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[新药快讯] 2021-10-20最新医药快讯

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静悄悄 发表于 2021-10-20 13:36:26 | 显示全部楼层 |阅读模式

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2021-10-20最新医药快讯

  注射纳洛酮Zimhi获FDA批准治疗阿片类药物过量使用

编译丨李汤姆

日前,Adamis制药公司的股价上涨了31%,究其原因可能是因为美国食品和药物监督管理局(FDA)批准了该公司注射纳洛酮Zimhi,用于治疗阿片类药物过量。

Zimhi是一种5毫克/0.5毫升的高剂量处方盐酸纳洛酮注射液,可阻断或逆转阿片类药物的影响,包括改善呼吸减慢、极度嗜睡或意识丧失。Zimhi适用于成人和儿童在紧急情况下使用,但不能代替紧急护理。

需要指出的是,这是Adamis在两次完整回应函(CRL)之后第3次尝试,裁获得了该药物的批准。2019年11月,Adamis有关其Zimhi大剂量纳洛酮注射产品的新药申请(NDA)遭到了FDA拒绝。当时的CRL指出,FDA认为不能批准Zimhi上市,并提供了重新提交申请所需的建议。受此利空消息影响,随后Adamis公司股价暴跌50.96%至每股0.62美元。

与其他需要鼻腔或肌肉注射的药物相比,目前可用的产品中,Zimhi可为患者全身提供最高水平的纳洛酮。给药后,患者的体征和症状可能会持续几分钟,如果发生这种情况,可以每2到3分钟使用新的预装注射器进行额外注射,并密切监督,直到医务人员到达。

需要注意的是,Zimhi仅适用于过量服用阿片类药物的人,因此对不服用这些药物的人没有影响,对盐酸纳洛酮或任何药物成分过敏的人也禁用该药物。FDA麻醉剂、镇痛剂和成瘾产品咨询委员会前成员Jeffrey Galinkin表示,很高兴看到,这种急需的高剂量纳洛酮产品将成为治疗工具的一部分,做为应对芬太尼相关死亡人数持续激增的对策。

参考来源:At Last, FDA Signs Off on Adamis’ Opioid Overdose Drug

治疗非酒精性脂肪性肝炎 FDA授予efruxifermin快速通道资格

编译丨newborn

近日,美国FDA授予Akero Therapeutics公司先导项目efruxifermin快速通道资格(FTD),用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

FTD旨在加速针对严重疾病的药物开发和快速审查,以解决关键领域严重未获满足的医疗需求。在研药物被授予FTD,意味着药企在研发阶段可以与FDA进行更频繁的互动,在提交上市申请后如果符合相关标准则有资格进行加速审批和优先审查,此外也有资格进行滚动审查。

目前,Akero正在开展2项平行的2b期临床试验,评估efruxifermin治疗NASH患者的疗效和安全性。其中一项研究(HARMONY)在伴有F2/F3纤维化的NASH成人患者中进行,另一项研究(SYMMETRY)在伴有晚期肝硬化(F4)的NASH成人患者中进行。后者的肝衰竭风险更高,且未满足的医疗需求最高。

NASH是一种严重的、可能危及生命的疾病,是全球肝衰竭和肝移植的首要原因。在2016年,估计有1700万美国人患有NASH,预计到2030年,这一数字将增至2700万。目前尚无批准的NASH疗法。

efruxifermin是一种差异化的Fc-FGF21融合蛋白,经过工程化设计,可模拟天然FGF21平衡的生物活性特征。天然FGF21是一种内源性激素,可缓解细胞压力并调节全身代谢。efruxifermin旨在提供方便的每周一次皮下给药。基于已观察到的疗效的一致性和程度,如果获得批准,efruxifermin有潜力成为治疗NASH的最佳药物。

FTD资格认定,是推进efruxifermin项目前进的重要一步,有潜力将该药带给受NASH影响的更多患者中。基于积极的临床数据支持,包括基线检查时伴有F2或F3纤维化的患者在接受efruxifermin治疗后有50%的患者纤维化有2级改善,efruxifermin有潜力成为首批用于治疗晚期纤维化(F2/F3)和肝硬化(F4)的疗法之一。

FDA授予efruxifermin FTD,基于最近的临床里程碑展示了efruxifermin在解决NASH和逆转纤维化的多个驱动因素方面的潜力。今年7月,Akero公司在《自然医学》(Nature Medicine)杂志上公布了2a期BALANCED试验主要部分的全部结果,该试验在活检证实伴有F1-F3纤维化的NASH患者中开展,这是首次公布一种FGF21类似物治疗显示出纤维化消退的临床证据。此外,今年早些时候,Akero公布了efruxifermin治疗晚期(F4)肝硬化NASH患者2a期BALANCED研究30名患者扩展队列的阳性结果,该研究显示efruxifermin治疗16周后纤维化有临床意义的改善。

参考来源:Akero Therapeutics Receives FDA Fast Track Designation for Efruxifermin (EFX) for the Treatment of NASH



勃林格殷格翰单抗Cyltezo获首个生物互换药物许可

编译丨范东东

勃林格殷格翰周五表示,Cyltezo已获得美国食品和药品监督管理局(FDA)的批准,该药物也成为第一个可互换的Humira生物类似药。

目前,即便许多生物类似药公司已经与Humira制造商艾伯维选择达成专利和解协议,但勃林格殷格翰(Boehringer)似乎仍坚持挑战艾伯维的市场地位。根据该公司与艾伯维的专利和解协议,勃林格殷格翰必需直到2023年7月1日才能推出Humira仿制药,但此次Cyltezo获得监管批准将意味着药剂师可以在药房柜台用Cyltezo代替Humira。

到目前为止,每个获批的生物类似药都需要专门针对该生物类似药本身的处方。可互换性意味着生物类似药可以被视为小分子仿制药,Cyltezo可以随意替代其参考品牌原研药Humira。因此,伯恩斯坦分析师Ronny Gal周一向客户指出,批准不仅对Humira生物类似药市场很重要。

