【广东质量大讲堂】钱应璞老师答疑之惑

【广东质量大讲堂】钱应璞老师答疑之惑

2012年10月9日，第十二期质量大讲堂，是广东制药界的一次空前盛会，首先感谢广东省药品生产质量授权人专业委员会的精心组织，感谢广东省食品药品监督管理局给大家提供这么一个难得的机会，尤其感谢国家食品药品监督管理局培训中心客座教授、国内著名的GMP专家钱应璞老师关于《无菌药品生产车间设计与管理》的精彩演讲，钱老师不辞劳苦一天6个多小时的讲授，非常值得钦佩，我们也从中获得了制药行业最前沿的知识，开阔视野，受益匪浅。

关于钱老师讲课的内容与最后的答疑，可能由于时间关系没有展开论述，所以本人仍然有很多不太清晰的地方，现在提出来，希望大家进一步给予讨论：

一、培养基灭菌后需要预培养三天。

我们公司用于环控的培养基灭菌后预培养24h，中国药典好像没有明确要求具体时间，只是说需要验证，请问大家3天的标准是不是必须的？这3天的培养是不是恒温恒湿培养（否则很容易失水）？大家的预培养时间是多长？大家都是如何将培养碟进入无菌区的？

二、干热灭菌柜都是不能被验证的。

干热灭菌柜大家已经用的非常习惯了，甚至浙江的冻干指南上要求能耐受干热的必须使用干热灭菌，而干热无法包扎灭菌、温度热分布性差，可验证性差，钱老师建议使用氢氧化钠人工清洗、热注射用水自动冲洗，以去除热原，请教大家现在谁用后一种方法去除热原？可验证性如何？是否被中国和欧美官方普遍接受？我们现在用的是湿热、干热、VHP三个灭菌柜用于传递不同的东西。新项目设计中，希望大家提供帮助。

三、只有法规才是靠谱的。

不可否认，法规才是我们必须遵守的，钱老师说所有的指南都是不靠谱的，虽然说的有点夸张，但这个观点我是部分赞同的，我曾经在某种场合说过，国内的指南东拼西凑，很多都是瞎指的，哈哈遭到砖头。但是指南作为法规的补充，提供给我们更多的、有选择性的、探讨性的、前沿性的方法，尽管有些值得商榷，大部分药企还是把指南当做实施GMP的法宝，我们不能因噎废食，大家只有更深刻地理解法规，更灵活地参考指南，合适才是最好的，也请大家发表一下看法。基于中国汉语文字的特点和汉语文化的博大精深，法规有时候也是不靠谱的，否则法规也没有必要一次又一次升级了，技术进步，必然带来法规的进步，基于现有法规的合规性设计，永远只能跟在法规的后面改造再改造，钱老师的举的案例，就很能说明问题。只有前瞻性的设计，才是唯一的出路，法规只是最低要求、最低标准。

四、经过灭菌的与产品直接接触的器具、物料才需要B+A保存。

法规规定：直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放需要B+A，我们通常的做法是，只要有可能进入A级区的器具、物品、材料，都要在B+A保存，目的是防止对A级区的污染，包扎铝桶的PE袋也是B+A保存。那么大家目前的做法是什么？有没有可能把非接触产品的无菌器具、材料移到B级区保存？比如铝盖，因铝盖比其他材料对产品的交叉污染更敏感，一般都习惯于B+A保存。有一个分类非常科学，那就是直接接触、非直接接触、有可能接触，有可能接触比非直接接触风险大一些。

五、更衣设计为脱衣+更鞋+穿洁净衣，那么单独人流出口的话，脱洁净衣出来后没办法更鞋，显然，人流出口必须和进口公用更鞋柜，交叉污染也会有风险，这个问题大家怎么解决？谁能把钱老师的图纸共享一下，因为没拍照，我记得不是很清楚了。如果进、出洁净区更鞋也分开，可能需要四双工鞋。

