新冠肺炎疫情对全球人民的生活与社会运转带来重大影响。一些广谱抗病毒药物和针对其他病毒的药物，如瑞德西韦和羟基氯喹等在抗疫过程中发挥了重要作用。此次疫情中，现有抗病毒药物的严重不足问题凸显，而我国更是在抗病毒药物研发方面远远落后。因此，我们必须掌握全球抗病毒药物研发情况，了解前沿进展，找到差距，尽快布局，才能在抗病毒药物研发领域迎头赶上。
一、全球已获批的抗病毒药物
近三十年，抗病毒药物取得了多项重大突破性进展，特别是在对抗慢性病毒感染上，深刻地改变了广大患者的生活方式。近三十年获批的抗病毒药物中，艾滋病药物数量最多，其次是丙型肝炎病毒（HCV）和乙型肝炎病毒（HBV）药物，另外还有治疗流感和巨细胞病毒（CMV）的药物获批。
图1 不同病毒适应症近三十年获批药物数量
近三十年，抗病毒治疗药物有两个上市高峰期，第一次是1996—1997年艾滋病鸡尾酒疗法药物的大量获批，第二次是2011—2017年治愈HCV的系列药物的获批。获批的药物中，小分子药物近90%，占绝对主导地位。治疗艾滋病、乙型肝炎和丙型肝炎等慢性病毒感染的药物占90%，治疗急性病毒感染的药物仅5个，包括4个流感病毒药物和1个呼吸道合胞病毒（RSV）药物。自1997年第一个联用药物获批以来，联用药物获批的比例越来越高，并将逐渐成为主流。
图2 近三十年单用和联用抗病毒药物的获批数量
随着具有突破性意义药物的出现，使得丙型肝炎、艾滋病和乙型肝炎的抗病毒治疗取得重大突破。
吉利德丙肝病毒系列药物的上市，无疑是近10年来人类健康领域最重大的突破之一，通过四代丙肝病毒药物，丙型肝炎能够彻底治愈。2013年12月，索非布韦的上市为丙型肝炎治疗带来了重大变革，将丙型肝炎治愈率从50%~80%提高到90%以上。此后，吉利德一鼓作气，不断优化药物，在索非布韦的基础上陆续推出了第二、第三、第四代产品，覆盖了所有6种基因型丙肝病毒，治愈率接近100%。索非布韦的销售额在2014年高达179.75亿美元，使吉利德仅一年时间内从2013年美国制药业销售榜单的第十四位一跃成为第一。经过几年的治疗，丙型肝炎病人大量减少，全球消灭丙型肝炎迈进了一大步。
艾滋病自从发现就是抗病毒药物攻克的最主要领域，近三十年获批的八十多个抗病毒药物中，约一半是治疗艾滋病的药物。20世纪90年代中期，鸡尾酒疗法的发现和使用将艾滋病从绝症转变为可控的终身不发病的慢性疾病。随着鸡尾酒疗法不同药物组合的不断优化，患者从每天服用20多粒药片减少为每天服用1粒，大大增加了艾滋病治疗的依从性。然而，现有药物无法彻底清除病人体内的HIV，艾滋病人仍需终身服用药物。
乙型肝炎治疗药物富马酸替诺福韦酯（TDF）和丙酚替诺福韦（TAF）的上市，有效提高了乙型肝炎的病毒抑制率，大幅改善了治疗耐药的问题。TDF和TAF分别是吉利德于2008年和2016年获批的乙型肝炎治疗药物，TAF是TDF的改良版。现有乙型肝炎治疗药物中，TAF的疗效最优，副作用最小，是最好的治疗药物，可以达到60%多的HBV DNA转阴率。但目前的乙型肝炎疗法还远远无法达到彻底清除病毒。
二、新药研发进展
（一）在研抗病毒药物总体概况
处于临床阶段的抗病毒药物中治疗乙型肝炎（HBV）的最多，占34%；其次为HIV，占28%。治疗流感和呼吸道合胞病毒等呼吸道感染疾病的相对较少，HCV已经有良好的治愈方案，在研药物数量已大幅降低。
图3 全球在研抗病毒药物
（二）艾滋病新药研发
艾滋病已经可以通过良好的治疗方案抑制病毒，保持终身不发病，但需要终身用药，且无法做到彻底清除病毒，治愈疾病。
目前艾滋病的主要未满足需求是终身治疗的依从性，再加上药物耐受的问题，导致许多患者用药状况不佳，40%的病人在不同治疗阶段出现过治疗中断。为增加治疗依从性，大量减少用药次数和剂量的药物正在临床试验中（表1）。靶向HIV整合酶和反转录酶的Cabotegravir和rilpivirine联用正在临床III期试验中。Cabotegravir和rilpivirine的用药方式为先通过口服降低病毒载量后，每4-8周肌肉注射一次即可。目前的临床试验数据表明，Cabotegravir/rilpivirine与现有的三联治疗方案抑制病毒效果相当，且病人用药意愿较高。