Cyltezo获得批准对于整个领域来说也是“里程碑式的成就”,因为该疗法是第一个可互换的单克隆抗体,而且大多数生物类似药靶向的药物都是单克隆抗体或mAb。该消息显示FDA现在已经制定了可互换药物批准的要求。Gal补充说,“此举将促进其他同类药物未来获得批准,同时我们也应该密切关注,从长远来看可互换的生物类似药是否将成为mAb药物的唯一生物类似药。”

同时,针对Humira市场,Gal表示勃林格殷格翰“不应被低估”,因为该公司具有“重要的生物制造和美国市场的商业能力”。在美国,勃林格殷格翰在加利福尼亚州弗里蒙特拥有数千名员工和制造工厂。此外,该公司还刚刚在奥地利开设了一个大型生产基地。

不过,勃林格殷格翰不会是唯一一个与Humira争取丰厚市场利润的公司。根据2017年的交易,安进将在2023年1月31日推出首个Humira生物类似药。默沙东和合作伙伴三星Bioepis则通过谈判获得了一项从2023年6月30日开始的许可。

艾伯维的重磅炸弹Humira去年在美国市场产生了超过160亿美元的收入。但反对者仍打算在法庭上挑战艾伯维的专利,冰岛Alvotech此前对艾伯维(AbbVie)提起诉讼,预计将在明年10月底之前对该案做出裁决。Alvotech也在寻求可互换仿制药获得批准,并已成功地为其候选药物完成了转换研究。

参考来源:Boehringer's interchangeable tag for Humira biosim is a 'landmark' win for the field: analyst



        FDA应该如何重塑加速批准流程?

编译丨阿司匹林

最近的一项研究表明,由于FDA加速批准(Accelerated Approval)的四种癌症免疫疗法因验证性试验无效被撤回,联邦老人医疗保险(Medicare)在2017至2019年之间,为这些无效的疗法花费了超过2.24亿美元。

由于这些被撤回的药物导致纳税人的钱被浪费,卫生界和医药界广泛对FDA加速批准流程进行了质疑,并呼吁FDA对此流程进行改革。

什么是加速批准?

加速批准(Accelerated Approval)是FDA用以加速治疗严重疾病、并且与现有药物相比具备显著优势的药物上市,给病人尽早带来治疗的一种手段。在加速批准中,药物是否通过审批通常是以替代终点做为依据。替代终点是一种标志物,例如实验室测量值、放射照相图像、体征或其他被认为可预测临床益处的测量值,但其本身并不是临床益处的测量值。依据替代终点进行审批可以大大缩短获得FDA批准所需的时间。

通过加速批准后,制药公司仍需要进行临床研究以确认预期的临床益处。这些研究被称为第4阶段验证性试验。如果验证性试验表明该药物确实提供了临床益处,FDA会给与该药物正式的批准。如果验证性试验未显示该药物提供临床益处,FDA会将该药物从市场上移除。

被撤回的药物有哪些?

仅2021年,被撤回的药物就包括默沙东的Keytruda、百时美施贵宝的Opdivo、罗氏的Tecentriq和阿斯利康的Imfinzi,覆盖的适应症包括膀胱癌、肺癌、肝癌、胃癌和乳腺癌。(注:所统计被浪费的2.24亿美元并没有计算Tecentriq新撤回的用于治疗三阴性乳腺癌的药物)



                               
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批评和改革

自1992年加速批准流程启动以来,FDA主要采用基于生物标志物的方法来批准抗癌药物,例如肿瘤缓解率(Tumor Response Rate),这些生物标志物被认为相对可能预测临床获益,即延长患者的生命。作为获得早期批准的条件,制药商必须在验证性试验中证明其药物的有效性。但该加速批准流程因其缺乏准确性和后续监督而一再受到抨击。由哈佛大学研究员在2019年领导的研究中发现,从1992年至 2017年中,FDA加速批准通过的93种癌症药物适应症中,只有19种具有来自验证性试验的阳性总生存数据。

批评者还抨击了FDA的反应迟缓。其在没有明确疗效数据的情况下,甚至在已经确认验证性试验失败后,仍没有及时做出撤回的决定。例如,对于Keytruda现已撤回的三线胃癌适应症,其二线治疗的验证性试验在2017年底失败,而另一项针对新患者的试验在2019年4月失败。但FDA迟迟没有采取任何行动,直到今年4月召开的会议才导致默沙东在7月自愿发出撤回决定。

虽然对加速批准的批评并不是什么新鲜事,但今年这个问题由于一系列被撤回的药物而变得尖锐起来。HHS(United States Department of Health and Human Services)监察长办公室于8月启动了对FDA加速批准流程的审查,预计将于2023年发布报告。

在7月份的另一项研究中,研究者再次建议FDA应该就使用什么样的生物标志物做为加快批准的依据进行进一步的讨论。最近获得广泛支持的一点是,研究人员认为FDA应该把最终确定验证性试验的方案作为加速批准的条件之一,而负面的验证性试验数据将自动触发将药物从市场上撤回的决定。

研究者还建议医疗保险和医疗补助服务中心(Medicare & Medicaid Services)和退伍军人事务部(Department of Veteran Affairs)在临床数据不完全充分的情况下采取措施控制药物成本,比如限制一种药物的报销金额。

布鲁金斯学会(Brookings Institution)和宾夕法尼亚大学的两名研究人员还提出了一个名为“为有效的药物付费”的提议。该提议包括,制药商必须在四年内提供验证性试验结果,否则医疗保险B计划(Medicare Part B)将停止报销。

参考来源:

1.Failed cancer immunotherapies cost Medicare hundreds of millions. How should FDA revamp accelerated approvals?

