中药提取用的乙醇回收使用，回收的乙醇质量标准该如何制定？

           中药提取用的乙醇回收使用，回收的乙醇质量标准该如何制定？

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  1 前言
* f! a5 P# V0 z5 G! F! y　　在中药生产过程中，乙醇沉淀法是常用于中药水提取液的纯化精制方法。该法的原理是，药材先经水煎提取，其中生物碱、有机酸盐、氨基酸类等水溶性有效成分被提取出来，同时也浸提出很多水溶性杂质。醇沉法就是利用有效成分能溶于乙醇而杂质不溶于乙醇的特性，在加入乙醇后，有效成分转溶于乙醇中而杂质则被沉淀出来。醇沉的目的是为了除去杂质保留药物有效成分，因而醇沉单元操作工艺及其设备的适用性将密切关系着中药产品的安全性、稳定性和有效性，与产品的剂型和质量是不可分割的有机整体。
: {" P- [2 w/ s) n0 f( ~　　2 影响醇沉工艺的因素
8 j  O5 D9 R8 @　　2. 1 初膏浓度及温度
　　为了保证醇沉时尽量除去杂质，同时减少有效成分损失和乙醇耗量，一般要将药材水煎液浓缩到一定浓度的初膏。初膏浓度过高，则药液黏稠度较大，乙醇与药液难以充分接触，所产生的沉淀易包裹药液，造成有效成分损失；初膏浓度过低则药液量较大，需耗费大量乙醇。因此，选择适宜的初膏浓度对水提醇沉工艺非常重要。孙月霞等对板蓝根水提取液进行实验研究，得出了最佳初膏浓度为1∶1～1∶2之间。实验研究和文献数据分析表明，初膏浓度并非决定醇沉工艺分离纯化的关键性因素，但它决定最少的乙醇用量。
　　2. 2 乙醇用量及乙醇浓度
　　通常当含醇量为50 ～60 时可除去淀粉等杂质；含醇量达60时，无机盐开始沉淀；含醇量达75 以上时，可除去蛋白质等杂质，当含醇量达80 时，几乎可除去全部淀粉、多糖、蛋白质、无机盐类杂质，但是鞣质、水溶性色素、树脂等不易除去.
) Y. S, ~! Y- n2 I  k2 O　　醇沉液中含醇量的高低与药物有效成分的溶解有着密切的关系，随着醇沉液含醇量的加沉淀加快 ，通常醇沉液的含醇量在60 ～75 之间。醇沉的含醇量如在70 ～75 之间，一般宜用90 左右的乙醇，此时所耗乙醇体积较少，与用95 浓度的乙醇相比，回收蒸馏要容易得多，乙醇单耗和能源消耗亦低；若醇沉液含醇量低，则所用乙醇浓度亦可相应低些。
; w  ?7 t1 r7 m% x# Z4 Q　　肖琼等专门研究了乙醇浓度和乙醇总量对中药醇沉工艺的影响。结果表明，醇沉精制过程中当乙醇总量低于某一临界乙醇总量时，醇溶物的量随乙醇用量增加而增加；高于临界乙醇总量时，增加趋势减缓直至不再增加。
　　2. 3 醇沉温度与时间
　　醇沉时间与罐内液温有直接的关系。醇沉温度低，沉淀物析出与沉降的速度加快，所需的静置时间短，反之则长。
　　加醇时药液温度不能过高，主要以防止乙醇挥发损耗。一般等含醇药液慢慢降至室温时，再移至冷库中，于5～10℃下静置24～48 h，若含醇药液降温太快，微粒碰撞机会减少，沉淀颗粒较细，难于过滤。可见，静置时间过长是导致操作周期过长的主要原因。
　　2. 4 加醇方式
　　在中药生产过程的醇沉工艺中，主要是将乙醇导入常温或低温浸膏中，进行沉析，醇沉初始就加入大量高浓度乙醇，倘若搅拌不匀未能将乙醇分散，造成局部区域含醇量过高，淀粉、蛋白质类迅速沉析并包裹浓缩液。随着乙醇的增加包裹层质地越来越致密而难以分散，势必影响醇沉效果。分次醇沉或以梯度递增方式逐步提高乙醇浓度，有利于除去杂质，以减少有效成分的损失。但此时醇沉操作较为麻烦，乙醇用量也大。
