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【高清电子版本】毒理学安全性评价标准操作规程指南（上、下册)
9 e! K- |2 @1 E0 ]" N& U
6 [; Q/ [" b2 h& Q, y+ I内容简介0 |4 v2 U! Y. V: L) N0 i9 k5 C
H& A C6 W- ]8 \
: g7 [% l+ D: x9 M
良好的实验室管理规范是包括试验设计、实施、查验、记录、归档保存和报告等组织过程和条件的一种质量体系。国际上将GLP原则应用于药品、杀虫剂、化妆品、兽药以及食品、饲料添加剂和工业用化学品的毒理学安全性评价，决定产品能否进入市场或阐明安全使用条件，制定相关法律、法规、标准和条理，作为国家行政监督执法的依据。标准操作规程是GLP精神的具体贯彻，也是GLP的核心；SOP的建立可以尽可能的减少不同国家间、不同地区间、不同实验室间、不同操作人之间、不同时间之间的试验误差。0 n) Z- ]2 ^& R
目录( j( e {0 f: W
8 H' u8 K! d% L3 i' w4 ]8 k1 M
9 Z, O( @8 k& q6 I第一篇 总论... 1
% ?: |9 Q2 ]; A4 E9 P& Y第一章 药物安全性评价与GLP. 1" C' G5 H( ?5 r! G
第一节 GLP的历史... 18 C0 _1 L% N1 c$ o0 D
第二节 GLP内容... 46 L: W/ w+ d, A5 y& N+ C* Y
第三节 GLP的实施步骤... 19
/ D5 c+ M* E0 ]3 B2 }第二章 如何编写SOPs. 255 X& q1 h; ]& \
第一节 绪论... 25' V' ^7 c0 G$ i$ {/ C0 o, O$ e
第二节 编写SOPs的程序... 281 V- a% i$ X; f7 H+ r' \" D3 o Y
第三节 SOPs的一般格式... 30$ l# Y. n. |* i$ a" n* J& V
第四节 SOPs的类型... 30
9 P5 U& [; C. D) N第五节 SOPs的管理... 32
! }9 x, |# Q- e& w! E7 T第六节 SOPs范例... 322 E" \2 V5 c* V+ U# F
第三章 药物非临床安全性评价... 42, U, [0 e1 t( B3 X
第一节 概述... 426 z6 f0 a& s$ L$ N
第二节 药物安全性评价的法规依据... 44
# S, M( H: F5 u7 \9 i/ K" m9 {7 ~第三节 药物安全性评价规范性文件（强制执行性文件）... 47+ s3 A0 b0 w8 `% _' \& Q
第四节 药物安全性评价工作的指导原则（建议性文件）... 48
1 A9 o) T; [1 p) |, F第五节 对实验动物的要求... 50
0 e3 E0 O( d }% L第六节 对供试品的要求... 52+ E V( F- G) a4 Y K8 h
第七节 药物安全性评价的基本内容... 52
. \' a( g K3 f: \第八节 在GLP条件下进行毒理学安全性试验需要进行的项目... 57
* t. I! U' x# k# k Y第四章 人用药品注册技术要求的国际协调会议... 609 s4 Y- r5 v; x( T2 M: A
第一节 ICH指导方针的建立和执行步骤... 60' Z2 F. j% y N, B ~/ Y1 N
第二节 单剂量毒性试验指导原则（ICH S4）... 61$ |6 f _1 u1 j& T' B
第三节 重复给药毒性试验（ICH S4，M3）... 61
( l* H6 u' D T, [第四节 医药品生殖毒性检测指导原则（ICH S5A及ICH S5B）... 632 [' r1 m6 B, [, b
第五节 遗传毒性试验（ICH S2A）... 64! Q( D P; ^0 S7 @2 X7 T
第六节 致癌研究的指导原则... 66
4 @( A" K) Q& P( d8 v$ @) E第七节 ICH生物技术来源药物临床前安全性评价（ICH S6）... 68
0 ^5 m/ Q: _8 [2 J2 u第八节 增加的安全性问题和指导原则... 69
: S- h* W c- b( A/ F' R7 h) O; {第九节 ICH S2（R1）人用药物遗传毒性实验和 数据评价的指导原则... 72
S' ~! B! S# _! N# C" j第二篇 实验动物... 79& C* a p4 q2 y5 a9 K1 R0 ^
第五章 实验动物与动物实验... 793 T" S; M( s2 i6 r) d
第一节 概论... 79# ?7 ~) Z) C0 ?. j: X+ @- i
第二节 实验动物和毒理学安全性评价... 98+ I8 _2 ~2 ~+ F8 r* w) h* f; k
第三节 影响动物实验的因素... 98
8 @/ B/ W0 r2 g7 z z8 t第四节 动物饲养... 105/ C; k4 P d2 @$ U" P
第六章 动物管理组织机构及人员职责... 114* J5 p6 n! _" ~9 |
第一节 动物管理和使用人员的职责及资质... 1144 w! l- E9 ^7 ^2 J5 b; G- [5 z
第二节 动物饲养设施及管理职员... 114
% z) }* P" H& i& o3 B @第三节 从事动物研究职员教育培训项目（美国）... 1188 N3 D) Z0 a9 Z
第四节 美国实验动物协会动物饲养管理技术员教育项目... 119