2.Accelerated Approval Program

3.Merck withdraws Keytruda from SCLC indication amid FDA crackdown

4.Bristol Myers withdraws Opdivo in liver cancer as fallout from FDA meeting continues



特应性皮炎新药!辉瑞口服JAK1抑制剂Cibinqo在日本获批

辉瑞(Pfizer)近日宣布,日本厚生劳动省(MHLW)已批准Cibinqo(abrocitinib),该药是一种每日一次的口服JAK1抑制剂,用于治疗适合系统治疗、对现有疗法应答不足、年龄在12岁及以上的中度至重度特应性皮炎(AD)青少年和成人患者。今年9月初,Cibinqo在英国获得了全球首个批准,适应症与上述相同。在日本和英国,Cibinqo的剂量为100mg或200mg。

Cibinqo在日本的批准,基于来自强有力的3期JADE全球临床开发项目的数据,包括4项3期研究(治疗时间:12周到16周不等)和一项长期扩展研究。

目前,abrocitinib的上市申请已提交至全球多个国家和地区进行审查,包括美国、澳大利亚和欧盟。在多项临床试验中,abrocitinib在缓解AD症状和体征方面具有很强的疗效,包括迅速减轻瘙痒症状、清除皮损。特别是,在头对头3期JADE DARE(B7451050)研究中,与皮下注射制剂Dupixent(中文商品名:达必妥,通用名:度普利尤单抗,dupilumab)相比,abrocitinib在每一个评估的疗效指标上都具有统计学上的优越性。


                               
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abrocitinib分子结构式(图片来源:medchemexpress.cn)

特应性皮炎(AD)是一种以皮肤炎症和皮肤屏障缺陷为特征的慢性皮肤病,其特征是皮肤红斑、瘙痒、硬化/丘疹形成、渗液/结痂。该病是一种严重的、不可预测的、通常会使人衰弱的皮肤疾病,会对患者及其家属的日常生活产生重大影响。AD是最常见的、慢性、复发性儿童皮肤病之一,影响全世界高达10%的成人和高达20%的儿童。许多中重度患者的病情控制不佳,需要额外的治疗方案来缓解对他们来说最重要的症状。

Cibinqo的活性药物成分abrocitinib是一种口服小分子,可选择性地抑制Janus激酶1(JAK1)。抑制JAK1被认为可调节多种参与特应性皮炎(AD)病理生理过程的细胞因子,包括白细胞介素(IL)-4、IL-13、IL-31、IL-22和胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)。在美国,FDA于2018年2月授予了abrocitinib治疗中重度AD的突破性药物资格(BTD)。目前,abrocitinib(100mg,200mg)用于治疗年龄≥12岁中度至重度AD患者的新药申请(NDA)正在接受美国FDA的审查。此外,abrocitinib在同一患者群体中的营销授权申请(MAA)也正在接受欧洲药品管理局(EMA)的审查,预计将在2021年下半年获得审查结果。

今年8月,辉瑞公布了头对头3期JADE DARE(B7451050)研究的阳性结果。该研究在接受背景局部疗法的中度至重度AD成人患者中开展,将abrocitinib(200mg,口服,每日一次)与Dupixent(300mg,皮下注射,每2周一次)进行了直接对比。该研究中,abrocitinib以每日口服一次200mg片剂治疗,Dupixent在600mg诱导剂量后每隔一周皮下注射一次300mg剂量治疗,所有患者均接受背景外用疗法。

研究共同主要疗效终点是:(1)治疗第2周时实现瘙痒应答的患者比例,定义为峰值瘙痒数值评定量表(PP-NRS,评分范围:0-10)评分与基线相比改善≥4分;(2)治疗第4周时实现湿疹面积和严重程度指数-90(EASI-90)应答的患者比例,定义为EASI(评分范围:0-72)评分与基线相比改善≥90%。关键次要终点是治疗第16周时实现EASI-90应答的患者比例。该研究将允许评估在治疗第6个月时可能持续存在的任何疗效差异。

结果显示,该研究达到了共同主要疗效终点和关键次要疗效终点:与Dupixent相比,abrocitinib在每一个评估的疗效指标上都具有统计学上的优越性,并且其安全性与先前的研究一致。

Dupixent(达必妥®)由赛诺菲与再生元合作开发,是全球首个也是唯一获批治疗中重度特应性皮炎(AD)的靶向生物制剂,能快速、显著、持续地改善特应性皮炎患者的皮损程度和瘙痒症状。

Dupixent靶向2型炎症的关键驱动因素,该药是一种全人源化单克隆抗体,特异性抑制2种关键蛋白IL-4和IL-13的过度激活信号。IL-4/IL-13是2种炎症因子,是2型炎症疾病中内在炎症的关键和中心驱动因素。2型炎症在特应性皮炎、哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)、嗜酸细胞性食管炎等疾病中扮演重要角色。

Dupixent于2017年3月底上市,目前已获批治疗3种由2型炎症导致的疾病:中度至重度特应性皮炎(≥6岁患者)、中度至重度哮喘(≥12岁患者)、伴鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎(CRSwNP,成人患者)。

在中国,2020年6月,Dupixent(达必妥)获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于治疗成人中重度特应性皮炎(AD)。达必妥是全球首个也是唯一获批治疗成人中重度特应性皮炎的靶向生物制剂,填补了国内临床未被满足的需求,能快速、显著、持续地改善特应性皮炎患者的皮损程度和瘙痒症状。

注:原文有删减

原文出处:Japan’s MHLW Approves Pfizer’s CIBINQO (abrocitinib) for Adults and Adolescents with Moderate to Severe Atopic Dermatitis

        甘李药业差异化CDK4/6抑制剂国内启动临床

10月19日,Insight数据库显示,甘李药业自主研发的CDK4/6抑制剂GLR2007首次在国内启动一项Ib/II期临床,用于晚期实体瘤。

临床试验详情



                               
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来自Insight数据库

早在2020年7月,这款新药已经在美国率先启动I期临床,并在2020年9月获得FDA孤儿药资格认定,2021年1月获得FDA快速通道审评资格认定,用于治疗胶质母细胞瘤(GBM)。2021年4月,该药获得EMA孤儿药资格认定,用于胶质瘤(Glioma)的治疗。

