山院士也表示,应重视中医中药在防控新冠肺炎中的作用。他认为,研究发现,在实验室发现西药在细胞水平对新冠病毒有效,但西药真正进入人体有个过程。目前正在对中药展开研究,对一批已在临床广为常用的药物,验证其三方面的作用:一是能否灭病毒;二是能否减少病毒进入细胞;三是能否减少发生炎症风暴。一旦找到了证据,将能够给中药的使用特别是肺炎中早期的应用提供一些依据。
来源:[url=]赛柏蓝[/url]


全球首份新冠肺炎病理报告发布 病毒主要攻击人体肺部
  新冠肺炎(COVID-19)是一种急性疾病,严重时可导致大量肺泡损伤和进行性呼吸衰竭。目前,科学家们已经在一定程度上揭示了新冠病毒(SARS-CoV-2)的构造、潜在治疗方案以及传播途径,但同样重要的是,要了解该病毒如何破坏我们的身体,从而“对症下药”。
  2月16日,在征得家属同意后,武汉金银潭医院完成了两例COVID-19患者的遗体解剖工作,目前解剖病例已被送检,结果将在10天(2月26日)后获得,这对于探索COVID-19患者临床的病理改变、疾病机制具有重要意义。
  两天后,中国人民解放军总医院第五医学中心王福生院士团队在国际著名医学期刊《The Lancet Respiratory Medicine》发布了一例COVID-19患者的遗体病理报告,率先为人们了解这一疾病的发病机理提供了重要参考。

                               
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https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30076-X
  50岁男性患者发病14天后死亡
  这名患者为50岁男性,1月初去过武汉旅行,1月14日(患病第1天)出现轻微畏寒和干咳的症状,并且1月21日(患病第8天)因出现发烧,发冷,咳嗽,疲劳和呼吸急促的症状而前往医院就诊,胸部X光片显示其两肺均出现多个斑片状阴影,实时逆转录PCR(reverse real-time PCR)检测证实该患者患有COVID-19。

                               
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  根据初次出现疾病的天数和入院后的天数得出的病程时间表
  住院期间,这名患者接受了补充氧气治疗、干扰素α-2b和洛匹那韦+利托那韦的抗病毒治疗,同时接受注射莫西沙星以预防继发感染。后来,患者呼吸急促加重并出现低氧血症,于是接受静脉注射甲泼尼龙,治疗后体温从39℃降至36.4℃,但咳嗽,呼吸困难和乏力的症状未得到改善。随着病情的加重,这名患有幽闭恐惧症的患者接受了高流量鼻导管(HFNC)氧气疗法,但是情况并没有好转,最终于北京时间1月27日下午18:31因抢救无效死亡。
  与SARS和MERS相似,SARS-CoV-2攻击肺部
  在研究中,研究人员从患者的肺、肝和心脏组织中提取了活检样本。胸部X光片显示肺炎发展迅速,其中右肺可见肺细胞脱落和透明膜形成,左肺组织显示肺水肿伴透明膜形成,表明患者患有急性呼吸窘迫综合征(ARDS),这与SARS和MERS患者的病理特征非常相似。此外,肝组织中显示中度微血管脂肪变性和轻度小叶活动,不过尚无确凿证据证明SARS-CoV-2感染或药物导致了肝损伤。心脏组织中没有发现明显的组织学变化,说明SARS-CoV-2感染可能不会直接损害心脏。