+ e& F+ `" f2 Q. I: s$ D第五节 欧洲实验动物协会联合会推荐的从事动物工作人员的教育和培训... 126
& m5 s, z4 C7 O9 \; y) W% t$ A, o5 i第六节 GLP体系下的培训... 142. ^9 a; v" \ _; o5 y
第七章 机构动物管理和使用委员会及其职能... 147, ~* X' x. H2 v3 k: C( K8 \
第一节 机构动物管理和使用委员会... 147
6 A% \7 b0 I8 `1 |1 B) S; n7 K8 M# ?第二节 IACUC动物研究方案申请及审查实例... 150
: \2 Q& e R) C& t) x* S. M第三节 动物处理不当和不符合动物管理和应用要求的处理程序... 163' z% m& b' o7 |( G" {8 ~
第四节 IACUC相关SOPs. 165% s( r3 ?& _, D
第八章 职业健康与人员安全... 1690 M0 N$ J. d |
第一节 国家法规《实验室生物安全通用要求》... 169
V x5 O/ U& l% n% N5 B第二节 职业卫生与安全性及职员培训... 170. X6 ]0 x( z/ p
第三节 具有危险性药物的动物实验... 176
) }- Z3 V |' E9 [第四节 具体标准操作规程... 178: J! U! n7 Z9 S
第九章 兽医学管理——健康监测与疾病... 189
R0 J. h6 u* g8 D% F' }) y第一节 兽医师与动物兽医学护理和管理... 189
; M3 z+ S: H/ `; v第二节 动物兽医管理——实验动物购买、运输、接收与检疫... 190% G* N) U5 Q6 k- ^
第三节 动物健康监测... 1996 E$ }9 D. _5 S. v, b7 x" z
第四节 动物兽医学管理——麻醉、止痛、手术与安乐死... 210
* I% }# H# o9 T0 ^0 g; I# T: ]& j第五节 长时间固定动物的策略... 218" f. W/ E! N) N" z( A
第六节 采血... 219' r$ K# t" ^. g6 Q I7 `: r* x
第七节 药品管理及麻醉药品管制（管制药品）... 221
0 d+ r5 L; H0 o第八节 人畜共患疾病及其防治... 222
3 @2 F% H$ T, T/ ]' F0 C# s第十章 实验动物饲养环境管理及监测... 225
) Y+ L4 p4 y, W K7 w5 z" }第一节 实验动物饲养环境的管理与监测... 225& v$ @. w1 W2 |* W7 }& m
第二节 动物饲养管理的一些特殊要求... 250
* p: a3 n, ]3 ^- B第三节 啮齿类动物饲养管理和使用的程序... 2555 C3 k' e: C4 a6 A7 E, r! w* ^9 ^
第十一章 符合GLP原则的小鼠和大鼠实验... 258" b0 ~5 B- D$ h$ P+ z
第一节 小鼠和大鼠的兽医学护理与管理... 258
; A2 V9 p6 m2 V' m4 l. w第二节 啮齿类动物饲养管理... 275/ j3 l! r8 Y7 z% ?
第三节 啮齿类动物给药方法... 281' I0 r% K/ h9 `% _" G
第四节 采血，采尿，采集粪便和骨髓等样品... 287
# e1 g/ U. I9 Q. _ R第五节 各种指标检查... 292
# r0 q. u3 ~7 q. ^; ?. h第六节 大鼠/小鼠剖检程序... 2956 {$ f0 f \7 \" n, \0 A
第十二章 放射性供试品的动物实验问题... 3006 i/ ~% B, H! _& Z
第一节 概述... 300
6 ~- I; B$ q# V第二节 放射性物质的接收储存废弃物处理... 302: ^* U4 M6 T( J$ n- f: w
第三节 放射性物质动物实验相关标准操作规程... 307( K" u* B. B4 {+ A! j/ R( P! p
第十三章 生物制剂及感染性的动物实验问题... 324
6 M/ ~6 V1 N7 W! t. X第一节 生物制剂及感染制剂动物试验的管理规定... 324) B. q/ ?# O/ d0 a" ^0 m
第二节 动物感染实验使用规范... 325
+ o: M* d4 a6 _+ B第三节 生物材料动物实验申请... 331
8 k& r8 I) |9 ?; H第十四章 有害物质（剧毒、致癌、致畸、致突变物质）的动物实验问题... 3412 [4 ]# l7 N+ b% k
第一节 实验室生物安全通用要求... 341
' X8 |' ^6 K" V$ ~+ E. l( M$ Z/ [* E第二节 有害化学物质安全性评价中的安全问题... 341
6 m& {5 S+ Y+ X+ H第十五章 符合GLP原则的非人灵长类动物实验... 345
# C% J* ~1 o! i, r/ ~( {第一节 猴的饲养管理... 3459 c7 c" g8 r( u7 V7 W5 S
第二节 灵长类的饲养管理程序... 3695 I% ]- J& R3 E; f$ Z
第三节 非人灵长类动物实验室的准备程序... 3700 u# g* V3 G) B: H6 T4 X. N
第四节 非人灵长类动物的接收和检疫... 371" u4 `' I z7 S* G8 w b: K
第五节 灵长类动物的饲养环境... 377
! ?/ H! E5 A7 J2 i第六节 灵长类动物的饲养管理程序... 383
0 J4 P+ j- e- Q第七节 灵长类动物的操作和观察程序... 385/ F: j1 O; m# ^& O1 z