六、将所有的排水接到一个缓冲罐上，加呼吸器，作为气隔断使用，这个做法我没有用过，我觉得也可以。但是呼吸器本身内、外有一定的压差，如果呼吸器偶尔堵塞，气隔断就会失效，而且是否需要电加热的呼吸器？这样集中收集，虽然避免了四处冒汽，但是建议每一个排水点单独接出来，如果若干排水点连在一起接出来，都等到排水总出口做一个大的气隔断，效果不佳这和原来没有气隔断的差不多。现在我们的气隔断就都在一楼，SIP时候热气腾腾，很令人头疼，而且如果是一楼，气隔断很难设计，到底怎么解决既符合法规，又风险最小？

七、压差计安装在低级别一侧。

这个可能是大部分工程的做法，大家都习以为常了，应该是想说明，从低级别进入高级别，开门前要先判断压差是否符合要求，压差足够大时才可以开门，那么从高级别出来呢，如何判断压差，是否可以开门？要知道，只要是开门，不论从哪一侧开，交叉污染的风险是等效的，所以，我觉得，两侧都装压差计是最好的，大家怎么看待这个问题？也许大家会说如果是气闸间，压差是不会不合格的，但是如果真的不合格，你在高级别一侧看不到，是开门还是不开门呢？也许是我想的有点太多了。但是下一个新项目，我可能会这样设计。

八、双空调的冗余设计。

钱老师提出关键区域的空调系统设置双空调机组，每台空调机组100%单独运行可以满足风量要求，双机组运行各50%可以满足风量要求。这个提法非常好，可以解决某台空调停机检修、更换过滤器时候的所有问题。我的问题是，现在有几家这样做，老板是否同意这样的设计？先进的理念大家接受起来比较难，都是钱啊，而且双空调低频运行，既不经济，风压也可能会低一些，我想在新项目上试一试，大家有什么更好的办法？HVAC系统总要维护，法规又要求必须连

续运行，维护就要间断，所以，可能只有双系统设计才满足法规要求。我不知道下一步的法规是否会把双HVAC系统作为法定标准，那样，我们就又要大动干戈了，GMP新一轮的革命就又要革我们的命了。

九、值班运行可以休矣！

钱老师讲课时说到，根据新版法规要求，空调系统值班运行模式可以休矣。但是我们平时都是正常运行，放长假时选择降频值班运行。法规第38条：无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。钱老师的意思是一旦降低送风量，仅维持压差，洁净度级别一定不能维持。我们实际验证结果是：春节放假维持降频运行半个月，不控制温湿度，不但非活性粒子、活性粒子都合格，连沉降菌、擦拭菌全部都合格，洁净级别并没有被破坏。但是

对于无菌来说，这还不足够证明什么，所以，我们重新运行都会清洁、灭菌，以防万一。假设，如果我放假半月来了不清洁灭菌，直接培养基灌装三批，如果都合格，那么是否可以说我每天不生产时值班运行是可行的？前提是值班运行期间绝对保证没有人员活动和设备开启，所有门窗密闭，那么是没有污染来源的，或者说污染是很小的，风险是可以接受的。换气次数主要用来稀释污染，人是最大的污染源，其次是设备的运行，如果没有了污染源，那么换气次数降低，肯定是天经地义的，值班运行也是天经地义的。

十、无菌工衣不需要清洁验证。

钱老师在答疑时说，无菌工衣不需要清洁验证，因为和产品无关，我的理解是，因为不直接接触产品，所以可以不做验证。但是，工衣灭菌是否需要验证？这个应该需要吧？洁净厂房的墙面不和产品接触，还需要做擦拭菌呢。我知道，对于电子行业来说，对于工衣的验证非常严苛，主要是控制微粒。我们公司花费了大量的人力、物力、财力，对于工衣的清洗次数进行验证，还委托第三方机构在做，灭菌验证就更不用说了，还要验证工衣灭菌后的存放期限，实在浪费，GMP就是要我们抓住关键，“工艺验证最关键，工衣验证非关键”，可能开始的

