肿瘤是威胁人类健康的重大疾病，目前针对肿瘤的治疗主要有手术、放疗、化疗以及生物治疗等手段。虽然治疗手段和可用药物越来越多，肿瘤仍然是目前最难以治愈的疾病之一。在对肿瘤进行治疗的时候，我们可以通过药物诱导肿瘤细胞凋亡或抑制其增殖，这样的药物往往能肿瘤体积变小，但也往往难以清除所有的肿瘤细胞，其中一个主要原因就是肿瘤干细胞的存在。
肿瘤干细胞（tumor stem cells, TSCs），又称癌干细胞（cancer stem cells, CSCs）、肿瘤启动细胞（tumor initiative cells, TICs）是肿瘤中的一小部分细胞，这类细胞具有形成并维持肿瘤生长和异质性的能力，同时肿瘤干细胞的存在也成为肿瘤耐药的重要原因之一。
尽管CSCs在整个肿瘤组织中的数量非常少，但它们具有多向分化潜能，能增殖和自我更新，并再次形成肿瘤。因此，在常规癌症治疗后，CSCs可能成为肿瘤转移和耐药的复发性肿瘤的来源。
肿瘤干细胞的耐药机制比较复杂，总的来说可归纳为以下8点（如图1）
图1 肿瘤干细胞与肿瘤耐药机制
1.1 药物外排
药物外排的原理是CSCs细胞的转运蛋白高表达，一般来说，是ABC转运蛋白家族（ATP-binding cassette）介导了CSCs的多药耐药。如ABCB1、ABCC1、ABCG2等。
1.2 抗凋亡通路异常导致抗凋亡能力提高
药物引起的凋亡反应可以被细胞内的促凋亡因子（如BAD、BAX和BAK）-抗凋亡因子（BCL2、MCL1和BCL-XL）平衡调节。有些CSC会高表达抗凋亡因子从而产生耐药。例如，比起CD133阴性的胶质母细胞瘤细胞，CD133阳性的胶质母细胞瘤肿瘤干细胞中会高表达抗凋亡基因BCL2，BCLXL，XIAP和FLIP的mRNA，并通过甲基化caspase-8启动子进货抑制caspase-8的表达，从而对TRAIL诱导的细胞死亡产生耐受。又如，在体外实验和肿瘤异种移植模型中，抑制Bcl-2可以使胶质瘤的CSC-like细胞对TRAIL治疗更敏感。在临床试验中，单独使用促凋亡的药物往往效果不佳，可能就是由于细胞内还表达抗凋亡因子。因此，联合化疗和靶向治疗（如BCL2拮抗剂和组蛋白去乙酰化酶抑制）可能会给肿瘤治疗带来希望。
1.3 分化
1.4 醛脱氢酶
1.5 DNA损伤修复能力提高
肿瘤干细胞高表达DNA修复相关的酶，因此其DNA修复能力更强。例如，在神经胶质瘤中，CSCs具有更高的检测点活性，并能阻断ATM/Chk2/p53通路，这两种机制都加速肿瘤生长，并提高其对放疗的耐受性。
1.6 抗氧化能力提高缺氧微环境
肿瘤干细胞能改变细胞内氧化和抗氧化的平衡、加速细胞氧化作用，导致体内氧化还原失调，诱导细胞耐药
1.7 CSCs具有严格的细胞周期或处于细胞静止期
肿瘤组织中存在的少量的CSCs绝大部分处于G0期，而临床上常用的肿瘤化疗药物主要是针对处于细胞活跃周期的肿瘤细胞，如烷化剂及喜树碱等都只能杀死处于成熟期在进行分裂的肿瘤细胞。因此处于静止状态的肿瘤干细胞因为不分裂，能在化疗中残留下来，一旦停止用药，这些肿瘤干细胞受到刺激就会进入细胞分裂周期，通过自我更新和分化重新形成肿瘤。
1.8 促存活信号通路
除此之外，肿瘤干细胞微环境也与其耐药有关。总的来说，肿瘤干细胞耐药是多因素调控的结果，因此如何有效清除肿瘤干细胞是目前研究的热点问题。
对肿瘤干细胞的耐药机制的研究，为靶向肿瘤干细胞的药物开发提供了潜在靶点。表一中列举了目前可以靶向肿瘤干细胞的靶点及相应的通路，表二及图二列出了目前在研的肿瘤干细胞抑制剂
表一与肿瘤干细胞相关的靶点
表2 靶向CSCs的小分子抑制剂
图2 靶向肿瘤干细胞的小分子的结构
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