第八节 非人灵长类动物的给药程序... 396" F( ? l# @! ~% p8 i
第九节 灵长类动物生物样本的采集... 401
- p! s7 D# H+ ]' V3 D6 @第十节 死亡灵长类动物的处理程序... 403' r$ h- V1 M2 W7 T/ z" L& `
第十一节 非人灵长类动物职业危害及防护程序... 405
% f4 }# `5 |* b" Y; G! V第十六章 符合GLP原则的家兔毒性实验... 4085 ^- e/ o* T) D# Q/ ~
第一节 家兔的兽医学管理——接收和检疫... 408
+ N, w2 S) G- n( C7 P/ ?0 L第二节 家兔的饲养和管理程序... 4145 r/ K! ?1 @5 j8 F u$ |5 Y- J
第三节 家兔的操作程序... 420
$ H) H( g" }4 W7 X H1 {" Q, |- T第四节 家兔的临床体征观察程序... 424
) n& a" Q. w T0 ]) q第五节 家兔生物样品采集程序... 427 j' Q @0 n4 ?0 i' E/ ~
第六节 家兔饲养管理主要记录... 430% [2 F7 C0 ?/ b
第十七章 符合GLP原则的犬的毒性实验... 4313 V' ^( o ^# J/ g
第一节 在GLP条件下进行犬实验的概述... 431( ^% I% C5 h# t: P; B
第二节 犬的订购、接收和检疫的标准操作程序... 436
& B* m9 W7 G6 O. V9 t. E9 e5 w第三节 犬的饲养和管理... 444
: f" _: I& r9 I9 ^8 ]8 K第四节 犬临床指标的检测与观察... 454+ R; N: W I& d1 P5 J. w
第五节 犬的给药程序... 463+ Q! }/ r5 I! r9 [5 I
第六节 犬生物样本的采集程序... 470
g% ?- S; D3 u* @第十八章 符合GLP原则的豚鼠和仓鼠的毒理学试验... 473& z' q7 g/ ~$ m0 |3 T
第一节 豚鼠的兽医学管理——购买、接收和检疫程序... 4734 n$ M% U$ p+ c8 U7 \
第二节 豚鼠饲养管理及给药程序... 474/ a+ g$ D4 F* y P& Z. D& U
第十九章 毒理学安全性评价所用专业术语汇编... 478* S* Q7 o4 [6 O, u/ a* p
第一节 动物体征的标准化定义和观察方法... 478
+ R: T, i( i& T+ x9 z5 Y' {9 y第二节 哺乳动物发育异常观察指标及应用术语... 496
3 L" s7 J% R0 y S% Q: j6 w5 V第三节 致癌物试验相关的术语表... 504* N& ~" O+ k* W3 h
第四节 遗传毒性试验相关术语表... 508( ^" D# F7 |! ?0 e9 u
第五节 眼睛毒理学相关术语表... 508
% ?8 z0 L! k2 Q) r; Q* j7 R) q第三篇 病理学在安全性评价中的应用... 512
6 Z" w- w; L& K: d& ?第二十章 毒理病理学操作规范概论... 512& l, R& ?/ S- i( s C3 [8 \5 D
第一节 毒理病理学概述... 512
) |7 k9 y5 g7 U4 r第二节 病理学原始数据... 518
/ ^* L, e. O6 @第三节 组织病理学评价... 5208 r& \" ]) t; [( `
第四节 病理学图像数据的评价... 526
# n$ W. [, h$ c第五节 病理学数据库和毒理基因组学研究的质量评价... 530
* Z" C! e8 P! `8 W. V7 u* d" e第二十一章 毒理病理学技术... 534
. E5 B2 W6 t& u* M# x第一节 现代影像学技术在毒理病理学中的运用... 534
0 n: K1 H3 M$ t1 I- y3 J; {第二节 数字显微成像技术在毒性病理学中的新应用... 539
4 ~" M/ h; ]1 N第三节 非肿瘤性病变的定性与定量... 543/ v% a8 ^" z) ` `, J. v4 `6 x5 B
第四节 免疫组织化学技术... 5477 |! T" L" f: o$ A9 W$ C4 A
第五节 原位杂交技术... 551% `$ Y; O" |' H+ D( f! d. Z" B
第六节 原位PCR技术及其在病理学中的应用... 556; o; o; X/ E: A' W# ^4 {
第七节 形态计量学与图像分析仪在毒理病理学中的应用... 560) [7 G+ j9 w5 ]! p, y6 W _
第八节 激光扫描共聚焦显微技术及在毒理病理学上的应用... 574* L! A' u3 q5 F
第九节 凋亡检测的常用方法及优缺点... 577
7 b* d4 R! A3 R第二十二章 毒理病理学基本操作... 584
4 Y/ T$ _( C' B0 k: P8 h) k第一节 病理组织处理流程... 5842 u4 h: l4 P: F' b$ c. n
第二节 动物的尸体解剖程序... 587/ d$ b2 S6 O" c- Y, P
第三节 各类动物的初步解剖和外部检查程序... 591
, Z+ y8 O7 K+ _6 N/ _第四节 大鼠吸入毒性试验的病理检查程序... 608 ~5 C: i/ B* ]8 g y
第五节 湿组织修块... 609
4 n% G+ y7 R" F) L7 D第六节 STP大鼠和小鼠器官取材和修块操作规范... 6120 P5 A! V1 ?5 @: z" h& u' M$ N