胶质瘤(Glioma)是指源自中枢神经系统神经胶质细胞的神经上皮肿瘤,包括星形细胞肿瘤(例如胶质母细胞瘤GBM)。GBM是一种低患者存活率的恶性脑肿瘤,虽然被认定为一种罕见病,但却是最常见的大脑及中枢神经系统恶性肿瘤。该病预后差,病程短,中位生存期仅在12至15个月之间,五年生存率只有5%左右,临床上亟需有效疗法。

根据以往的研究,大部分胶质母细胞瘤(GBM)的发生与细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6相关的通路失调紧密相关。目前已上市的CDK4/6抑制剂药物多被用于治疗乳腺癌,由于血脑屏障的存在使得CDK4/6抑制剂在治疗GBM适应症上遇到挑战。GLR2007是一种新型CDK4/6抑制剂,具有潜在的高血脑屏障渗透性特征,有望为胶质瘤患者提供新的疗法。

在2021ASCO和ESMO会议上,甘李药业公布了GLR2007的临床前数据。体外研究结果表明,GLR2007对CDK4和CDK6的抑制作用分别是哌柏西利的33.1和3.8倍,当浓度大于13.72nM时,GLR2007可以阻滞U87-MG细胞从G1期进展到S期。GLR2007可以抑制U87-MG(IC5015.6±2.4nM)和U118-MG(IC5023.2±5.2nM)细胞的增殖。在两种小鼠GBM异种移植模型中观察到,GLR2007相对于哌柏西利及阿贝西利具有更优异的抗肿瘤活性(见下表)。

GLR2007临床前数据



                               
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来自:2021ASCO

临床前研究结果表明,GLR2007作为一种新型CDK4/6抑制剂,在GBM小鼠异种移植模型中表现出了比其他已获批CDK4/6抑制剂更显著的抗肿瘤活性,并展现出良好的中枢神经系统渗透特性,具有治疗GBM的潜在疗效。

CDK4/6在国内是一个拥挤赛道,20余家企业已经将新药项目推进到临床,恒瑞已经率先报上市。不过竞争激烈并不意味着同类新药失去价值,差异化开发有望使企业突出重围,成为特定适应症领域的FIC。当前CDK4/6抑制剂多开发用于乳腺癌,先声药业自G1Therapeutics引进的CDK4/6抑制剂是适应症差异化开发的一个例子,可保护患者骨髓免受化疗的损害并改善患者的预后。甘李的GLR2007同样,利用高透脑的优势开发胶质瘤适应症。

内容来自:甘李药业官方资料,ASCO,Insight数据库



国产首款 正大天晴申报「美泊利单抗」类似药

10月19日,CDE官网显示,正大天晴申报了3.3类美泊利单抗注射液生物类似药。美泊利单抗是一款IL5单抗,目前原研在国内尚未获批,天晴是首家申报其类似药的企业。



                               
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来自CDE官网

美泊利单抗由葛兰素史克研发,2015年11月获FDA批准治疗12岁及以上患者重度和嗜酸性粒细胞表型哮喘,成为首个获得FDA批准的IL-5抗体,商品名为Nucala。2019年9月,其适用人群扩展至6-11岁儿童,2017年12月又获FDA批准治疗成人嗜酸性韦格纳肉芽肿(EGPA),成为首个治疗该疾病的生物制品。

据葛兰素史克2020年财报显示,Nucala上市以来持续保持着30%以上的销售额涨速,2020年全球销售额达到12.85亿美元。

美泊利单抗全球销售额



                               
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来自Insight数据库

在国内,美泊利单抗属于临床急需,2020年7月葛兰素史克向NMPA提交该药上市申请并被纳入优先审评审批,适应症为成人嗜酸性韦格纳肉芽肿(EGPA),目前其审评已近尾声,有望年内获批。根据Insight数据库,在国内美泊利单抗启动了3项临床试验。除了本次获批的嗜酸性肉芽肿性多血管炎适应症之外,重度哮喘辅助疗法和COPD这两项适应症也有相应III期临床在进行中。



                               
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来自Insight数据库

正大天晴目前有20个生物药项目进入到临床阶段,其中包括9个原研项目和7个类似药项目。类似药方面,进展最快的贝伐珠单抗(TQB2302)和阿达木单抗(TQZ2301)都已经申报上市,利妥昔单抗(TQB2303)、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗(TQB211)、利拉鲁肽(TQZ2451)都已经开展III期临床。

原研药方面,除和康方合作的派安普利单抗之外,进展最快的是PD-L1单抗TQB2450,已经启动7项III期临床,其余均处于早期临床开发阶段。2021年新药研发提速,年初至今已有5款抗体药新申报。



                               
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内容来自:CDE官网,Insight数据库


针对耐药性细菌感染 创新抗生素复方疗法3期临床结果积极

2021年10月19日,再鼎医药与Entasis Therapeutics宣布,抗生素组合疗法sulbactam-durlobactam(SUL-DUR)在一项3期临床试验获得积极结果。在碳青霉烯类耐药不动杆菌(CRAB)患者中,与多黏菌素相比,SUL-DUR治疗达到统计学意义上的非劣效性标准,与更优的安全性。

不动杆菌是一种革兰氏阴性细菌,是一种机会性的人类病原体,主要感染危重患者,通常会导致严重的肺炎和血流感染;但它也可以感染其他身体部位,如泌尿道和皮肤。不动杆菌被认为是一种严重的全球性公共卫生威胁,部分原因是它能够以在其他细菌中以从未见过的速度获得多重耐药性。由于治疗选择有限,这些感染的发病率和死亡率很高。根据CARSS的2019年度报告,中国2019年有超过23万例不动杆菌感染,而实际发病率估计远大于这个数字。在提供最佳治疗的情况下,中国鲍曼不动杆菌感染的死亡率约为50%。