                               
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  患者的右肺组织(A)、左肺组织(B)、肝组织(C)和心脏组织(D)的病理特征
  尽管《柳叶刀》2月7日在线发表的一篇述评文章提到,临床证据不支持糖皮质激素用于治疗COVID-19,但是从这项最新研究中观察到的肺水肿和透明膜形成的病理表征来看,研究人员仍然建议应在适当的时候考虑对重症患者使用皮质类固醇和呼吸机治疗。
  淋巴细胞数或与疾病严重程度有关
  研究人员对外周血液采用流式细胞术分析发现,血液中的CD4和CD8 T细胞数量显著减少,但是状态却过度活化,表现为Th17增加和CD8 T细胞的高细胞毒性,这在一定程度上说明患者免疫系统严重受损。研究人员提出,淋巴细胞减少是COVID-19患者的常见特征,这可能是与疾病严重程度和死亡率相关的关键因素。
  关于这一点,2月12日预印本网站medRxiv 在线发布的一项由首都医科大学附属北京地坛医院的研究团队带来的报告提到,中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)是COVID-19危重症的早期识别因素,当患者年龄≥50岁且NLR≥3.13时病情发展为危重症的可能性更高。
  2003年SARS暴发后,对患者的病理解剖为当时的人们了解SARS病因、发病机制、治疗以及防护措施做出了重要贡献。这份新报告同样为人们了解COVID-19的发病机制提供了重要见解,并且将有助于临床医生及时为类似的重症患者制定治疗策略,从而挽救更多患者的生命。
来源:生物探索


国外信息
FDA发布仿制药2019年总结
  2020年2月19日,FDA发布2019年仿制药办公室年度报告。
  FDA表示,仿制药在美国处方中占90%以上,安全、有效、高质量的仿制药在美国医疗体系中起着至关重要的作用。可负担的药物是公共卫生的重中之重,仿制药的竞争可以明显低药物价格。
  仿制药:竞争可以帮助降低价格
  通过使更多的药物竞争进入市场,来解决药物的高成本,是FDA的首要任务。仿制药办公室(OGD)致力于提供有关仿制药计划信息和指导,作为FDA承诺的一部分,2019年仿制药办公室特别关注可以加快仿制药产品供应、并帮助美国患者降低价格的政策。
  2019年的成就
  FDA表示,2019年的成就包括,总共1,014个仿制药获得最终批准和初步批准。在这些批准中,有110个属于复杂的仿制药,这些仿制药很难开发,而且传统上在市场上缺乏竞争。批准的药物包括108种首仿药,包括用于治疗或预防严重疾病(例如肺动脉高压、乳腺癌、癫痫发作、中风、抑郁症和各种感染)的药物。
  仿制药办公室还根据FDA的《药物竞争行动计划》(DCAP)和《仿制药使用者费用修正案》(GDUFA)计划,继续提高仿制药开发的效率。DCAP和GDUFA的一个关键部分是,通过应对可能出现的科学和法规挑战,使仿制药的批准更容易实现。
  2019仿制药数字一览
  批准或临时批准的ANDA申请:1,014 。
  2019年批准了110种复杂仿制药,占仿制药产品批准总量的11%。
  出版了269 项针对产品的指南(PSG),以及4项针对行业的新指南或修订指南,以及1项针对利益相关者的政策和程序手册(MAPP)。
  发出了2,311份完整的答复函,详细说明了申请人在FDA批准之前需要解决的重要事项。
  2019年收到了105 项ANDA会议要求,讨论产品开发和/或提交前问题。
  10,000多名 外部利益相关者参加了六次会议和研讨班。

                               
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图:2019年逐月仿制药批准或临时批准情况
  仿制药创新研究项目给予资助
  在仿制药创新研究项目上,FDA资助了14项新研究合约,并为授予了3个奖项。这些合约和奖项与FDA当前的法规科学重点相一致,旨在帮助推进仿制药的开发及其安全有效的使用。
  在这些研究项目之一中,获奖者将探索长效注射剂的模型和生物等效性评估策略的开发,以帮助确保长效注射剂的仿制版本与原研产品具有等同性。在另一个项目中,获奖者将基于文本分析和机器学习开发并实施一种新颖的数据工具。
  2020年仿制药展望
  在2020年,公共卫生将仍然是最重要的,同时FDA的仿制药办公室将继续推动与美国、世界各地的行业、研究团体、立法者、患者、医疗提供者以及其他利益相关者进行互动。
  FDA即将发布的复杂仿制药产品特定产品指南,说明FDA在未来12个月内的指南发布计划。通过共享诸如此类的工具,并进一步提高FDA在评估仿制药应用方面的效率。
  最后,FDA声明,将继续尽一切努力,确保美国人能够获得负担得起的高质量仿制药。
  原文链接:
  2019 Office of Generic Drugs Annual Report
  Serving Public Health Paramount in a Successful 2019 for FDA’s Generic Drug Program
来源:蒲公英


