FDA对某印度药厂的警告信 扪心问问我们的药企

FDA对某印度药厂发出警告信："数据完整性"和"计算机系统权限控制"

仍为主要缺陷

来源：

全球制药质量法规跟踪

2015年1月30日FDA发出的最新警告信 WL: 320-15-06，对象还是一家印度药厂。

警告信中所列出的四大缺陷项中，名列前二项的就是"数据完整性"和"计算机系统权限控制"，再一次印证了国外药监单位近年来不断的加强对于"数据完整性"和"计算机系统验证"的检查力道！

受检公司：Apotex Research Private Limited (ARPL)

受检地址：Plot #1 & 2, Bommasandra Ind. Area, 4th Phase, Jigani Link Road, Bangalore, India

检查日期：2014年6月23日至7月1日

首次回复日期：2014年7月22日
后续回复日期：2014年8月11、29日，9月30日，10月31日，12月5日，2015年1月9日

1. 你公司未能保证化验室记录包括所有测试产生的完整数据，这些数据是保证产品符合质量标准所必须的

检查中记录下了多次进行样品“试测”、忽略测试结果及仅报告额外测试所获得的结果等事件。例如

A. 某批片剂正式放行数据未知杂质报告为符合质量标准，但是色谱数据显示该批“试测”进针数据的未知杂质不符合质量标准。

B. 某批片剂25度3个月稳定性试验测试点的正式HPLC杂质数据只包括了多次测试中最好的结果，而没有任何论述。该批次所得的数据已提交给美国FDA作为申报批次。

除上述例子外，我们检查还发现某片剂溶出度试验HPLC测试中44643针进样里有2803针没有处理或在正式数据文件夹中报告。我们检查发现不同药品（美国和非美国市场产品）大量“试针”情况，这说明公司习以为常。

你们对“试针”的缺陷回复中试图解释复测的合理性。你们声明“未知杂质是由于电子干扰或压力波动对HPLC产生的影响”。之后你们对偏差的调查得到结论是“未知杂质不属于产品，在所有商业批次和申报批次中均未发现”。你们在商业批次和申报批次中未发现该峰并不能论证为什么可以忽略检测运行，或不遵守适当的纠正预防措施。

根据你们的回复，你们化验室主管确认他知道稳定性样品被重复测试，他允许化验员重复进行检测，而没有进行深入调查。你们的回复还声明“样品进针信息没有进行处理是因为化验员没有在化验室记录本上记录样品制备过程，没有对色谱信息进行积分和报告检验结果”。该解释没有解决药监局的担心，反而增加了更多的问题。

在你们的回复中指出，你们启动了对这些事件的调查，有些发生在2年多以前，但是，你们没有提供文件证据来支持你们关于重复检测和相关行为的立场。你们的回复是不充分的，因为你们未能延伸调查的范围至你们化验室使用的其它所有电子系统。作为你们纠正和预防计划的一部分，说明你们公司要如何来保证你们工厂产生的所有分析数据的可靠性和完整性。

2. 你公司未能对计算机或相关系统进行适当的控制以保证 只有经过授权的人才能对主生产记录和检测记录或其它记录（21CFR211.68（b））进行修改。

QC人员在计算机系统上未经适当的监管即创建了未经授权的文件夹。我们对商业化QC实验室里的HPLC的EMPOWER III工作站里2013-2014年的数据审核时发现一个数据文件夹，名为“WASH”。根据你们的管理，文件夹是用来保存进样前后用空白溶剂进行柱清洁的信息，但你们没有标准操作规程（SOP）详细说明该程序。你们QC化验室的一个化验员说该文件夹并不包含有任何标准进校或样品进样结果。但是我们的检查员发现该文件中含有共3353针结果，有些显示为样品结果。

你们的化验员确认在“WASH”文件夹中有一针名为“19”，代表一份2013年12月某片剂在正式检验前的试针样品进样。从该名为“WASH”文件夹的色谱图中，我们检查员在某相对保留时间RRT记录了一个未鉴别的杂质，计算浓度为A，而质量标准中任意未鉴别杂质的限度为B。你们并没有进行调查，也没有报告该OOS结果。

你们公司知道化验员牵涉到进行单针进样，未能遵守SOP“化验室工作通则”中规定的优良化验室规范，进行前述的问题进针的化验员决定进行未经授权和批准的进样。你们的回复中说明，在事件发生后6个月对化验员进行了面谈，你们认为他可能是无意使用了一份从液相托盘中取用的一次性使用旧样品瓶，用于柱冲洗。我们质疑你们关于可能性原因的结论，它没有任何支持性文件或记录，仅仅是基于可能在6个月这前发生过的事情的记忆。

在与官方的通信中，你们指出没有发现恶意篡改数据完整性的工作方式和行为，还声明没有故意使用合格的数据来掩盖、替代、错误代表不合格的数据，没有发现删除文件或捏造数据的证据。你们的回复和意见都只是关注于意图，却没有充分说明检查中发现的违反CGMP的严重性。另外，FDA的检查缺陷并没有包括对特定文件的删除，不管是故意的或是其它情况。相反，FDA关注的是丢弃不合格结果的行为，进行试针的行为，以及未经任何调查即进行复测的行为。我们还关注你们没有文件记录来支持你们对有关批次样品首次检测不合格，而进行复测的决定，以及你们允许在没有质量部门监督的情况下进行生产活动。