Durlobactam是一种β-内酰胺酶抑制剂,与sulbactam联用对不动杆菌生物体(包括碳青霉烯耐药菌株)具有独特活性。再鼎医药拥有在中国大陆、香港地区、台湾地区、澳门地区、韩国、越南、泰国、柬埔寨、老挝、马来西亚、印度尼西亚、菲律宾、新加坡、澳大利亚、新西兰和日本开发和商业化SUL-DUR的独家授权。

该试验共入组了207名患者。试验包括两部分,A部分为随机对照部分(SUL-DUR对比多黏菌素),B部分为开放标签部分(仅SUL-DUR)。

试验关键结果如下所示:

在A部分(n=125),相比多黏菌素,SUL-DUR达到了28天全因死亡率的主要疗效终点,死亡率为19.0%(12/63),而多黏菌素组为32.3%(20/62)。

在迄今评估的所有研究人群中,28天和14天的全因死亡率也观察到有利于SUL-DUR的类似趋势

在临床治愈评估中观察到的临床治愈率差异具有显著统计学意义,SUL-DUR组为61.9%,而多黏菌素组为40.3%(95% CI: 2.9, 40.3)

在B部分,SUL-DUR组28天全因死亡率为17.9%(5/28),与A部分观察到的结果一致

SUL-DUR达到主要安全性目标,其肾毒性在统计学上显著降低。SUL-DUR组的肾毒性为13.2%(12/91),而多黏菌素组为37.6%(32/85)(p=0.0002)

安全人群中的总体不良事件(AE)在治疗组之间具有可比性,SUL-DUR组为87.9%(80/91),而多黏菌素组中,A部分为94.2%(81/86),B部分为89.3%(25/28)。

参考资料:

[1] 再鼎医药及Entasis Therapeutics宣布SUL-DUR 3期临床研究ATTACK的阳性关键性结果. Retrieved October 19, 2021, from http://www.zailaboratory.com/ch/ ... ?itemid=920&lcid=87

(原文有删减)





和誉医药FGFR4+PD-L1组合获批II期临床 治疗FGF19阳性肝癌

作者:阳光

10月19日,和誉医药宣布,其FGFR4抑制剂ABSK011与罗氏PD-L1抗体阿替利珠单抗(Atezolizumab)联合用药的II期临床试验申请已获得NMPA批准,用于治疗FGF19阳性晚期或不可切除肝细胞癌患者。



                               
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ABSK011是由和誉医药自主研发的一款创新口服FGFR4小分子抑制剂。FGFR4(成纤维细胞生长因子受体4)可以与其配体FGF19结合,调节肝细胞胆汁酸代谢及损伤后肝再生。约30%HCC(肝细胞癌)患者中FGF19-FGFR4信号通路异常激活,从而促进肿瘤生长而导致肝癌。

在具有过表达FGF19的HCC细胞中,ABSK011可以通过抑制FGFR4的自身磷酸化并阻断FGFR4向下游通路活化的信号转导,最终抑制HCC患者的肿瘤。临床前研究表明ABSK011具有优良的活性、选择性及其它理化特性。目前ABSK011的单药肝细胞癌临床试验在进行中。



                               
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ABSK011的作用机理(来源:和誉医药)

注:原文有删减


57%膀胱癌患者12个月无复发 IL-15超级激动剂达2/3期临床终点

2021年10月19日,ImmunityBio公司宣布其IL-15超级激动剂复合体Anktiva(N-803)与卡介苗(BCG)联用,在治疗对卡介苗反应不佳的非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)的2/3期临床试验中,达到了治疗乳头状瘤亚型患者的主要终点,57%的患者达到12个月的无病生存期(DFS)。之前Anktiva在治疗原位癌(CIS)亚型患者时达到72%的完全缓解率。

膀胱癌在全球范围内是发病率较高的癌症类型,在2020年有超过57万新确诊病例,超过20万人因此死亡。非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)中约90%的病例为乳头状瘤。过去30多年中,膀胱灌注卡介苗一直是非侵袭性乳头状瘤患者的标准治疗,然而其中约40%的患者对治疗无反应。

细胞因子白细胞介素-15(IL-15)通过影响自然杀伤(NK)细胞和免疫T细胞的发育、维持和功能,在免疫系统中发挥着至关重要的作用。Anktiva由与IL-15受体α/IgG1 Fc融合蛋白结合的IL-15突变体(IL-15N72D)组成。它与βγT细胞受体结合,直接特异性刺激CD8阳性T细胞和NK细胞,同时避免刺激调节性T细胞(Treg)。与天然、非复合IL-15相比,Anktiva在患者体内具有更优的药代动力学特性,且能在淋巴组织中存在更长时间,表现出增强的抗肿瘤活性。2019年12月,美国FDA授予Anktiva突破性疗法认定。


                               
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▲Anktiva的作用机制(图片来源:参考资料[2])

在中位随访时间为17.3个月时,根据Kaplan-Meier分析,达到12个月DFS的患者比例为57%(95% CI:43.7%,68.5%),18个月时为53%(95% CI:38.8%,64.6%)。Anktiva在乳头状瘤和原位癌两个患者队列(n=154)中均观察到持续反应,85%的患者能够避免膀胱切除术。

参考资料:

[1] ImmunityBio Announces Primary Endpoint Met in a Second Indication in Bladder Cancer Trial with 57% Disease-Free Survival in Patients with BCG Unresponsive Papillary Disease. Retrieved October 19, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20211019005500/en

[2] 39th Annual JP Morgan Healthcare Conference. Retrieved February 16, 2021, from https://immunitybio.com/wp-conte ... 21-v6sm-Final-1.pdf

(原文有删减)


降低血糖与体重 礼来创新糖尿病疗法3期临床结果发表

2021年10月19日,礼来(Eli Lilly and Company)公司宣布,葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体双重激动剂tirzepatide的一项3期临床试验的详细结果在著名学术期刊《柳叶刀》上发表。试验达到了第52周的主要终点,在伴有心血管(CV)风险增加的2型糖尿病成人患者中,与甘精胰岛素(insulin glargine)相比,三种剂量的tirzepatide均表现出更好的疗效,更大程度降低患者的糖化血红蛋白(A1C)水平(最高剂量2.58% VS. 1.44%)和体重(最高剂量-11.7 kg VS +1.9 kg),且在2年内展现出持续疗效。