FDA批准了新的ISO 14971:2019《医疗器械风险管理应用》标准
  In December 2019, the International Organization for Standardization (ISO) published the revised standard ISO 14971:2019 on application of risk management to medical devices. This standard has now been added to the list of Recognized Consensus Standards by the US FDA.
  近日,ISO发布了ISO 14971:2019《医疗器械风险管理应用》。该标准现在已被美国FDA添加到认可的标准列表中。
  What's new in brief:
  简要变化介绍:
  The 36-page ISO standard with its new chapter structure, introduces the definition of the term "benefit" or defines the term "state of the art", which is to be used as a cornerstone. For senior management, it accordingly sets out what the risk policy in the company should look like. ISO 14971 requires manufacturers to assess residual risks according to defined acceptance criteria. A "reasonable forseeable misuse" should also be analysed in advance, as well as the security and safety risks within the IT systems. Increased need for action arises not only for risk management during the production phase, but also for the phase that follows production, the so-called "post-market phase". These requirements are clearly based on the new MDR.
  新的ISO标准长达36页,包含新的章节结构,引入了“收益”一词的定义或定义了将被用作基础的术语“前沿技术”。对于高级管理层,相应地规定了公司的风险政策应该是什么样的。ISO 14971要求制造商根据规定的接受标准评估残余风险。对于“合理的计划性的误用”以及IT系统的安全和安全风险应预先分析。不仅在生产阶段进行风险管理,而且在生产后的阶段,即所谓的“上市后阶段”,都需要采取更多的行动。这些要求显然基于新的MDR。