第七节 组织固定、脱水、包埋程序... 6229 A% y- k: h- f4 G8 x
第八节 组织包埋... 624
4 u# M& f2 H6 r* k第九节 组织蜡块的修整和切片... 6276 ^- w! A U# }8 @: q" Y1 `: R& ? M
第十节 切片的染色和封裱... 628
: Z2 k6 \) ^& Y2 r6 Z$ h: E3 d2 C$ P1 a第十一节 切片的质量控制和标签... 629! k& ]4 y' \& f! T% n8 t( m6 l
第十二节 连续切片... 630
8 M& e8 f5 p" ?- {* U第十三节 二次包埋程序... 630
+ k; R8 e ~) _, n( v8 z第十四节 骨组织脱钙程序... 631
3 r& q" _/ R: d. \0 Y- t第十五节 特殊染色技术程序... 632" J3 ~% e9 ]5 ~! `0 s; [
第十六节 尸体解剖时血涂片的制备... 632
9 |# K. K4 t2 p第十七节 用甲醛蒸汽的快速固定... 633% L6 w) ?2 a4 h* b4 M
第十八节 病理组织切片读片程序... 633
& O2 W" H( h* @% V( B$ T6 Z! \第十九节 啮齿类动物呼吸道组织病理学评价标准... 634" m R7 [ E3 O1 U3 q
第二十节 组织病理学传递单... 635
4 M1 @% O: |# z- S% |第二十一节 组织病理实验室单个动物组织学记录... 636
& g1 T0 A5 O4 B第二十二节 病理资料的存档... 636+ v5 o# I7 p( n+ G1 ~
第二十三节 冷冻切片机的使用和维护... 642" V3 {% v) _4 s6 W! s3 x3 C! j
第二十三章 毒理病理学新技术基本操作... 644) w; q& F! t; L8 s2 Q9 M
第一节 电镜样品准备的标准操作程序... 644- M4 W+ {; x4 K8 {
第二节 免疫组织化学基本操作... 649
- f' b; C H7 S! E; {; l第三节 原位杂交基本操作... 6669 R& W- [8 `9 g( T9 `( {; J
第四节 原位PCR操作程序... 688" ^ l! V) i' H3 q' G
第五节 形态学技术检测细胞凋亡基本操作... 692- K( C# t" d- p2 d% P3 k
第二十四章 临床病理学检验概述... 697. M2 R8 E, N+ z7 V
第一节 国际毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检测指标... 6970 e2 o* D+ b% h5 }$ n& ^8 _! x
第二节 毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检验间隔... 698
5 a$ j! G9 a( O) x2 M! ?8 K第三节 临床病理学指标改变的意义... 700' D! f4 w( b* z1 v" h
第四节 血液学检测问题... 702
8 c2 d' }6 n# ^. P第五节 血液生物化学检查... 706, ?$ z. l4 y9 s, ?9 G9 \
第六节 尿液分析相关的问题... 7118 a* T5 H2 x' c
第七节 数据的解释... 713$ v+ r2 r: X' x
第八节 样品的采集和标识程序... 719
) `4 t: F2 N1 B* A* [; Y; s8 m第九节 遗传分析小鼠的组织采集... 720
( _# M k8 D4 G+ B# d第十节 临床实验室样品的检验... 721
( h$ L+ ?- m- |$ z第二十五章 临床病理学检测标准操作程序... 722
7 O2 n6 J0 ~ q7 }* \( Y第一节 血液学检测的血液标本... 722
, T5 } p Z- d( l( y第二节 临床化学... 729
( ]) \. Y2 z3 `7 l& a9 |+ X第二十六章 骨髓细胞评价... 7406 t0 S$ w C$ v/ ~0 ]4 B e
第一节 骨髓造血与血液毒理学... 7402 G# |) x0 l) S
第二节 大鼠与小鼠骨髓检查标准操作程序... 740
3 |* q" K$ r1 X第三节 犬骨髓的检查程序... 7465 A) M' I' z, s) R; c- G+ D# t$ {" [
第四篇 符合GLP原则的遗传毒理学试验... 749
- ~/ ]! A4 [' F第二十七章 遗传毒理学试验概述... 749& V0 X/ f( C% i0 U) o
第一节 遗传毒理学评价... 749
2 m4 e% ~6 e3 a* h: o第二节 遗传毒理学试验原则... 754
; x2 j; v" z& ? V4 x0 s$ G' x' f第三节 OECD GLP原则在体外实验中的应用简介... 756
6 X4 `8 k& L" v' |6 {# [7 g1 N第四节 遗传毒理学试验的生物安全及防护问题... 7605 h' L: o* u( ?! p2 w6 d
第二十八章 体外遗传毒性试验通用标准操作程序... 762: e( X* ~# p3 q& C. }
第一节 体外致突变试验的操作与安全性规程... 762
* M% [( u" M' D1 O第二节 体外毒理学试验供试品处理、称重和处置... 764: ]3 o K+ E- ^: ]( W/ D T
第三节 体外毒理学试验放射性供试品的储存、操作和管理... 7660 ~ Z T8 }" O