& p( S- y$ s+ u; q　　有时，为了减少乙醇耗量，降低生产成本，将水煎提取液浓缩至规定比重后先放置沉淀桶内沉淀24 h，弃去沉淀物，再加入乙醇进行沉淀。
3 {" f) V' x# C  T; T　　2. 5 搅拌速度
　　搅拌在醇沉过程中的作用与在其他工艺过程中的作用相似，有利于提高药液与乙醇的相际接触面积，提高药液与乙醇的均一性。
　　一般情况下，随着醇含量的增加，沉析速度加快，沉析完全，当醇含量达到80 时，几乎可除去全部蛋白质、多糖和无机盐类杂质。但是随着醇沉浓度的升高，有效成分易被沉淀物包裹而造成损失。因此，醇沉时应提高搅拌速度，缓缓加入乙醇，以避免药液中局部乙醇浓度过高造成有效成分被沉淀物包裹所造成的损失。因此，在醇沉工艺中，搅拌速度应有一适宜的范围。搅拌速度过快则能耗增大，噪音增强，且对设备材质的要求有所提高。此外，过快的搅拌速度会使生成的沉淀颗粒过小，难于过滤；搅拌速度过慢，药液中局部乙醇浓度过高，造成沉析物包裹有效成分，造成有效成分的损失，同时也会造成沉淀物黏连，难以过滤分离。因此，在醇沉时应根据物系的特征，选择适宜的搅拌速度以及乙醇的加入速度。
! L0 G/ I: Q$ T7 r+ @3 G* H　　2. 6 原药材的影响
8 v& D" ], R& x: o　　原药材的性状及初步处理过程影响到所用乙醇的浓度及醇沉效果。屠家启通过对板蓝根冲剂醇沉工艺的研究发现，如果所用原药材为新货（即当年采收的药材） ，药材中的糖分及黏液质较多，浓缩后的浸膏黏性大，制粒比较困难，此时选用的醇沉浓度应高于88 .原药材如为历年采收的陈货，或者库存时间已超过一年以上，则粉性较强，醇沉使用的乙醇浓度以88 为宜。叶荣科等为改进小叶榕黄酮提取工艺，降低生产成本，对不同比例醇沉结果进行比较，得出结论：自然干燥叶总黄酮比烘箱干燥叶提取率要高，其沉淀效果与文献报道一致。
　　3 目前醇沉工艺存在的不足
　　（1）醇沉过程操作周期长。目前影响醇沉操作周期的因素主要有两个：一是，水提液一般要冷至室温或更低温度才能加入乙醇；二是，醇沉后一般都要静置24～48 h才能抽取上清液。有的药材品种一次醇沉杂质沉淀不完全，特别是容易发生包裹浓缩液现象的品种，需要进行多次醇沉操作。醇沉次数的增加，乙醇的用量、单耗、耗能相应增多。丁水平等研究了醇沉次数、醇沉浓度对醇沉除杂效果的影响。
　　（2）排渣困难。醇沉后大量沉淀物因静置后聚集于罐底，造成沉析罐排渣困难。抽取上清液后，沉淀物往往需要再次加入热水使沉淀物融化才能排出，而且有些沉淀物是黏稠的糊状物须经挤压处理后才能排出，样使处理沉淀物过程费时费工。有的厂家针对排渣问题对沉析罐加了后续固液分离装置，将沉淀物用机械方法破碎再行排出。
　　（3）上清液抽取过程困难。通常沉析罐都装有手动摇杆，以控制罐内抽取清液管道水平面的高低，但在实际操作中，要看清罐内液面情况是十分困难的。此外，沉淀物堆积于罐底不会呈理想的水平面，所以抽取上清液往往会不完全，从而导致乙醇的损耗和有效成分的损失。
1 z, D9 J* u3 r1 Q8 m/ I　　（4）乙醇耗量大。醇沉次数的增加，沉淀物的聚集以及上清液抽取不完全等都会造成乙醇用量的增加。李尧等从数学推理的角度，对中药生产中的水提醇沉法的含醇量问题进行了探讨，得出了用醇量的经验公式。
- y0 p$ |# F  ]" v' `' D6 i　　（5）有效成分损失严重 .由于醇沉时大量沉淀物的出现，可吸附、包埋部分有效成分而造成损失。韩桂茹等研究了水提醇沉对中药各类有效成分的影响。结果表明，醇沉后有效成分的损失在10 到50 .