Tirzepatide是一种基于天然GIP肽序列生成的多功能多肽,可将两种肠促胰岛素的作用整合到一个分子中,能同时与GIP和GLP-1受体结合。它的平均半衰期为5天,让患者可以每周接受一次注射。在临床前模型中,GIP可减少食物摄入量并增加能量消耗,从而导致体重减轻。与GLP-1受体激动剂联用时,GIP可能会对葡萄糖和体重产生更大的影响。Tirzepatide正处于治疗2型糖尿病成人患者和肥胖症患者的3期临床开发阶段。它还在临床试验用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)。

该项开放标签的3期临床试验在之前接受口服降糖药物治疗,但未能充分控制病情的2型糖尿病成人患者(n=2002)中开展,1819例(91%)完成了52周访视,中位研究持续时间为85周,202例(10%)完成了2年研究。



                               
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▲Tirzepatide简介(图片来源:礼来官网)

试验达到了主要和关键性次要终点。在第52周的主要终点上,与甘精胰岛素相比,所有三种剂量的tirzepatide(5 mg、10 mg和15 mg)均导致具有统计学显著性和优效性的A1C和体重降低。具体结果如下所示:

A1C降低:-2.24%(5 mg)、-2.43%(10 mg)、-2.58%(15 mg),甘精胰岛素组为-1.44%。

体重变化:-7.1 kg(-8.1%,5 mg)、-9.5 kg(-10.7%,10 mg)、-11.7 kg(-13.0%,15 mg),甘精胰岛素组为+1.9 kg(+2.2%)。

达到A1C<7%的受试者百分比:81%(5 mg)、88%(10 mg)、91%(15 mg),甘精胰岛素组为51%

在长达2年的治疗期间,服用tirzepatide的受试者维持A1C和体重控制。

在一项额外的探索性终点中,所有三种剂量的tirzepatide均导致第52周空腹血脂较基线的有利变化,包括总胆固醇、甘油三酯的降低,和“好胆固醇”高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的升高。

Tirzepatide组中最常报告的不良事件为胃肠道相关不良事件,严重程度通常为轻度至中度。

参考资料:

[1] Tirzepatide results published in The Lancet show superior A1C and body weight reductions compared to insulin glargine in adults with type 2 diabetes with increased cardiovascular risk. Retrieved October 19, 2021, from https://investor.lilly.com/news- ... perior-a1c-and-body

(原文有删减)


罗氏/Atea新冠口服药AT-527二期临床失败

10月19日,罗氏/Atea宣布其新冠口服药AT-527二期临床最新数据。AT-527治疗组(550mg, bid)总体人群第29天SARS-CoV-2病毒载量较基线的变化与安慰剂组相比并未明显降低,仍有大约2/3的患者属于伴有症状的低住院风险患者,未能到达研究的主要终点。

据悉,2020年10月22日, 罗氏与Atea宣布双方达成该项合作协议,联合开发、生产和推广Atea公司的在研口服抗病毒药物AT-527。AT-527为NdRp/NiRAN双靶向抗病毒药物,以治疗尚未住院的冠状病毒患者。

此次公开数据的二期临床包括550mg剂量的队列A和1100mg剂量的队列B。550mg剂量的队列A未达到主要终点,没有降低病毒滴度。最终意味着该实验二期临床失败。


吉利德Trodelvy治疗乳腺癌获欧盟CHMP积极意见

编译丨范东东

日前,吉利德ADC药物Trodelvy已获得欧洲医药管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)的积极意见,用于不可切除或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)成人患者的单一疗法。吉利德预计,欧盟将在今年晚些时候对该疗法治疗TNBC做出最终的监管决定。

此次Trodelvy获得欧盟积极意见,主要是基于3期ASCENT试验的积极结果。在此前进行的3期ASCENT研究中,与化疗相比,接受吉利德Trodelvy治疗可使患者PFS显著延长3.1个月,疾病进展或死亡风险显著降低57%,将患者OS显著延长3.9个月,患者的死亡风险也可显著降低49%。值得一提的是,吉利德Trodelvy也是第一个可提高转移性三阴性乳腺癌患者无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的疗法。

就在5个月前,FDA于4月批准吉利德Trodelvy用于相同的适应症,该药物目前也在英国、澳大利亚、瑞士和加拿大上市。吉利德首席营销官Merdad Parsey表示,对于转移性三阴性乳腺癌患者来说,目前临床上有效的治疗选择极其有限,尤其是一旦他们的病情开始进展。转移性三阴性乳腺癌对激素疗法和HER2靶向疗法(如罗氏赫赛汀Herceptin)均无效,临床治疗选择非常有限,主要依靠化疗。这对于患有乳腺癌的欧洲患者来说是个好消息,而三阴性乳腺癌是这种疾病最具侵袭性的形式,在年轻和绝经前女性中更常被诊断出来,在黑人和西班牙裔女性中也比较常见。这种疾病的预后也很差,五年生存率为12%,而其他乳腺癌类型为28%。

Trodelvy最初由Immunomedics公司开发,2019年4月,云顶新耀(Everest Medicines)与Immunomedics签订合作协议,获得了Trodelvy在大中华区、韩国、蒙古国、东南亚等国家和地区的权益。2020年9月,吉利德以210亿美元收购Immunomedics,将Trodelvy收入囊中,目前该药物也在中国内地接受上市审查。

Trodelvy是一款靶向Trop-2的新型、首创的抗体偶联药物(ADC),由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康(一种拓扑异构酶I抑制剂)的代谢活性产物SN-38偶联而成,药物-抗体比高达7.6:1。在90%以上的TNBC中表达的Trop-2是一种细胞表面蛋白,Trodelvy通过与Trop-2靶向结合,并递送抗癌制剂SN-38来杀死癌细胞。

