| 【导读】近几天，关于“达沙替尼”沸沸扬扬的讨论，关键是围绕正大天晴和北京双鹭的达沙替尼晶型是否具有创新性以及所生产的药品是否侵犯原研药公司BMS的晶型专利。苏州一家从事药物晶型研究的企业对此作出解析。 |
1. 正大天晴开发的无水晶型稳定吗？是否侵犯BMS的晶型专利？
BMS在中国授权的晶型专利CN1980909只保护了单水合物晶型H1-7，所以理论上只要正大天晴能够如其所称，开发的是无水晶型，并且能够保证在原料药和制剂生产中以及药品保存中无水晶型足够稳定，不会转变为单水合物晶型H1-7，则其产品不会对BMS侵权。
那么达沙替尼到底存在多少种无水晶型，这些无水晶型是否足够稳定呢？据晶型专利CN1980909的披露，H1-7干燥脱水后会变成一种无水晶型T1H1-7，其晶体结构和H1-7十分相似，但该无水晶型暴露在空气中或者较高的湿度下，很容易转变回晶型H1-7，所以该晶型的物理稳定性并不理想，是一个较难生产和保存的晶型，如果产业化，侵犯BMS晶型H1-7专利的可能性较大。施达赛短文“正大天晴达沙替尼，伊马替尼火箭神速之我见”中提到的，“正大天晴申报药政注册采取的讨巧办法是采用避开达沙替尼化合物含结晶水的表达方式，看似规避了BMS的晶型专利范围，是把本来含结晶水的达沙替尼为了躲施贵宝专利将水分强制干燥掉不足一个结晶水的水分量”，猜测的是这种情况，但根据仅有的公开资料，尚不能判断正大天晴是否开发了这个无水晶型T1H1-7。
当然，并不是每个无水晶型都需要通过水合物晶型脱水制备。比如BMS在专利CN1980909中公开的另外一个无水晶型N-6，该晶型可以通过溶液结晶的方法直接制备，无需通过H1-7水合物脱水制备。无水晶型N-6，在一定湿度下会转变成单水合物H1-7，但它是一个在动力学上相对稳定的晶型，换句话说，如果严格控制其生产和储存条件，无水晶型N-6有可能保持稳定，在一定的条件和时间内不会转变成水合物晶型H1-7。另一方面，如果原料药和制剂生产工艺以及保存条件控制不当，无水晶型N-6会有转变成单水合物H1-7的风险，从而存在专利侵权的可能。
除了以上两种无水晶型，国际专利上还报道了一些其它的无水晶型，比如US7973045（该专利目前未进入中国）中保护的晶型B。目前还不能判断或确定正大天晴药品中使用的是哪种晶型，要回答这个问题，可以通过XRPD/ssNMR等技术手段对药品进行制剂中的晶型鉴定。
2. 北京双鹭开发的是一个什么晶型？它是否可能侵犯BMS的晶型专利？
现在来探讨一下北京双鹭开发的达沙替尼晶型。北京双鹭是从南京卡文迪许引进技术，使用的是卡文迪许已授权CN20101902605专利中保护的晶型I（一水合物），此专利同时也公开了晶型II。
据该专利报道，卡文迪许被授权的晶型I是个一水合物，在热重分析(TGA)中脱水3.60%，通过卡氏水分法测定的水含量为3.59%。且该单水合物在置于强脱水剂的密闭环境下会逐步失去（部分直至全部）结晶水，但将该失去部分结晶水的多晶型露置于空气环境中一段时间后又会逐步恢复至晶型I一个结晶水的状态。
对其公开的晶型I的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)进行分析，可以发现其XRPD图谱和BMS保护的晶型H1-7的XRPD图十分相似但确有不同之处，从专利申报的角度看，确实具备新颖性。进一步的研究发现，H1-7加热到150度高温脱水后得到的无水晶型XRPD图刚好和卡文迪许报道的晶型I吻合。独立研究表明，H1-7高温脱水的无水晶型在常温常湿下放置一段时间，会转变回晶型H1-7。从技术层面来说，依据已经公开的数据和分析，卡文迪许保护的水合物晶型I存在2个疑问。第一，其授权专利的晶型I是否真的是单水合物？