; F* c4 J  F0 l+ y: @9 |7 j3 d　　（6）成品稳定性差。一方面，醇沉时有效成分的损失，使药品质量难以稳定；另一方面，醇处理的液体制剂在保存过程中易产生沉淀和黏壁现象。
9 S4 @- L8 o0 i  d# L. k5 H- F　　4 醇沉设备
　　目前国内中药生产厂家使用的醇沉设备为带有夹套的筒体、椭圆封头、锥形底的圆筒体及特殊的微调旋转出液管组成。锥形底锥角为60～90 ℃，醇沉后杂质沉淀于锥底，清液通过管道吸出。罐底安装球阀（浆状或悬浮状沉淀物排渣）或气动出渣口（渣状沉淀物排渣）。
　　沉析罐的搅拌，一般都为固定转速，无法根据物系的特征进行转速的调节。操作时，开启搅拌，加入乙醇，由于乙醇直接通过管道加入。因此使得药液中乙醇局部浓度过大，容易包裹浓缩液产生块状沉淀物。因此，目前使用的沉析罐搅拌效果一般较差，不利于乙醇在药液中的分散与混合，既造成有效成分损失又产生块状沉淀物，不利于排渣。因此，醇沉后必须要经过长时间的静置分层，以分离药液与沉淀物。静置沉淀完成后，开启上清液出料阀，将上清液抽出，利用转动手轮微调罐内出液管的角度，通过沉析罐视镜与上清液出液管上的玻璃视管观察出液情况。但在实际操作中罐内液面往往很难观察清楚，而且所形成的沉淀物表面往往不是理想的平面，因此，很难将沉淀后的上清液抽取完全，尤其是形成絮状沉淀物时更难操作，往往会造成有效成分的损失和乙醇的损耗。同时，长时间静置沉淀之后，所形成的沉淀物往往板结成块，很难通过常规的方法排放，尤其是处理黏性较大的沉淀物时更难排出罐体。
: @, T8 ?' C; v# \  p  P- ~& M　　5 结语
4 R' U1 W* [, X" E　　在醇沉过程中，由于醇沉工艺及醇沉装置存在的效率低下、耗醇量大、排渣困难以及醇沉操作周期长等不足，长期制约着中药生产过程的现代化进程。中药工程的发展，必须依赖于工艺及装置的改进。醇沉工艺及装置的设计应与所采用的工艺相适应。从改变醇沉工艺着手，以改善沉淀物颗粒成型状态为研究目的，改变目前醇沉工艺中，沉淀物不易排泄，沉淀物与药液分离困难、乙醇消耗量过大等种种弊端，尤其是沉淀物与药液的分离不能用一简单易行的装置进行固液分离的矛盾，使醇沉工艺及装置适应于现代工程发展的需要。
* c# R' `5 D- }" u　　一种新的沉析罐 ，以改变沉淀物的颗粒成型状态为研究目的，在沉析罐中设置了乙醇分布器，以及带有可变转速的搅拌桨，使形成的沉淀物为一种疏松的易于固液分离的颗粒，该装置大大缩短了醇沉操作周期，无需长时间静止分层，可直接进行固液分离，且沉淀物与药液分离完全。实验数据表明：采用新的沉析装置对药液中有效成分没有任何的改变，为一种有效的新型的醇沉装置。

中药水提液醇沉工艺的回顾与评价 杜松* 1,2刘美凤3 1广州汉方现代中药研究开发有限公司，2中药提取分离过程现代化国家工程研究中心，广州 510240，3.华南理工大学化学与化工学院制药工程系， 广州 510640 摘　要:   S& Z/ z6 _+ V. l( `水提醇沉是常用的中药提取精制工艺，广泛用于中药产品的生产过程中。自上世纪50年代应用于中药流浸膏剂型以来，醇沉工艺已成为中药浸膏的精制处理“通法”，然而长期应用中，醇沉工艺暴露出很多问题，同时近年来不断有新的工艺的出现，对醇沉工艺提出了挑战。本文回顾醇沉工艺在中药生产中的各种问题，并对其进行评价。   [+ Q6 X8 ]4 OEthanol precipitation of TCM liquid extracts: review DU Song* 1,2 , LIU Mei-feng3 ( ?