除此之外,吉利德针对Trodelvy的开发计划还包括其他多个实体瘤适应症领域的探索,比如其他类型转移性三阴性乳腺癌和转移性尿路上皮癌、激素受体阳性/人表皮生长因子受体2-阴性(HR+/HER2-)转移性乳腺癌和转移性非小细胞肺癌等。为了获得吉利德Trodelvy的治疗资格,欧盟患者必须已经接受过两种或多种先前的全身治疗,其中至少一种是用于治疗疾病进展。

竞争对手方面,2019年3月,美国食品和药品监督管理局(FDA)批准罗氏PD-L1肿瘤免疫疗法Tecentriq联合化疗Abraxane,用于一线治疗PD-L1阳性局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者。此次批准,使Tecentriq联合Abraxane组合成为治疗TNBC的首个癌症免疫治疗方案。2020年11月,美国FDA再次批准默沙东Keytruda联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1的局部复发性不可切除性或转移性三阴性乳腺癌患者,这也是Keytruda在乳腺癌领域的首次批准。

参考来源:Gilead’s Trodelvy set for EU approval in breast cancer


美国FDA因心肌炎问题推迟Moderna新冠疫苗用于12-17岁人群

编译丨newborn

近日,据《华尔街日报》报道,在4个北欧国家报告了心脏炎症性疾病心肌炎(myocarditis)之后,美国FDA推迟了对Moderna公司COVID-19 mRNA疫苗用于12-17岁儿童的审查决定。

该报道称,本月该疫苗已接近成功,但现在美国FDA正在密切关注该疫苗的安全性。

此前,丹麦、芬兰、挪威、瑞典等4个国家建议禁止在30岁以下年轻人群使用上述mRNA疫苗。一些国家表示,年轻人群应该接种辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗。

这种担忧可能导致辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗成为美国用于该年龄段人群的首选疫苗。今年5月,美国FDA批准辉瑞/BioNTech mRNA疫苗用于12-15岁年龄人群,并在最近几周基本上避免了心肌炎的担忧。

根据美国疾病预防控制中心(CDC)的数据,在美国有超过1200万年龄在12-17岁人群接种了辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗。

Moderna首席医疗官Paul Burton在接受《华尔街日报》采访时表示:“人们可以放心,使用mRNA疫苗的心肌炎风险很低,它似乎在不同产品之间保持平衡。

Paul Burton同时还指出,在18-25岁年龄组中,接种了Moderna和辉瑞/BioNTech疫苗的人群中,心肌炎发病率没有显著差异。

在一项对3700名接种Moderna公司mRNA疫苗的青少年研究中,没有心肌炎的报告。随后,该公司于6月向FDA提出请求,要求其在青少年人群中扩大该疫苗的使用。

就在最近,美国FDA咨询委员会全体人员19人一致投票同意,建议批准Moderna公司mRNA疫苗第三针(加强针)在65岁及以上人群以及18-64岁且存在高感染风险人群中的紧急使用授权(EUA)。与辉瑞/BioNTech加强针一样,这部分民众可以在接种完前2针6个月后接种加强针。

参考来源:FDA delays decision on Moderna's COVID-19 vaccine in 12-17 age group because of myocarditis concerns: WSJ

红日药业注射用甲磺酸苦柯胺B治疗脓毒症获得美国FDA批准

10月19日,红日药业发布公告称,公司于近日收到美国FDA下发的关于同意注射用甲磺酸苦柯胺B(CHS-201)(以下简称“KB”)治疗脓毒症的临床研究的函。


                               
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2014年6月,KB获得国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批件》(批件号:2014L01029),2018年2月获得II/III期临床批件(批件号:2018L02111),目前在国内正在开展IIb期临床研究。

本次获得美国FDA临床试验资格后,KB治疗脓毒症患者的II期临床研究计划在美国开展。

KB是一种双靶标细菌病原体相关分子拮抗剂,通过中和细菌内毒素和细菌基因组DNA,阻断或消减炎症反应的发生来治疗脓毒症。目前全球尚未有同类药物获批上市,亦无相关销售数据。


上海现代制药全资子公司头孢丙烯干混悬剂通过仿制药一致性评价

10月19日,上海现代制药发布公告称,其全资子公司国药金石收到国家药品监督管理局核准签发的头孢丙烯干混悬剂(0.125g)《药品补充申请批准通知书》,批准该药品通过仿制药一致性评价。


                               
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头孢丙烯为长效、广谱的第二代头孢菌素类抗生素,临床上一般用于治疗由敏感细菌引起的感染性疾病,包括上呼吸道感染、下呼吸道感染、皮肤软组织感染等。该药品最早由美国Bristol-MyersSquibb公司研发,于1991年首次在美国上市。

根据PDB药物综合数据库数据显示,头孢丙烯干混悬剂2020年在全球销售额为1.172亿美元;国内样本医院销售额为人民币1.309亿元。

CDE网站显示,目前头孢丙烯干混悬剂(0.125g)通过一致性评价的企业还有南京亿华药业有限公司、海南日中天制药有限公司。国药金石用于开展头孢丙烯干混悬剂(0.125g)一致性评价累计研发投入约人民币285万元(未经审计)。


百奥泰BAT7104注射液获得临床试验批准通知书

0月19日,百奥泰发布公告称,公司于近日收到国家药品监督管理局核准签发的关于公司在研药品BAT7104注射液的《临床试验批准通知书》。


                               
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BAT7104是百奥泰开发的针对PD-L1和CD47的双特异性抗体,拟开发用于肿瘤治疗。BAT7104通过阻断CD47/SIRPα通路,激活巨噬细胞吞噬肿瘤细胞;BAT7104通过阻断PD-L1/PD-1通路,解除肿瘤细胞通过PD-L1/PD-1途径对T细胞的抑制,实现T细胞和巨噬细胞联合抗肿瘤作用。通过亲和力差异化设计,BAT7104的靶向CD47臂具有适中亲和力,降低发生毒副作用的潜在可能性;同时,其靶向PD-L1臂具有高亲和力,能提高抗体的肿瘤细胞选择性,增强靶向肿瘤细胞毒性。