多种中和HIV或阻断HIV进入细胞的抗体药物也在试验中，如UB-421和PGT-121等，大分子药物更长的半衰期使其更适合用作长期治疗方案。
基因治疗也作为新型HIV治疗方案进入临床阶段。如下调干细胞上的HIV辅助受体CCR5和X4-tropic的慢病毒载体RNA干扰疗法CAL-1，该疗法的目标是通过基因治疗的持久疗效，仅凭单次注射就控制病毒。SB728-T利用基因治疗的手段，通过锌指核酸酶(ZFNs)基因编辑改变体外分离的病人T细胞上的HIV受体CCR5，使T细胞不被HIV感染，改造后的T细胞经过扩增后再回输病人体内。
表1 抗HIV感染的临床II期和III期在研药物
（三）乙型肝炎病毒新药研发
虽然乙型肝炎疫苗的普及已大幅降低新增感染HBV的人数，但全球仍有超过2亿HBV感染者，国内有超过8000万HBV感染者，因此乙型肝炎病毒药物的开发仍然具有重大意义。乙型肝炎在大多数情况下可以通过药物抑制病毒复制，但仍然很难彻底清除病毒，达到功能性治愈。HBV功能性治愈的定义包括持续的病毒学应答，HBsAg的血清学转化，并在无治疗的情况下，持续抑制HBV病毒载量。HBV功能性治愈的标准是HBsAg的血清学转化率，目前最好的药物通常都只能达到10 %左右。
已经获批的乙型肝炎病毒药物可以较好的抑制病毒复制，特别是针对50岁以下的人群，能有效抑制疾病恶化。然而，由于乙型肝炎病毒整合宿主细胞基因组的特性，导致病毒很难彻底清除，在病毒不活跃复制的情况下，插入宿主基因组的病毒序列仍然能够合成共价闭合环状DNA（cccDNA）和一些病毒蛋白，对感染者的生理活动造成影响，特别是对年龄较大的感染者仍能造成疾病恶化。因此，全球制药界仍然付出大量精力开发新型乙肝治疗药物，并致力于彻底清除人体内HBV基因序列的终级目标，见表2。
衣壳抑制剂是在研HBV药物的主要类别之一，衣壳抑制剂能加速HBV核衣壳蛋白的组装，导致无基因组空衣壳的产生，并降低cccDNA的量。目前有超10个该类药物在进行临床试验，最快的进展到临床II期。
RNA干扰是近年来HBV新药热度较高的研究领域，已有多个项目进入临床II期。RNA干扰技术可以有效阻止病毒基因的翻译，而对正常人体细胞影响较小，但仍然无法应对已经插入宿主细胞基因组的病毒序列。
慢性HBV感染会导致T细胞耗竭，因此免疫疗法作为一种新型疗法，通过防止T细胞耗竭来抑制病毒，如先天免疫重要受体TLR的激活剂GS9688和RG7854。
CRISPR技术是彻底清除宿主体内HBV基因序列的潜力技术，该技术可以特异地作用于HBV基因序列，干扰病毒的复制和插入序列的翻译，但目前治疗乙型肝炎的CRISPR技术还未进入临床研究。
乙肝治疗性疫苗利用病毒蛋白作为抗原，激活免疫系统对病毒的杀伤效应，利用天然的免疫反应对抗病毒。治疗性疫苗通常副作用较小，关键在于疗法的有效性，已有超过15个项目进入临床试验阶段。
表2-1 全球乙肝新药研究进展
表2-2 全球乙肝新药研究进展
（四）流感与呼吸道合胞病毒
针对季节性流行的呼吸道传染病的治疗手段仍然有限，虽然疫苗的使用有效地降低了发病率和传染性，但儿童和老人仍是高危人群，特别当病毒发生变异时容易导致大规模流行，因此仍有必要研发新的呼吸道传染病药物。目前针对流感病毒神经氨酸酶或M2蛋白的药物在功效、治疗窗口和耐药性方面仍有许多不足。
流感病毒药物研发新途径是针对流感病毒聚合酶的不同成分。与大部分负链RNA病毒不同的是，流感病毒的RNA复制依赖复杂的聚合酶复合体，由内切酶PA蛋白、RNA依赖的RNA聚合酶PB1蛋白和加帽亚基PB2蛋白组成。多种新型聚合酶抑制剂处于临床后期阶段。Baloxavir marboxil和pimodivir，分别靶向PA蛋白和PB2蛋白，都处于临床III期研究中，见表3。
表3 流感与呼吸道合胞病毒在研药物