验证的范围与程度的风险评估没有做好吧？大家有几家对无菌工衣做验证的？谈谈自己的看法，我们开始也没做，是老外逼着要做哈哈。

十一、起泡点试验在生产结束后到非无菌区做。

如果生产结束后无菌过滤器到非无菌区做起泡点，这是没有任何问题的，问题是，要求生产前、后都要做起泡点，而且我们是在线做，还要求清洗、灭菌后做，如果灭菌后做起泡点，那么，对于做起泡点试验的仪器、管道、注射用水、背景环境，都要是无菌的，这个可有技术难度，在此提出来，请大家探讨一下你们是怎么实现的？论坛似乎有很多这方面的文章，大家也可以研究一下。

十二、对于轧盖密封性在线检测。

钱老师讲了一种摄像监测系统，这种系统N年前大量用于片剂、胶囊泡罩包装的完整性测试，也属于一种机械对比的方法，也就是检测胶塞的位置是否处于正常的位置，如果位于正常的位置，与设定的位置图像一致，那么就算合格，如果图像不一致，就算不合格，就要自动剔废，这和指纹识别系统原理差不多。这种系统价格比较昂贵，我想用一种简单的光纤探测方式，就是探测胶塞的上下位置，两个光纤检测头，如果两个都没检测到，说明没有胶塞，如果两个都检测到了，说明胶塞位置偏上，密封性不好，只有下面光纤检测到、上面光纤检测不到，位置才是合适的，这种方法应该简单易行，谁想开发这个产品，可以找我做测试哈哈。还有什么更好的检测方式，希望大家不吝提供，感激不尽。

十三、无菌制剂、普通制剂、高致敏性药品共用水系统的问题

有人提出如果共用水循环系统，打开使用点阀门时如果出现负压，空气倒吸，管道就会受到污染，尤其是高致敏性的污染，风险较大，钱老师解答说这种负压倒吸情况永远不会存在，除非是管道被排空了。我们的最大用水量测试结果是，如果离储罐出口较近的使用点打开三个以上，储罐回水端压力、流量均为0，那么离回水端较近的阀门打开，由于储水罐内压力低，用水房间压力高，就会从打开的阀门倒吸大量空气，如果这个阀门在高致敏性生产区域，那么风险是非常大的，因为这个倒吸问题，多次客户审计检查提出来，甚至有一家客户要求我们在每一个使用点安装自动报警装置，一旦回水压力或流量不足，每个使用点都会报警，并自动关闭所有阀门，直到回水流量合格，才能再次打开阀门。

十四、关于沉降菌的静态检测和沉降碟高度问题

钱老师解答，法规没有要求测试静态，就不要静态测试，企业不要做任何没有效益的事情，这个想法，恰恰和很多药企很想做静态相反，大家都非常想做静态，认为做动态之前必须先做静态。不知道大家有什么看法？你们是做还是不做？环境灭菌后的验证，原则上也是不做静态，只做动态，因为法规没有要求做静态。但是我想知道的是，做什么样的动态，直接生产的动态肯定不行，因为不知道是否环境合格，那么怎么判断环境是否合格，只有模拟动态了。关于沉降碟高度，钱老师说碟放地上肯定不行，那就是说要放架子上了，设备上、操作台上可以放，不管他多高多低都可以，就是不要放地上。那么，你们验证时怎么测沉降菌？平时监控怎么做沉降菌？需要摆很多架子吗？实在头疼，没有答案。

以上问题，都是我至今仍存疑、因为没有听清楚钱老师的直接答案，钱老师讲的其它问题，都是日常用到的、个人理解的做法，没什么好讨论的。作为一个看着钱老师的教材长大的学生，曾多次聆听钱老师的各种讲座，也曾直接受到钱老师在无菌制剂车间设计方面的辅导，再次对于钱老师百忙中光临广州的精彩演讲表示感谢。同时欢迎大家积极参与进一步的讨论。

学习，谢谢你

好资料，感谢分享

希望听听大家的评论！