国产1类新药爆发!12个创新药销售大涨 今年第21个1类新药诞生

近日,微芯生物的原创新药西格列他钠片获批上市。2021年至今,国内首次获批上市的1类新药已达21款,聚焦于抗肿瘤、抗感染领域,9款新药有望参加新一轮医保谈判。最新销售数据显示,2018-2020年获批的32款创新药中,纳入医保的18个新药2021H1在中国公立医疗机构终端销售额达1亿元、增速超过100%的分别有12个,未纳入医保的14个新药销售上明显逊色,医保目录的意义不言而喻。

微芯发威!拿下中国首个糖尿病创新药

10月19日,NMPA官网显示,微芯生物的1类创新药西格列他钠片(商品名:双洛平/ Bilessglu)于近日获批上市。该药品是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药,单药适用于配合饮食控制和运动,改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

西格列他钠(Chiglitazar Sodium)是一种过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)全激动剂,能同时激活PPAR三个亚型受体(α、γ和δ),并诱导下游与胰岛素敏感性、脂肪酸氧化、能量转化和脂质转运等功能相关的靶基因表达,抑制与胰岛素抵抗相关的PPARγ受体磷酸化。该品种上市为成人2型糖尿病患者提供了新的治疗选择。

西格列他钠是我国首个糖尿病原创药,被称为中国本土糖尿病新药。该产品于2005年进入临床试验,研发历时超过16年。值得一提的是,西格列他钠是微芯生物继西达本胺之后第二个上市产品。

微芯生物成立于2001年3月,专注于研发新分子实体且作用机制新颖的原创新药。2019年8月12日,微芯生物正式在科创板上市,成为科创板原创新药第一股。首个原创新药西达本胺片于2015年上市销售,截至2020年底累计销售超8.2亿元。

21款1类新药获批!市场“一哥”易主

2021年至今国内首次获批上市的1类新药



                               
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来源:米内网MED2.0中国药品审评数据库

米内网数据显示,2021年至今,国内首次获批上市的1类新药(含1.5类,不含进口、新增适应症、疫苗)共有21款。其中,二季度是1 类新药获批的高峰期,共有12款1类新药获批上市,一季度、三季度则分别有3款、5款1类新药获批上市。

从药品类型来看,21款1类新药中小分子化学药有16款,大分子生物药仅有5款,具体为瑞基奥仑赛注射液(首个国产CAR-T)、赛帕利单抗注射液(PD-1)、派安普利单抗注射液(PD-1)、注射用纬迪西妥单抗(首个国产ADC)、注射用泰它西普(双靶制剂)。

不难发现,抗PD-1单抗占了两席。尽管1类生物药屈指可数,荣昌生物这家企业却获批了两款。

从治疗领域来看,21款1类新药主要集中在抗肿瘤、抗感染领域,抗肿瘤药以9款新药领跑,全身用抗细菌药、全身用抗病毒药均有3款。此外,血脂调节剂、全身用抗真菌药、麻醉剂、免疫抑制剂、止血药、糖尿病用药各有1款。

随着抗肿瘤药等新品持续投入市场,国内药品市场格局也产生了明显的变化。

米内网数据显示,近年来抗肿瘤和免疫调节剂在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院(简称中国公立医疗机构)终端市场规模持续上升,以往长期称霸市场的全身用抗感染药物、消化系统及代谢药、血液和造血系统药物都被其一一PK掉了。

值得关注的是,21款1类新药中有15款是在今年上半年获批上市,其中9款新药入选《2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查的申报药品名单》,有望参加新一轮医保谈判。

医保“神助攻”!12款1类新药暴涨

在过去的三年(2018-2020年)中,首次在中国获批上市的1类新药(含1.5类,不含进口、新增适应症、疫苗)共有32款。这三年间,国家医保目录也调整了3次。目前,32款1类新药中已有18款进入2020版国家医保目录,其中13款为首次纳入。

2020版国家医保目录已于今年3月1日开始执行,18款1类新药在医院市场销售如何?

上半年18款1类新药销售情况(医保品种)



                               
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来源:米内网中国公立医疗机构终端竞争格局

米内网最新数据显示,18款1类新药2021年上半年在中国公立医疗机构终端销售额均实现正增长,增幅最高为8666.12%,最低为8.66%。值得关注的是,销售额增长超过100%的1类新药有12款。

诚然,创新药在市场开发初期由于基数小,很容易取得优异的销售增速。

那么,再看18个1类新药上半年的销售额,亿元品种有12个,其中10亿元品种有4个,包括正大天晴的盐酸安罗替尼胶囊、信达生物的信迪利单抗注射液、恒瑞医药的马来酸吡咯替尼片和注射用卡瑞利珠单抗。

可见,在市场规模突破1亿元、10亿元后,这些1类新药仍能实现高速增长。

另一方面,32款1类新药中有14款未纳入医保,其中9款集中在2020年下半年获批上市,没能赶上2020年底的医保谈判。此外,于2018年、2019年获批上市的新药分别有2个、3个。

上半年14款1类新药增速(非医保品种)



                               
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来源:米内网中国公立医疗机构终端竞争格局

14款1类新药上半年在中国公立医疗机构终端销售额增长虽然也不错,但市场并没能打开,销售额超过1千万元的仅有3个新药,分别为贝达药业的盐酸恩沙替尼胶囊、人福医药的注射用苯磺酸瑞马唑仑及恒瑞医药的注射用甲苯磺酸瑞马唑仑。

医保是创新药放量的重要催化剂,而在没有医保助力的情况下,药企的商业化能力则对创新药的市场销售起决定性作用。

9月28日,国家医保局发布《关于2021年国家医保药品目录专家评审阶段性结果查询的公告》,并表示专家评审阶段工作的结束,这意味着新一轮医保目录调整来到了谈判阶段。国产1新药会有怎样的发挥,我们拭目以待!


以上内容来自:新浪医药、生物谷等各个医药媒体



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