呼吸道合胞病毒疫苗经过几十年的努力仍未成功研发，因此抗病毒药物对应对呼吸道合胞病毒感染犹为重要。在研呼吸道合胞病毒药物主要包括抗体，融合抑制剂和复制抑制剂。MEDI8897是单克隆抗体，通过Fc段修饰延长半衰期，用于所有婴儿的RSV感染预防，已进入临床II期。融合抑制剂通过与RSV的F蛋白结合，阻止病毒包膜与宿主细胞膜的正常结合，使病毒无法进入细胞，此类药物包括JNJ-678，presatovir (GS-5806)，AK0529和RV521，最快进展到临床II期。复制抑制剂包括结合聚合酶L亚基的Lumicitabine和PC-786，以及干扰核蛋白的EDP-93，见表3。
除上述几个主要研究领域，还有一些抗HCV、埃博拉病毒和巨细胞病毒（CMV）等药物在研。此外，一些广谱的或靶向宿主细胞的抗病毒药物正在研发，如Brincidofovir是具有广谱抗病毒作用的核苷类似物，用于治疗天花病毒、腺病毒和巨细胞病毒（CMV）感染。广谱的抗病毒药物或靶向宿主细胞的抗病毒药物可用于新型突发病毒疫情的控制。
三、抗病毒药物研发特点
基础科研对抗病毒药物的研发至关重要。基础科研为抗病毒药物研发提供了理论基础，也是创新药研发的动力来源。X射线晶体衍射对病毒蛋白结构的解析，为基于结构的药物靶点的发现提供了大量有价值的证据。例如对HIV整合酶结合子的晶体结构分析，引导了新型变构抑制剂的发现。
此外，HCV体外复制系统的开发也充分反映了基础研究的重要性，自1989年HCV被分离和鉴定后，数十年间一直没能成功建立HCV体外复制的系统，没有合适系统用于筛选抗病毒药物，直到JFH1病毒株的发现，成功使HCV能在体外正常复制。HCV药物的发现有了关键评价平台，大量药物筛选随即基于该系统开发。随着病毒学和免疫学以及细胞信号通路研究的不断深入，大量病毒或病毒相关的靶点也被发现，为新药开发提供了基础依据。
许多药物是通过产品的不断优化和迭代，持续改善药物的效果和适用性，甚至最终实现疾病治愈。如吉利德治疗丙型肝炎的突破性药物吉一代——索非布韦是第一代聚合酶抑制剂mericitabine的改良产品，在索非布韦的基础上，吉利德又陆续推出了索非布韦与雷迪帕韦联用的吉二代Harvoni，索非布韦与维帕他韦的复合片剂吉三代Epclusa，索非布韦、维帕他韦与voxilaprevir的复合片剂吉四代Vosevi。最终达成对全部6种HCV基因型的治疗，以及对以前代次产品治疗失败案例的重新治疗。
四、抗病毒药物研发趋势
联合疗法占比越来越高，现有药物的联用组合已成为抗病毒药物临床创新的重要方式。药物的联用在HCV和HIV的治疗上体现了重大意义，目前最好的药物都是联合疗法。
调整药物的给药频次和有效时间也是增加病人用药依从性的有效方式，特别是对于联合疗法，过于复杂的用药方案会降低病人的用药意愿，通过延长药物半衰期，改变制剂和降低副作用等方式，尽量简化用药方案，将会提高药物的整体疗效。
新型抗病毒疗法逐渐兴起。除了传统的聚合酶和蛋白酶抑制剂，核酸药物，细胞进入抑制剂，核衣壳抑制剂和靶向宿主细胞的药物也越来越多地出现在各大制药企业的研发管线中。通过不同机制的药物共同抵抗病毒，将更容易达到清除病毒感染的终极目标。
五、疫情对国内抗病毒研发的启示
本次疫情使我们深刻意识到抗病毒药物研发的重要性。首先，瑞德西韦和氯喹等已有药很可能对新冠病毒有效，成为抗击疫情最快的途径。其次，抗病毒药物研发积累的经验对于快速开发针对新发传染病的药物至关重要，对药物抑制聚合酶和蛋白酶等结构与机制的研究，以及药物抑制病毒进入细胞机制的研究，都有助于新病毒的药物研究，临床试验经验也对加快新药研发不可或缺。
再者，流行性传染病虽然通常疾病大范围流行的时间有限，但仍然有随时再次爆发的可能性，而这些季节性流行病的病原体都是在曾经流行过的病原体的基础上变异而来，虽与原来的病原体有所不同，但仍相似度很高，做好现有病毒的药物储备，很可能是防范新发流行病的最可靠措施。
所谓“养兵千日，用兵一时”，只有长期扎实的做好抗病毒药物研发，才能做好对突发疫情的防控，真正实现“功在当代，利在千秋”。
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