第四节 微生物材料的贮存、操作和处理... 766- J" V$ Z! R& b5 I9 A3 |4 f
第五节 组织培养材料的贮存、操作和处理... 767
4 B% v: T. ?5 q# P6 c1 b$ E; M第六节 生物安全柜的使用... 769; v4 M3 M# t. m+ Q
第七节 高压灭菌器及灭菌锅的使用... 770
8 O# |. q4 l' n第八节 菌落计数仪的校正和使用... 771; E7 B9 K- t& p- J2 j
第九节 体外毒理学试验结果的记录及归档... 771$ r/ V' r; c, x
第十节 培养基和玻璃器皿的灭菌... 7725 Y' M. W2 h8 H. X: t7 r
第十一节 肝匀浆和S9混合物的制备... 773) E/ Q# }4 S, m% U3 @8 ]. Q
第十二节 肝S9制剂质量控制试验... 777
3 R* A( i( M) X$ w: @第十三节 组织培养细胞的培养液的制备、质量控制和贮存... 782
7 b- k; q3 i% ?) C+ k$ Z第二十九章 Ames试验相关的标准操作程序... 786
" |9 F1 E% C+ B4 }$ T7 a第一节 Ames标准试验程序... 786
5 N- K0 N ~! H$ M3 G9 a第二节 试验菌株的维护和保存... 796
9 X; ~6 t$ j* q, e, a" _0 C K第三节 Ames试验指示菌株的特性鉴定程序... 799- ? g$ R4 L6 o; w0 {. Y7 r
第四节 Ames试验质量控制... 802
6 v9 {7 u1 _8 \, A( u4 B第五节 Ames试验菌落计数及其评价... 803. Z# h5 W( F* Z/ R/ z
第六节 Ames 试验试剂的配制及储存... 810/ F( P+ K* q2 b% E! e- J% H5 x
第七节 Ames试验方案、报告、QAU审查... 828& K- \# R# c; |* q6 |2 o
第三十章 使用大肠杆菌作为指示菌的致突变试验... 840! U, J% b+ X& u! _3 b) n* }
第一节 简介... 840- E9 z$ @! _4 y6 x
第二节 大肠杆菌TRP回复突变试验... 840) E, E8 N- ~' d
第三节 大肠杆菌DNA修复试验... 844
7 Z2 ~- A; C0 d1 H" C第四节 大肠杆菌TRP回复试验培养液制备、质量控制和贮藏... 846
) }3 m, b$ Z/ h1 |# @) G9 h第五节 大肠杆菌DNA修复试验培养液的制备、质量控制和贮存... 848
; U0 D9 V, ?# F2 d. s6 y第三十一章 酵母菌基因突变试验... 851
2 G- |2 I/ e3 @, g第一节 酵母菌D5重组试验及结果分析... 851; W" S$ z/ L* ^! g0 k9 g3 `
第二节 酵母菌D5的质量控制、维持和贮存... 853
$ c* v$ O" g1 N# b! \- Y' I y第三节 酵母菌D5的有丝分裂重组试验... 8543 r: m8 Y" e( a7 W6 a# E7 e8 P
第四节 酵母菌D5重组试验中培养液的制备、质量控制和贮藏... 855
! g+ ]: e8 W M; }; d7 k8 m第三十二章 符合GLP原则的微核试验技术... 8581 [5 [/ C3 Q' g$ D d9 ?) o
第一节 啮齿类动物体内骨髓细胞微核试验程序... 858 D; i6 Q. g. I8 F/ b8 l+ p
第二节 体外细胞微核试验... 859
* z8 {6 x' B# x/ ~第三节 微核试验的标准操作规程... 864
7 ]5 G8 G3 I' n+ Z8 d6 w5 b第四节 微核试验的试验方案、报告及审核... 865
& ?/ E* q% y1 ]: E) |, R- f第三十三章 符合GLP原则的染色体畸变试验... 875
) w/ G. d/ ? a& G# t K2 ~第一节 体内染色体畸变实验方法学... 875% t8 o) ^6 A$ I; F6 Q9 D: e+ _
第二节 体外染色体畸变试验程序... 878. }! X& L' L( k
第三节 体内外染色体畸变试验常用程序... 888 b6 t! N/ Z* Q" z# C
第四节 体外细胞遗传学代谢活化系统的应用... 9081 A. I* Y: j/ s% _& [$ l4 X, L
第五节 染色体畸变试验方案和报告的起草及审查... 9125 [; T7 y# ]. _7 r( s$ `
第三十四章 DNA的损伤与修复检测——彗星试验及UDS试验... 924
) `- m& q% V" M2 {; W3 c& u0 V: n第一节 DNA损伤的检验——彗星试验程序... 924
5 B2 Y1 T8 }0 S$ V+ R第二节 应用程序外DNA合成（UDS）试验检测大鼠肝细胞DNA修复... 926
2 ^" Z1 O2 h# O9 R% k5 m$ Z5 K第三节 人细胞DNA修复试验... 930
' v' L7 _! q: d! [- U' Q/ h第四节 用[H]—脱氧尿苷分析DNA修复试验... 932& `1 M v/ s3 s& F
第五节 放射自显影DNA修复实验... 933
' q) R& \* N Y4 n第六节 与UDS相关SOP. 9344 O# V4 |3 c$ T2 X7 n" M7 ]
第七节 UDS实验试剂配制... 955' m: q4 w5 B* F+ a$ Z+ p9 f
