关于eCTD十五问

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本文根据同写意论坛第62期“解密药品电子注册申报‘金字塔’标准—eCTD”问答环节内容整理。eCTD北京站培训于8月26-27日举行，增加模拟演练环节，报名请点击阅读原文。

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整理|柳志炜 浙江永宁药业

审阅|孙立英 张敏

eCTD的publish阶段的工作主要有哪些？

PUBLISH（出版编辑）阶段的主要工作是将已经准备好的CTD文件（一般来源于电子文档管理系统），通过软件编辑生成eCTD文档（包含XML结构和MD5验证等要素），然后进行超链接编辑等后续工作。

文件的颗粒度是不是在eCTD里面有了的规定？是不是有直接模板？

ICH对M2-M5模块的文件名和所描述的基本内容有规定，ICH M4工作组对于一eCTD递交文件“颗粒度”(Granularity)做出了规定。ICH网页提供了这些文件的结构。因各国药监机构对M2-M5的要求有细微不同，建议从各国的药监机构的网页寻找这些文件的文件夹结构、文件名及具体要求。有些软件商提供CTD文件写作模板，可将内容填入模板进行编辑，当然这些都不是免费的。

ICH规定将文件颗粒度作为eCTD文档递交的最小单位，目的是在后续的提交中，只针对需要变动的颗粒度文件进行文档的新增（New），替换（Replace）和删除（Delete）。

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M3部分的eCTD文档结构

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这样的细分对于审阅机构和申请人都有益处。一方面审评员能够快速了解申请人每次提交的主要目的、更新内容和需要审阅浏览的信息，避免了重复审阅。另一方面，申请人（药企）在后续递交中不必重复制作全套申报资料，而仅是有针对性的修改某个CTD文件，从而提高了文档准备效率。同时，也便于审阅机构和申请人把握整个申报的生命周期的管理。

eCTD的过程是不是这样的，按照CTD文件的要求，在word的上编辑好文件，转化成PDF，然后传输eCTD软件，eCTD只是一种文件管理和传输的工具？

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以上只是eCTD的一部分。eCTD是一种电子通用文档的标准。是按照eCTD的标准撰写准备相应的颗粒度文件，通过软件将粒度文件以及其他元数据（metadata）生成eCTD文件格式，并且在文件格式上进行超链接的编制，数字指纹的生成，以及整体的验证，最后符合药检部门的eCTD递交要求。

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重新组建一个eCTD部门，需要哪些准备？

不同类型的公司对于eCTD准备的要求不尽相同，建议在充分了解eCTD准备流程的基础上，结合公司申报类型、硬件条件等因素，对现有的注册申报团队构架进行调整，开展人员培训，或者寻求第三方服务。

如何选择eCTD软件？

如何选择eCTD的软件，要根据公司自身的状况。1.公司情况发展的定位，主要的市场，尽量选择大公司，大品牌的产品，这些公司在个性化定制经验也更丰富，验证系统尽量与药监部门的一致，多个市场的时候可以在经济允许的基础上可以选择多个公司的验证系统与药监部门匹配；2.公司的申报数量不是很多，主要以DMF或者ANDA为主，可以选择一些简化功能版本的eCTD软件；3.公司每年的申报量更少的，可以选择第三方的服务，不用购买软件。

如何选择第三方服务？怎么保证数据的安全性和申报的进度？

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1.根据公司的需要，是需要全包eCTD流程，还是只需要其中几个步骤；2.选择业内的大公司，有口碑的公司，相对来讲国外的公司更有优势，毕竟他们的接触eCTD时间更长，经验更丰富.当选择好相应的第三方以后，进行合作，数据的安全性问题是一个不能忽视的，主要有以下建议：1.公司建立虚拟服务器，让第三方人员都在虚拟服务器上操作，所有的操作都会在虚拟服务器上记录；2.可以要求第三方的人员操作时不带有拍照功能的手机，或者直接不带手机进行操作；3.在签订合同时，尽量健全有关安全性的条款，加大赔偿力度；4.尽量要求第三方选一些相对稳定人员操作项目；5.进度方面的问题，一个是第三方服务公司选择的时候，要选择靠谱的公司，其次有关项目的计划，时间线，里程碑等相关条款签订合同时都要写入，最后双方的沟通一定要及时，双方最好都有指定的联络人。