- ]6 S& d1 [" f5 M  `(1.Guangzhou Hanfang Pharmaceutical Co,Ltd, 2.National Engineer Research Center for the Modernization of Extraction and Separation of TCM., Guangzhou ,510240, China;3.Department of Pharmaceutical Engineering，School of Chemical and Chemical Engineering，South China University of Technology，Guangzhou, 510640 China) 8 P' V3 }7 p( x' ~4 m 醇沉工艺最初始于上世纪50年代中药流浸膏剂型改革[1][2]，可能借鉴草药浸膏，流浸膏的低浓度乙醇浸出药材的制备工艺，有研究者将中药单味药水提液浓缩后，加入等量的95%乙醇，达到与流浸膏类似的乙醇浓度，静置后取上清液继续浓缩成浸膏。该工艺除去部分大分子沉淀物，有利于减小服用量，同时也较流浸膏工艺节约乙醇。 . A# U" C6 U* R, |1 P7 f2 Q% o这种工艺在50年代用于多种中药单味药浸膏处理，最初在中医药界还是有些争议，在接下来的六十年代，除了大青叶颗粒剂中采用醇沉工艺[2]，未见更多工艺中采用。70年代大搞中草药制剂，醇沉工艺得到了迅速发展，在各种中药制剂，特别是中药注射剂的前处理工艺中到了广泛的应用。目前，醇沉工艺成为中药生产中的“通法”。然而，醇沉工艺存在很多问题，在应用多年后也日益暴露出来。 一．醇沉过程的问题 1.1 醇沉计算公式的错误 早期的醇沉工艺，多是浸膏浓缩至1g/ml，加入等量的乙醇。后期因工艺中药液浓缩程度，加入的乙醇量各有不同，则多规定加乙醇至特定的乙醇含量（体积分数）。一般都是基于下面的公式进行计算加入的乙醇量： C1V=C2(X+V) （1） - X' a/ w) A' k/ J$ Q  @V= C2X/ (C2-C1) （2） 5 w* K3 l( Q% H* YC1浓乙醇浓度（体积分数），V需要加入的浓乙醇体积； C2混合液乙醇浓度（体积分数），X中药提取液的体积 : v% W4 T9 X- }* n/ ]* m, T5 ?包括现行的教科书[3]中都采用上面乙醇量计算方法，但一个明显但却被多数人忽视的错误：上述公式是计算纯水和酒精混合液中的乙醇浓度。公式中的X应该是中药提取液中溶剂水的体积，而不能为浸膏溶液的体积。以往将浓缩溶液视为水，这显然忽略了药液中提取物（溶质）的存在。在溶液较稀的情况下，含固量很低时，水所占的比例（体积分数）很大，计算结果误差不大，但实际生产中通常采用浓缩的药液，浸膏溶液中溶质含量很大，这时水的体积与整个溶液的体积相差很大，再采用上面的公式计算加醇量，将带来极大的误差。 正确所需加乙醇量应该以药液中的实际水的体积来计算，在上世纪90年代已有人指出这点[4]，陆续有人推导了合理加醇量的计算公式，并进行了实验验证[5] [6]。但这些努力未得到业界的注意，目前研究和实际生产中仍大量地沿用错误的计算方法。 这里我们在以往研究基础上，再给出一个简明的正确的加醇量公式： 令a= W水/V药液=（W药液-W干固物）/ V药液 （3） 0 l) M: p( l8 H0 E3 e取一定体积浓缩液（v），蒸干后测定干燥失重求得水的质量，即可求得a , d: }' p8 K1 j' u0 Z5 ^$ o" R; G浸膏中所含水的体积：V水= W水/D水= a V药液/D水 由于D水=1，所以V水= a V药液 （4） 实际加醇量Vt = C2 V水/ (C2- C1) = a C2 V药液/ (C2- C1) = a V （5） ! o4 O" W0 j/ r. W8 q5 T$ E即实际上需加入乙醇为原计算值与a的乘积，由于随着浸膏浓缩程度增大，a逐渐减小，导致真正加醇量逐渐减小。对于含水量为0.5g/ml的水提浓缩液，实际只需原加入量一半的乙醇即可。 