第三十五章 哺乳动物细胞基因突变试验标准操作程序... 971
9 z9 @) X: `# O. @% R/ A1 f第一节 哺乳动物细胞致突变试验概述... 971
: D$ B8 _9 X" ?: _% s7 r' T第二节 L5178Y小鼠淋巴瘤TK基因正向突变试验... 973
+ B" g+ z3 U* q/ z' L& S0 `第三节 L5178Y/TK小鼠淋巴瘤试验方案的起草... 1001
. K: N. `/ k7 j第四节 V79和V79衍生HPRT-/GPT+ G12细胞致突变试验... 1004
2 B8 U2 r/ ~( T! I" V3 w3 N第五节 CHO HGPRT 正向突变试验方案... 1007: \3 f# h. w0 t3 C( j
第三十六章 细胞转化试验方法学... 1013* ~; [$ z0 E% k- P
第一节 叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化试验... 1013: p- c* ?! F. j$ M/ z1 r% F
第二节 BHK（幼年地鼠肾细胞）细胞转化试验... 1016! ?9 U0 J' n* p% F6 ^
第三节 实验瓶皿的气体调节和维持... 10175 S' x/ Y- s3 Y; Z/ \. z
第四节 琼脂糖中克隆生长情况的计算... 1018# x' `: K& @- }1 W( v! W
第五节 细胞转化数据的评价... 1019
& I O* h) \+ X L6 }; o" a第六节 细胞转化试验标准操作规程实例... 10207 @5 U: t B. S7 b0 V' c- @0 s
第七节 细胞转化试验试剂配制... 1032
. ^" K' s/ p( m# W! b; q- p第五篇 在GLP条件下的生殖毒理学性试验方法学... 12 ]* {) S3 U' ~
第三十七章 生殖毒理学性试验概述... 17 j$ a- @8 ^6 b Y' Z
第一节 生殖毒理学试验方法学进展... 1# N' o1 ~* ~: w# \& M" w7 d
第二节 GLP要求... 30 ^0 e' r U* `
第三节 ICH推荐的研究方案—— 联合研究... 3# p$ ]. r3 T# i9 {3 i2 F w. p
第四节 方法学问题... 6
) f# Q( f% a$ E( ]( C' N1 V第三十八章 符合GLP法规的生殖毒理学方法... 13' @9 X$ P5 |, C% s
第一节 啮齿类产前发育毒性体内评估... 136 O0 F! X1 S n% t
第二节 体外致畸试验——中面部组织和继发腭的器官培养... 26: h6 I' E: e0 E1 d' U
第三节 雄性生殖毒理学体内模型... 33, y/ P* M: `" E4 d+ P
第四节 啮齿类交配指导原则... 40
6 n3 `( `- O6 f第五节 雄性生殖系统组织病理学技术... 45
* G2 ~5 C+ F, F2 f- q! ]第六节 睾丸精子头计数程序... 54
' T6 k% x4 Z5 V' M& L- }第七节 体外致畸研究中大鼠胚胎的培养... 580 w. P6 H* N/ I: v% t
第八节 致畸试验操作程序—— 大鼠... 65' [5 y3 d2 |. R+ X+ @. ~3 n
第九节 致畸试验操作程序——兔子... 68 l- K& F/ c. `7 o
第十节 剔除胎鼠和胎兔内脏进行骨骼检查程序... 71
& b# N7 P8 K7 x9 i* _& d |: k! ?第十一节 对胎兔和胎鼠进行茜素染色... 72
# S$ `& H1 }8 ?1 A% a, C7 ]第十二节 胎兔和胎鼠的骨骼检查程序... 74
" O0 S1 I" G" [第十三节 Bouin’s液固定胎鼠的观察程序... 75
4 Q1 W# O5 j% M" d3 i+ Y; q第十四节 Bouin’s液固定胎兔的观察程序... 76
5 f# o8 }5 \3 G: R5 {( q第十五节 大（小）鼠显性致死试验程序... 77
6 n5 j& z) m# n- J9 S/ m第十六节 大小鼠一代繁殖试验程序... 79
" m6 a+ z$ } C& h8 W2 u" R d第十七节 啮齿类胎儿的形态学和行为学观察程序... 80$ A/ F0 G0 H9 O3 _1 K; n
第十八节 阴道涂片以判定是否交配成功程序... 83
* c$ a/ R/ p6 ]+ _, s' O第十九节 繁殖试验：生产和泌乳... 83
# Y( G, v8 T5 E( p' h2 D3 J# K第二十节 胎儿性别辨别与称重（啮齿类）程序... 84
. ~3 B* z. t4 U第二十一节 胎儿的断奶、随机分组、编号及处理（啮齿类）程序... 85: s: L* @7 s2 d, R% r Z" X6 D
第二十二节 阴道涂片确定动情周期——大鼠... 864 N2 I0 @4 L3 d$ T
第三十九章 生殖毒理学试验质量控制与审查... 87! z# H' @, q1 s; k& e+ L o
第一节 简介... 87/ ]- b: m- s4 Q
第二节 发育和生殖毒性试验的质量保证... 87
7 @1 |; N7 X: k5 u3 T( C0 H- G8 Z第三节 质量关注和质量控制措施... 92
4 A! G+ }. \+ z; E) e6 ]$ T第四节 结论... 95
4 e6 _! s, M! w8 M- n. u# ?$ i2 b; [7 R第五节 生殖和发育毒理学研究的审查——实例... 96# l& X+ B8 S- z0 p