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eCTD生成以后，颗粒度文件里面的内容能不能修改？

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修改文件有三种情况。

在eCTD提交药监部门之前，颗粒度文件的内容当然是可以修改的，无非就是修改完以后，做好相关的出版和验证工作。

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在eCTD提交到药监部门以后，企业主动要求修改内容，在理论上讲，文件内容是可以修改并提交的，但最好事先和药监有关部门沟通，能不能修改还是要根据药监部门是否对有关文件已完成审评及相关规定。

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如果是药监部门要求补充或者变更资料，要按照药监部门的要求进行内容的变更或者补充。

eCTD文件说是有物理状态的文件，也有xml的文件，如何转换的？

CTD文档经eCTD软件处理后，生成两套文档：CTD物理文档和XML代码文档，两者的本质是不同，不能互相转换。XML通过DTD和stylesheet规定了物理文件的命名、格式、大小和物理文件显示的层级架构图(backbone)。通过XML生产的index文件，点击backbone上的文件名可以直接打开相应的物理文件。

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我想问一下未来eCTD的申报程序，当前CTD申报是先报省局，由省局形式审查然后报到国家局。那么采用eCTD则是否可以直接申报到CDE？

目前中国eCTD的相关的程序文件还未出台，具体如何操作还要根据国家相关的规定。

我们在eCTD提交图谱，如果液相的图谱是采用扫描板还是色谱工作站直接转成的电子报告？

都可以。电子报告的格式要符合eCTD的要求，如果是扫描版的话，必须是OCR的，而且分辨率不能低于600点分辨率，8位灰度，具体要求请参照ICH，FDA相关的电子文件递交规定以及中国后续出台的相关规定。

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eCTD的m1部分还需要用单独提交文件？

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一般无需单独递交，模块1内容是作为eCTD文档的一部分。

eCTD软件最后的验证和美国FDA的完整性审查有哪些联系？

eCTD资料递交人的软件的验证，自我验证，如果自身验证都通不过，更不用说递交到FDA，只有自己这边通过验证，递交到FDA时才有极大可能性不会被refuse to file。当递交到FDA后，根据网速，通过验证的话一般在2小时内会收到first notice，这次验证主要的是eCTD格式的验证以及文件加密(checksum,MD5)的验证。接着FDA会对你的eCTD文件的生命周期管理进行一个验证，验证通过你会收到second notice。这次验证成功以后，FDA会进行历次提交的，甚至是不同药品规格等文件的生命周期管理，以及签字，支票等检查，一般十几天后，通过的话给你third notice。这次通知以后，FDA开始正式的技术性审查。

现在我们走了eCTD的申报之后，这个纸件的还要不要同时操作？

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根据国家的法律，目前只有纸质版的档案具有法律效力。很可能实施eCTD以后，纸质的文件还是要递交，当然具体还是要以药监部门的政策为主。德国刚开始执行eCTD的时候，纸质的文件还是要递交的，随着时间的推移，纸质文件才慢慢淡出历史的舞台。

医疗器械有没有eCTD？

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目前医疗器械还没有eCTD，但是与医疗器械相关的如化药，生物制药都已经实施了eCTD。这主要可能与ICH的职能有关，ICH是人用药协调委员会，关注的重点是药品，而不是器械。当然，医疗器械方面也可能实施eCTD，这都只是时间问题。

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我这边是一个新适应症，如果我之前那个适应症的申报不是eCTD，我现在这个新适应症准备适用eCTD，那我在文件里面做一些超链接，比如引用之前的适应症的资料，这种从审评员的角度来讲是否能接受？

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这个是可以的。第一个途径就是你把之前的适应症的资料先做一个eCTD的baseline（基线）递交后，再进行这次eCTD递交。第二个途径，就是这次eCTD文件和所引用到的资料一起递交。

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