从目前专利公开的数据来看，证明其是单水合物只有TGA和卡氏水分法两个间接的方法，但此两种方法并不能排除水分是无水晶型因为引湿性所致，技术上可以有不同的方法进行进一步的确认，比如通过湿度或者温度控制的XRPD分析，以了解该晶型在不同的温度或者湿度下晶体结构的变化，从而间接了解其是否含有结晶水，或者通过单晶的培养和结构解析来确定其晶体结构。第二，是否有可能卡文迪许专利中保护的晶型I的XRPD图刚好是在湿度较低的环境中得到的？也就是说它对应的刚好就是晶型H1-7高温脱水后所得的无水晶型，而其TGA和卡氏水分的结果可能是无水晶型吸水后已经转变成晶型H1-7的情况下所测得的数据。具体是否如此，在没有更多的分析数据之前，无法做出准确判断。
根据以上分析，无论卡文迪许保护的晶型I是一水合物晶型还是H1-7高温脱水后得到的无水晶型，其晶型在原料药和制剂生产以及药品储存中的稳定性都存在一定的不确定性，存在着转变成BMS保护的专利晶型H1-7的可能性及风险。当然，从技术上我们也并不能排除北京双鹭在工艺和包装上进行了严格控制，能够有效避免其晶型转变成BMS的专利晶型H1-7，从而规避专利侵权风险。
3、鉴定结果
苏州晶云采用了业界先进的透射X-射线粉末衍射仪对BMS上市药品(SPRYCEL，批号:IC70822,规格:70mg)和正大天晴上市药品(依尼舒,批号:130029132,规格：20mg,生产日期：2013年11月29日，有效期至：2015年04月)进行分析，结果发现，BMS达沙替尼药品中使用的是一水合物晶型H1-7,而正大天晴达沙替尼药品中使用的是无水晶型N-6,且未检出BMS专利（CN1980909）保护的一水合物晶型H1-7。如果此次分析的正大天晴上市药品具有代表性，则可以说明正大天晴的达沙替尼没有侵犯BMS在中国已经授权保护的晶型H1-7专利(CN1980909)。从BMS在专利(CN1980909)公开的达沙替尼晶型资料中可以看出，在公开的两个无水晶型N-6和T1H1-7之间，N-6优于T1H1-7，尽管可能只是动力学稳定，但确是一个具备产业化前景的晶型，作为一家仿制药公司，为了规避原研药的专利保护，采取晶型N-6进行开发应该是一个合理和明智的选择。
从BMS对达沙替尼晶型专利申报的历史可以看出，BMS并没有在中国申请无水晶型N-6的专利保护。从晶型的新颖性和创造性来看，晶型N-6和另外已经获批的北京双鹭的晶型I相比，应该说毫不逊色，那为什么BMS没有对N-6晶型申请保护？具体什么原因，我们在此暂不展开深入讨论。但如何更好地制定药物晶型在中国的专利策略，以延长产品在市场上的独家权，可能是所有创
新药研发公司不得不展开的思考？如果和在美国一样，BMS的无水晶型N-6在中国也获得保护，那么BMS留给正大天晴的机会可能就会更少，而北京双鹭和正大天晴的竞争格局也可能随之发生较大的变化。
回顾正大天晴达沙替尼高调上市而引发的讨论，我们不禁思考，这个案例到底给我们带来了什么启示？我们有理由相信，在趋于规范的中国仿制药竞争市场中，未来的机会将更多的属于那些注重产品质量并尊重知识产权的企业。我们也希望这个案例能够引起每一位制药人对药物晶型的关注，因为，不管我们重视还是不重视，晶型都在这里，它影响着药品的质量，药效，安全性，影响着一个药品是否能够上市以及上市后的市场竞争力。
图片1：苏州晶云鉴定的BMS和正大天晴的达沙替尼片剂
图片2：BMS和正大天晴的达沙替尼片剂XRPD对比图谱
图片3：BMS达沙替尼片剂及辅料与其一水合物的XRPD对比图谱
图片4：正大天晴达沙替尼片剂及辅料与一水合物及无水合物的XRPD对比图谱
本文转载自“苏州晶云”。
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