第四十章 生殖发育毒理学术语... 105, w# n# m& `) A# d* ~
第六篇 体外细胞毒理学................................................................................................... 117: C* A2 \: f5 }: U8 o9 [+ X
第四十一章 体外毒理学在药物安全性评价中的应用简介... 117
! W& J$ P4 W+ F0 w0 q* v第一节 概述... 117* f+ M9 u# C5 i/ n; I9 v
第二节 体外试验的证实程序... 118/ {* J- |7 a5 F/ l. R0 \) u
第三节 体外试验加入管理要求中的程序... 119
) z/ Q" N5 a. z- J第四节 体外试验被考虑接受的领域... 119; R! Y8 Q, ]: Y& J# S
第五节 对于医学产品临床前开发的一般指导... 120
& W2 n5 P, c* Q8 A第六节 欧洲替代方法证实中心... 120
, [. E5 r' l) c( ~8 i) y T第七节 体外毒理学实验的优缺点比较... 120 T+ B1 \& e9 Q
第八节 人体肝组织培养材料在代谢、毒理学研究中的应用... 121
5 w0 j% y: h$ z第九节 研究肾脏毒性体外模型的进展... 1236 |" C' ^1 b0 z# U
第十节 心血管细胞培养技术在药理、毒理学中的应用... 126
* c( A5 v# }$ n3 x第十一节 肝细胞制备实例—实验动物原位灌流分离完整肝细胞... 1287 K5 F. D" n. a- B8 \, ^
第十二节 肝细胞制备——切除肝脏的灌流... 131
" c' F2 b2 H% }第十三节 肝细胞冻存... 132
* B5 t% z9 ]' A; z# c ]第十四节 肝细胞培养在药物安全性评价中的应用... 1338 M/ l$ Q: U/ s
第四十二章 哺乳动物细胞组织培养技术... 134/ ]4 V7 z% J+ B- {
第一节 概述... 1343 i# [& p* U6 g, z: x
第二节 无菌技术... 134
2 l+ z( F" B3 J/ P9 G- L第三节 单层细胞的胰酶消化和传代程序... 1373 O% r! P& D; Z, e
第四节 悬浮培养基中细胞的传代程序... 138
/ S6 ~% v; S7 }4 `6 S. t+ E1 A第五节 在单层培养基中生长的人体细胞的冻存程序... 1393 [) V5 d( u: F3 {- {9 \. E
第六节 悬浮培养基中生长细胞的冻存程序... 140" {) g+ x: Q/ M1 b6 l# [8 c
第七节 冻存细胞的解冻和复苏程序... 140
! @( m9 J: l J0 x第八节 细胞计数及存活率测定程序... 141
1 H! _8 u$ B# g( ]0 ~$ E, L第九节 支持试验程序... 142. ]% D$ t; M; _) J( `
第十节 评论... 144
3 \1 m) _2 k4 P& ?第四十三章 检测细胞毒性的体外方法... 1469 }; u1 m/ I5 Y
第一节 细胞毒性试验总则... 146
4 x$ z; ~- n" G0 D第二节 细胞存活率测定标准操作程序... 147! d& s' N1 F& I {4 S7 \
第三节 检测细胞毒性的试剂和溶液... 157
! ]& A$ b; B- e6 e第四节 评论... 158: G/ f& S3 K X8 g5 @8 N' o; a
第五节 细胞毒性试验SOP实例... 165
O! H1 m( D. ~5 Q& v3 h第六节 细胞毒性试验基本操作规程... 167
$ B e* D8 R7 i) C* r" Y# R2 O' }第七篇 毒理统计学.......................................................................................................... 177. H# U$ t! J) W- p' ]
第四十四章 统计学在毒理学安全性评价中的应用... 177
; `9 M* \9 t8 _6 G! S第一节 前言... 1778 c& s. k' m0 @- o5 M, J
第二节 选择统计学方法的原则... 178
/ M' G1 h0 u3 y* w% n第三节 假设检验：单因素参数检验... 181
$ s# v! S6 n/ i$ E" q第四节 分类和分级资料的假设检验... 194! \6 i: v2 v, ^( F D4 R; j! _
第五节 在毒理学中数据分析的应用... 202! S1 H) G B. W+ i1 B
第六节 综合评价实验结果的统计学意义和生物学意义... 206+ R' f) R2 u9 b
第四十五章 毒理学安全性评价中毒理统计学问题... 207. h2 o" v0 x q* _) Z+ `3 R. b& D& W
第一节 毒理统计学中的常见文体及术语... 207 y/ J8 |; E7 _" r4 x
第二节 常用统计学问题... 212
p8 p5 L/ q" p) P% _$ ^第四十六章 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240* l) X: A2 Z" O; j0 S4 }& Z* t
第一节 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240