作为你们综合评估和风险评估的一部分，你们包括了一份对你们工厂测试药品用的计算机系统的详细描述。该描述应包括过去5年中每个未根据有效SOP规定所建立的电子文件夹的信息，以及对每个这样的文件夹中的每份文件的描述，包括关于样品（产品）信息、测试日期、批号和原始检测结果。还要提供在这个时间段内关于所有复测的特定信息，你们没有经过调查即丢弃初始OOS结果或OOT结果的情况，以及你们明白该信息被丢弃的信息的具体日期。另外，对每个批次，要提供所进针数，以及所审核的图谱，以及用于报告结果的数据。还有，要提供一份更新过的评估，对你们公司的行为可能对你们已生产的和计划要生产的药品质量、安全性和有效性产生的影响，包括已批准的药品和在审评中的药品。

在你们的CAPA计划中，详细描述了你们已修订的控制计划，用以保证复测批次只有在调查实施后方可放行。还描述了你们将要如何防止这种情况再次发生，你们如何衡量纠正措施的有效性。还描述了所建立的关于管理和保留所有计算机数据的程序。

3. 你们公司未能建立和遵守适当的书面程序，以防止非无菌产品的致病菌污染

在2014年6月23日，在对QC微生物化验室的检查中，我们的检查员发现很多不同药品、中控样品、水样和培养基促生产试验样品的微生物测试碟失踪了，例如：

A. 某片剂批次微生物样品碟/管在LIMS计算机系统中记录为2014年6月19-20日放入培养箱，根据你们的程序，该碟要培养N天，而在2014年6月23日，在所有培养箱中均未发现该批次的样品碟/管。

B. 某片剂的报批批次样品微生物测试在2014年6月13日进行。你们公司未能向FDA检查员提供记录培养时长和所用培养基的原始记录。你们化验员说该批次整个微生物测试已经在前一周完成，但化验员“忘记”了在记录上记下这些详细信息。

FDA检查员注意到其它一些中控药品、饮用水和促生长试验样品碟/管失踪的事件，即使是这样，记录仍显示这些样品碟还在培养箱里。

在你们的回复中，你们进行了一个调查，说“2个化验员立即就很恐慌（因为（1）知道FDA检查员将要进入微生物化验室（2）看见周末用过的碟散落在化验室里），让化验室的技术人员立即从微生物化验室移走了培养碟，极端错误并拙劣地竭力在FDA检查开始前清理干净微生物化验室。

你们的回复缺乏对于未能遵守程序、不充分的文件记录体系及不充分的关于微生物检测的行为规范的综合性风险评估。你们的回复未能对这些违规行为对产品质量造成的影响进行评估，未包括是否有其它产品受到影响的评估。

ARPL没有能力防止和发现不好的记录保存行为，这让当局对检查时没有适当的质量体系很担心。为保证用于作出决定的信息是可信的、准确的和可靠，适当的控制是必须的。

4. 你们公司未能遵守书面的质量控制部门程序(21 CFR 211.22(d))，你们质量控制部门在对产品批次放行或销售前，未能对所有药品生产和检测记录进行审核和批准，来决定是否符合所有已建立并批准的书面程序(21 CFR 211.192).

例如：

A. 你们的程序题为“质量部门职责”（#GPOL-004,日期为07/09/2013）说“所有偏差应进行调查，发现可能的原因，防止再次发生的可能性”。尽管你们的书面程序清楚描述了处理偏差的方案，你们的质量部门管理人员告诉我们检查官没有偏差报告，没有OOS调查，也没有任何评估来说明偏差/OOS可能的根本原因，在其它不符合性情况中，你们质量部门没有遵守你们的程序对本警告信第1项中所列的例子进行调查。

B. 你们公司对全球方针“审计计划”（文件编号#GPOL-015日期2013年9月7日）中描述的审计计划的实施不够充分，它未能防止药品在对正式样品进行非正式样品测试，并处理要报告的结果的操作再次发生。

C. 另外，检查发现不合格或非典型结果没有进行调查，也没有按照21CFR211.192的要求包括在正式化验室控制记录中。我们重申对于所有的OOS事件均需要进行调查。参见FDA关于OOS调查的指南“行业指南，OOS调查，药品生产检测结果”。

你们质量部门负责保证你们公司对所有在你们工厂生产的药品整个生产和生命周期进行处于持续控制状态。你们质量部门负有全部的职责对质量相关活动进行监管和批准。作为你们CAPA计划的一部分，请描述你们质量部门将如何对调查和生产批记录提供持续的、充分的审核和批准。

我们在2014年1月对你们公司另一厂址进行的检查已发现关于试针的问题，这次检查表明纠正措施并未能在全球范围内实施。另外，你们公司工厂质量部门监督缺失是2010年3月检查中的重复缺陷。关于需要进行适当的全球质量监督已在2009年9月11日、2010年3月31日和2014年4月11日与APOTEX高层管理召开的法规会议中进行了沟通。

，很难完全做到，百分之五十差不多

主要还是管理问题啊

深有感触啊！！！！！！！！！！！！