来源:GMP办公室


ICH将修订Q9《质量风险管理》指南
  ICH Q9专家工作组在2019年12月的PDA质量周上公布了将修订ICHQ9《质量风险管理》指南,新的指南将于2020年在加拿大温哥华举行的春季会议上进行修改,在PDA的会议上,发言者提及目前质量风险管理(QRM)在实施过程中存在的一些问题,如:
  ·尽管目前在制药行业有一些使用QRM的例子,但它们是有限的,并不能代表风险管理所能给予的全部贡献”
  ·QRM的实施仅使用了简单的调查工具来解决简单的问题
  ·使用QRM来证明某某做法,而不是评估风险
  ·仅仅使用了风险评估工具,而不是QRM过程
  ·使不符合的问题合理化
  ·QRM应该是迭代的(及时更新),而不是质量管理体系中的一次性行为
  ·一个有效的QRM系统应该实施一个风险审核程序,以促进持续改进工作。
  ICH to ReviseQuality Risk Management Guideline
  ICH将修订质量风险管理指南
  By Susan J. Schniepp
  Pharmaceutical Technology,Volume 44, Issue 2, pg 58, 57
  Q. I have heard that theInternational Council for Harmonization’s (ICH’s) Q9 Quality RiskManagement (1) is being revised. Do you know what the industry canexpect to see with the new version of the document?
  问.我听说ICH正在修订 Q9质量风险管理(1)。你知道业界期望从新版本的文件中看到什么吗?
  A. You have heardcorrectly. At the December 2019 PDA Quality Week, attendees learned that ICH Q9 Expert Working Group (EWG) Members will start workingon revising the document at the 2020 spring meeting in Vancouver, Canada.The guideline was first published in 2005 and, at the time of publication, itoffered an overview of general quality risk management (QRM) principlesincluding an example of a risk management lifecycle approach. In addition, the guidelineprovided a list of risk tools and quality system areas critical to establishingand maintaining an effective risk management program. As stated on the ICHwebsite, “This Guideline provides principles and examples of tools for qualityrisk management that can be applied to different aspects of pharmaceuticalquality. These aspects include development, manufacturing, distribution, andthe inspection and submission/review processes throughout the lifecycle of drugsubstances, drug (medicinal) products, biological and biotechnological products(including the use of raw materials, solvents, excipients, packaging andlabeling materials in drug (medicinal) products, biological andbiotechnological products)” (2).
  答:是的,在2019年12月的PDA质量周上,与会者被告知ICHQ9专家工作组(EWG)将在2020年在加拿大温哥华举行的春季会议上修改该文件。该指南于2005年首次发布,在发布时,它提供了质量风险管理(QRM)一般原则的总体要求,包括一个风险管理生命周期方法的例子。此外,该指南还提供了一系列风险工具和质量体系领域,这些对于建立和维护有效的风险管理程序至关重要。正如在ICH网站上所说的,“本指南提供了质量风险管理的原则和工具范例,可以应用于药品质量的不同范畴。包括药物、药物(药物)产品、生物及生物技术产品(包括原料、溶剂、辅料、包装(药物)产品、生物及生物技术产品) 在其生命周期中的开发、制造、分销,以及检查,申报/审查程序。
  Over the past 15years, the industry has tried to implement QRM principles as a part of theirquality management systems. The introduction to ICH Q9 states, “Although thereare some examples of the use of QRM in the Pharma industry today, they arelimited and do not represent the full contributions that risk management has tooffer” (1). This statement still holds true today as citations for incompletecorrective action and preventive action (CAPA)/investigations typically ranks inthe top five inspectional observations for the pharmaceutical and biopharmaceuticalindustries. To date, QRM implementation has used simpleinvestigational tools to solve simple problems. In addition, the industry seemsto struggle with providing data or metrics to demonstrate thatinformation from investigation results have been used to effect continuousimprovement. Speakers at the PDA conference also talked about some of thechallenges the industry has faced in trying to implement QRM. These reasons includeusing QRM to justify actions instead of assessing risk and substitutingrisk-assessment tools for the QRM process (3). Other problems that seem toprevent effective implementation of QRM is using it to confirm a hypothesis orrationalize non-compliance situations (4).
  在过去的15年中,业界一直试图将QRM原则作为其质量管理体系的一部分来实施。ICH Q9的介绍指出,“尽管目前在制药行业有一些使用QRM的例子,但它们是有限的,并不能代表风险管理所能给予的全部贡献”(1)。此说法到今天仍然适用,因为关于CAPA/调查不完善的缺陷仍排在制药和生物制药行业的前5大缺陷中。迄今为止,QRM的实施仅使用了简单的调查工具来解决简单的问题。此外,企业似乎很难提供数据或量度来证明来自调查结果的信息已被用于实现持续改进。在PDA会议上,发言者还谈到了业界在试图实施QRM时所面临的一些挑战。这些原因包括使用QRM来证明某某做法,而不是评估风险,以及用风险评估工具替代QRM过程(3)。其他似乎妨碍有效实施QRM的问题包括使用它来确认假设或使不符合的问题合理化(4)。