大生产中，量取提取液体积不方便，可用计算转化为重量， ( `: ]- d( z2 P4 y2 H; P$ m* m将V药液=W药液/ D药液， 带入（5），得 8 z( E+ N9 i( z8 m, b. _3 BVt =a C2 W药液/[(C2- C1) D药液] 另一方面，按照加入错误的计算量的乙醇，实际上溶液的含醇量 * D* r* h* j; V8 Y  s* @4 uCt ==C1V / (V+ V水) / ~3 J' b5 R! W6 b= C1V/ (V+ aV药液) （6） 0<a<1, 使得Ct增加，即按先前计算加入乙醇，引起最终溶液含醇量的偏高。文献[5]中水分含量为31%的浸膏（比重为1.32），拟加入调整醇含量至70%，实际上含醇量已达到85%。 ' M7 m3 E$ D& T* m0 [可见，由于以往计算加醇量公式的错误，导致目前的生产中加入乙醇量过量，加醇后溶液中的含醇量偏高，由于药液中各种成分在不同的乙醇溶液中溶解度不同，因而以上错误对对产品质量造成很大的影响。 - w* K  j- Y) e2 ]4 m1.2．醇沉工艺的其他影响因素 目前很多工艺规定了加醇至某一特定含醇量，看似统一标准，实际上仍有很多因素会影响沉淀过程。如果药液浓缩程度不同，虽然溶质（提取物）的量相等，但含溶剂（水）量差别很大，即使按正确的加醇量，达到含醇浓度相同，但不同药液中乙醇/水混合溶剂的体积不同，提取物溶解的情况不同，导致醇沉工艺无法一致。 $ ^& O5 q8 D! X0 [" |6 ^* j' ^8 E另一方面，如果加入的高浓度乙醇的浓度不同，如95%乙醇或回收的80%乙醇，对同样的浓缩液，达到体系中相同的醇含量，最终的溶液中乙醇/水混合溶剂体积也不同，无法保持醇沉工艺的统一。 3 H5 ~2 ?4 c0 `% O7 I/ G当保持药液浓缩程度，加入醇浓度一致，按照正确的计算方法加入醇，才可以保证达到准确的乙醇含量。 二．醇沉提取物的弊端 2.1 化学成分的影响 - |0 \2 ?8 W2 @2 `; L目前乙醇沉淀法通常在对浓缩药液中加入乙醇至醇含量50-60%，除去淀粉，粘液质，果胶等多糖类成分。对于一些多糖类成分为有效成分的物质，损失很大。即使小分子有效成分，由于药液浓缩较高，有效成分有时被沉淀包裹或吸附，损失较大。 : S3 m' S3 s! u( [2.2 物理性质的改变 经过乙醇处理的提取物，通常很容易发粘，难以干燥。对于进一步加工，储存带来很多麻烦。实际上由于淀粉等的其玻璃化温度较高的大分子物质在醇沉时除去，导致提取物的降低了玻璃化温度降低，导致醇沉后提取物粘性增大，变软，不易干燥的原因[7]。 3.3 生产上的影响 由于需要静置沉淀，以及乙醇回收，导致生产周期很长，工序复杂；其次最后工艺中使用大量的乙醇，回收损失较大，生产成本较高。 3 l3 q2 C; d3 {5 O四. 新工艺的挑战 / o0 s6 w1 k$ g# O( s其实，“醇沉”主要还是在早期生产设备落后，工艺水平比较低下时的一种处理办法，尽管水提醇沉在我国中药生产中得到了广泛的应用，但在日本，台湾等地区，中药生产仍沿用采用通过膜过滤，高速离心等物理手段来除去水提取液的杂质[8]，可以最大限度地保留原提取液的有效成分，降低损失；同时简化工序，缩短生产周期，节省原料（尤其是乙醇），降低成本，并有利于工厂的安全生产。同时喷雾干燥工艺，一步制粒工艺等工艺可以很快将提取液干燥成粉或制粒，有利于减小服用量。 / t. K' _$ [8 I# k4 }近年来随着技术的发展，国产的膜过滤，高速离心，喷雾干燥等新的设备也陆续问世，在行业内业得到了应用。最早采用醇沉工艺的中药单味药浸膏剂，目前演化成以水提取液直接喷雾干燥制成粉末或颗粒，制成单味中药提取物或“中药饮片颗粒”。 # t* P: S  t% n6 q+ Q) q乙醇处理并不是处理中药提取液的理想方法，它通常伴随着大量有效成分的损失，同时浸膏，粘性增大，不易干燥，并且消耗大量的乙醇，所需时间很长。生产成本较高。尽管众多基于膜过滤，高速离心等物理手段的新工艺 都更好地保持原有的成分，较醇沉工艺更为合理，然而，在目前主要的复方中成药生产方面还应用较少。 ! J  W9 V% P! J5 l6 }; j造成这种现象主要原因是来自于注册法规方面障碍。目前的法规下，新技术工艺代替目前生产中现有的醇沉工艺，需要进行变更申请，新工艺由于处理过程度药液的有效成分损失小，产品的含量要高于现有的产品，这样就与原产品有了较大差异，需要进行临床试验进行对比。这种做法是基于现有醇沉工艺为合理工艺的假定前提下，而实际上如果考虑乙醇沉淀只是一种处理手段，真正的源头应为原有的水提液，那么，膜处理等工艺得到的产品比醇沉产品更接近于原提取液的质量。因此，正本清源，改变评价标准，采用像日本“汉方”与标准汤剂对照法的做法，来确定合适生产工艺的，将克服以往评价标准的缺陷，避免临床验证的阻碍，推动新技术在中药生产中的应用。 - R' [; P" a, X8 w) `5 T# P; {小结 9 q2 [7 K8 v7 s6 ^; B1 T: Z/ C/ O醇沉工艺在中药生产中已经有50年的历史了，由于加醇量计算方法有误，以及其他因素导致醇沉工艺难以准确和统一。另一方面，醇沉导致中药有效成分损失较大，同时增加了物料的粘性，不利于生产和储存。随着新的技术的成熟和推广，以及可能的法规合理修订，从长远看，醇沉工艺将逐渐被膜技术等新的工艺取代。 ' W; s4 r" G& S" o参考文献： [1] 周森. 中药单味制剂操作工艺[M]武汉:武汉人民出版社,1958， 0 f* F& C4 }4 t5 J[2] 曹春林.中药制剂汇编[M]北京:人民卫生出版社, 1983 * N* f/ a+ R4 i  E- A! {! v[3] 张兆旺. 中药药剂学, [M]北京:中国中医药出版社, 2003 [4] 郑喆,刘丽多. 水醇法乙醇用量计算应用体会[J]中成药,1992,14 (3):51 [5] 阳春英,李健秀. 水醇法乙醇用量计算应用探讨[J]中成药,1994,16(10):56 / H9 E: s5 M' [4 I7 K1 Y[6] 王彦波,杨淑英,刘玉成,等.水提醇沉工艺中用醇量的经验公式[J]中成药,1994,21(11): 609 - 610 , `$ D9 r( d$ S# S5 L3 X[7] 杜松,刘美凤.中药提取物吸湿、结块和发粘现象的机理分析[J]中草药,2008 ,39 / N; @6 _* u7 t, z                                登录/注册后可看大图 $ c1 Y. I, c2 L. x5 ^[8] 孙嘉麟. 日本汉方制剂专利技术[J]中成药研究,1982,4                                 登录/注册后可看大图 :44～45    1\回收的乙醇质量标准很难制订，因为提取的中药品种多，用于不同的品种，乙醇液中的杂质是不同的。但通常一个企业的品种有限，建议回收的乙醇只用于同一产品，这样既安全又符合法规！仅是储罐要多配些。2\先看看用乙醇提取的前面还有没有用其他溶剂提取过，如果没有，这个时候，乙醇里进去的杂质基本上是提取物里来的，那么你回收后，再利用来提取同一种提取物，那么，即或回收后乙醇有杂质，也是对质量没关系的。所以，这个时候回收乙醇再利用，应该没问题。但如果用回收乙醇再提取另一种提取物，问题很难说，要制定一个标准，那也是很难，基本上是不可能。3\那就弄一个内控标准，只标定含量什么的，对产品影响大的什么的。4\我们也在做这个研究，按照10版Ch.p.乙醇的标准检测精馏回收的酒精，其中紫外扫描和GC测挥发性杂质都不合格。就是说，回收酒精只能用于相同单一品种（制剂），用于不同的制剂肯定会有交叉污染！; 汇总了些网络上的一些说法，有做过的朋友一起来交流哈！ ( U  f4 C  k2 V; M5 {- |

非常感谢，这些综述对我启发很大。。。。出来就一直在中药企业工作