  Understanding theoriginal purpose of ICH Q9 is crucial in understanding what the industry mightsee in terms of its revision. Current thinking, as discussed at thePDA conference, is that the EWG will focus on clarifying certain aspects of thedocument’s concepts in an addendum to the document. Basically, the documentitself will probably not be revised but instead will be enhanced by creating apartnering document that will focus more on ‘how to do’ and less on‘what to do’ with respect to QRM. The ICH Steering Committee approved the Q9revised concept paper in November 2019, and the EWG is expected to beginworking on the revision at the ICH spring meeting. A development integrated addendumaccording to ICH parlance means only specific sections of the guideline will betargeted for revision but a complete revision is off the table (4).
  理解ICHQ9的最初目的,对于理解其修订将带来什么是至关重要的。正如在PDA会议上讨论的那样,目前的想法是,专家工作组将侧重于在文件增编中明确文件概念的某些方面。基本上,文件本身可能不会被修订,而是通过创建一个增编文件来加强,这个文件将更多地关注在QRM方面如何做,而不是做什么。ICH指导委员会于2019年11月批准了Q9的修订概念文件,专家工作组预计将在ICH春季会议上开始修订工作。根据ICH的说法,开发增补附录意味着只有指南的特定章节将被修订,而不对全文进行修订(4)。
  It is unclearwhether the ICH Q9 revision will become more of a QRM tutorial or whether itwill clarify what needs to be achieved in order for a QRM system to beconsidered robust and effective. To accomplish the vision of making appropriateand acceptable risk-based decisions, QRM needs to be iterative and not a once-and-doneexercise within the quality management system. An effective QRM system shouldimplement a risk review program to facilitate continuous improvement efforts.
  目前尚不清楚ICH Q9修订版是否会地成为更有效的QRM教科书,也不知它是否会阐明健全和有效的QRM系统需要达到什么目标。为了实现做出适当和可接受的基于风险的决策的愿景,QRM应该是迭代的(及时更新),而不是质量管理体系中的一次性行为。一个有效的QRM系统应该实施一个风险审核程序,以促进持续改进工作。
  At the PDAconference, attendees were given an opportunity to tell EWG representativeswhat they felt needed to be added or clarified in ICH Q9. They were asked toanswer the following question: If you could recommend changes to ICH Q9, Quality Risk Management, what would you recommend? Theinformation will be provided to the EWG representatives for consideration whenthey begin work enhancing the document. Some of the recommendations were asfollows:
  在PDA会议上,与会者有机会告诉EWG代表他们认为需要在ICHQ9中添加或澄清的内容。他们被要求回答以下问题:如果你可以建议对ICHQ9质量风险管理的修订,你会建议什么?这些资料将提供给特设工作组的代表,供他们在开始加强该文件的工作时予以考虑。其中一些建议如下:
  ·Ensure that QRM is recognized by FDA as a requiredquality system. Currently, the European Medicines Agency (EMA) is more likelyto inspect for QRM. There should be consensus regarding more alignment betweenEurope and the United States on QRM.
  ·确保QRM被FDA认定为必要的质量体系。目前,欧盟药监局(EMA)对QRM检查的多一些。应该就欧盟和美国在QRM问题上进一步协调一致达成共识。
  ·Include a standardized CAPA.
  ·建议包含标准化的CAPA。
  ·Remove the perception that QRM is not enforced and notpart of the quality system.
  ·消除QRM不是强制执行和不是质量体系一部分的看法。
  ·Include language that drives a holistic systems approach.
  ·包括驱动整体系统方法的语言。
  ·Provide examples or a case study featuring a QRM tool.
  ·提供示例或具有 QRM 工具的案例。
  ·Expand clarity on the training and documentation neededfor applying QRM.
  ·扩大应用QRM所需的培训和文件的清晰度。
  ·Clarify difference between risk evaluation and riskcontrol.
  ·明确风险评估与风险控制的区别。
  ·Define roles, particularly decision-maker roles.
  ·定义角色,特别是决策者角色。
  ·Provide more guidance on risk acceptance.
  ·在风险接受方面提供更多的指导。
  ·Provide additional examples such as how to apply QRM tolegacy products.
  ·提供其他示例,例如如何将QRM应用于遗留产品。
  ·Include examples of communication flow.
  ·包含沟通流程的例子。
  ·Clarify levels of maturity for QRM in enterprise riskmanagement.
  ·明确QRM在企业风险管理中的成熟度等级。
  ·Offer strategies for demonstrating QRM compliance toregulators.
  ·向监管机构提供证明QRM合规性的策略。
  ·Recommend how to prioritize compliance versus patientsafety concerns.
  ·建议就合规性和病人安全性区分优先级。
  Bottom line, ICH Q9is scheduled to be revised, but the sections to be revised have yet to beidentified. There is no timeline available for completion of the revision.Industry has provided feedback to representatives of the EWG on some of theirthoughts on what needs to be clarified so that implementation of an effectiveQRM program can be achieved, and the industry can drive toward continuousimprovement realizing what Janet Woodcock, director of FDA’s Center for DrugEvaluation and Research, described as, “A maximally efficient, agile, flexible,pharmaceutical manufacturing sector that reliably produces high quality drugproducts without extensive regulatory oversight” (5).
  底线是,ICH Q9计划进行修订,但有待修订的部分尚未确定。没有完成修订的时间表。行业已经向 EWG 的代表提供了反馈,了解他们关于需要澄清的一些想法,以便实现有效的 QRM 计划的实施,并且行业可以推动持续改进,实现FDA药物评估和研究中心主任Janet Woodcock的描述:"一个高效、敏捷、灵活的制药行业,在没有广泛的监管监督的情况下可靠地生产高质量的药品"(5)。
来源:GMP办公室


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