( \! C2 u; @/ ?# N第二节 啮齿类动物致癌试验统计学分析... 250
( _2 \: u8 ~- \5 J: @第八篇 符合GLP原则的供试品管理... 254+ B( }, L. I( ^0 q; W% p% E
第四十七章 在GLP原则下供试品与对照品的管理... 2540 k6 G f3 [' S5 V
第一节 供试品管理的概述... 254
2 Z: H/ t) Y5 C3 `" `6 z1 K第二节 供试品管理标准操作程序模版... 259
& }8 ^. L3 D9 ^& m' o第九篇 符合GLP原则的仪器设备管理... 273
/ z$ L7 `4 K1 a+ p {; V第四十八章 符合GLP原则的仪器设备管理总论... 273' o9 X4 M" D% r+ N
第一节 仪器设备管理的GLP要求... 2732 f. u- V& P8 u9 W" [. z: l
第二节 仪器设备管理校准与维护的SOP 的起草指导... 277. L3 V6 y/ M% W/ `. }1 ]1 P
第三节 仪器校准与维护的SOP. 2790 [# R; a! p; K5 M8 ]4 _
第四节 仪器校准与维护的SOP-SOP开发的流程图... 282
) \/ t: O3 A3 [0 T第五节 仪器校准与维护的SOP-SOP撰写的细节部署... 285
6 p! E) K4 \; P1 T$ A; S% s( _第四十九章 计算机的安全与管理... 288
- j2 M7 q" o5 p6 O0 c第一节 计算机安全1——逻辑安全... 288
! \7 f/ p1 \' j" ?第二节 GLP条件下计算机系统的数据备份和恢复... 293
0 j9 C' V' a1 c/ i. D第三节 计算机安全3——系统归档和还原... 297- [8 }& u, O- s) c7 F; U; s3 j2 p& D; t2 L
第五十章 仪器设备SOP实例... 300
% u3 [7 ^5 L5 O6 Y# ?8 l- J第十篇 质量保证与质量控制... 310! U# T. v7 y& s/ ?( T- X$ r; g
第五十一章 质量保证部门及其职责... 310' n7 W7 S+ e- j8 D4 l3 S$ B' }
第一节 质量保证部门及其职责概述... 310
9 Z/ J9 Z+ V7 q5 I6 k9 V( W第二节 如何建立质量控制与质量保证体系... 315# h& N5 b& G; m' T' {" K' C3 X
第三节 OECD一种符合性实验室检查和审核操作指导原则简介... 319# l, F* \; Z% [: O# c( c
第五十二章 毒理学具体试验的审查... 327
0 Q9 T3 ~: F. E; r! e1 A; |6 i' P第一节 GLP符合性非临床研究机构的质量保证部的职责... 327; J" _$ U6 L5 p+ q8 N- t
第二节 一般毒理质量控制... 330! t2 u: E" W+ M1 w* n3 ~- g
第三节 免疫毒理学质量控制考虑... 336- J7 b; C/ S) T8 c4 ?
第四节 遗传毒理学研究的质量控制... 338
# S7 P, l* U! r3 \第五节 如何审核病理学数据... 340
; T2 n$ g; |. s6 |! b8 m6 X第六节 啮齿动物致癌研究的病理学质量保证... 342
3 t T* K8 U6 J第七节 临床病理学实验室质量控制及检查... 348- ? A9 |) C( m: N+ S2 ]9 e5 I
第八节 确定符合GLP标准要求的核查... 348 |4 K7 @! g) {; [3 y
第五十三章 非临床安全性评价机构人员考核内容... 357
" g4 }( D- Y1 J/ h( f5 R- n第一节 专题负责人的管理和职责... 357
# E" n6 Z6 _) L/ K/ F3 `7 {第二节 试验机构人员考核考虑的问题... 363
7 G: ]7 K2 O. v/ L1 {+ d {第十一篇 符合GLP原则的研究资料归档... 3685 M3 b# @. G5 j% Z
第五十四章 符合GLP原则的资料归档程序... 368
) g) A% [$ U2 }$ h; v3 B. x第一节 概述... 368" n! k. ~2 q/ Y
第二节 原始资料的归档... 370. \) i6 I& z: R& b
第三节 符合GLP原则的电子资料归档的指导原则... 376
9 _) H- S: P& _: z0 }6 j/ e第五十五章 归档的标准操作规程范例... 381
# }4 Z- z; R! o z) S7 X第十二篇 毒理学试验设计方案模板... 3912 I! ^: M# ?( b0 l; h2 D: K
第五十六章 毒理学试验方案模版... 391" l3 Q, u* I8 F- `0 }' C
第一节 GLP法规对试验方案的要求... 391
J* f* J$ w) o4 A' q) X& v' K* w第二节 一般毒性试验方案模版... 393
' w; J E2 O: h6 Y5 @7 O2 e第三节 局部毒性试验方案模版... 398' f/ d4 ?' ~" m- B8 ~
第四节 遗传毒理学试验方案模版... 416
$ O# Q# x Q3 b) o3 L! D. L第五节 啮齿类长期致癌试验... 418
- Z, B5 ?; V; t8 i( m7 Y& M第七节 体外细胞毒理学试验方案... 424
8 s! }" }7 H2 l4 ~! N第八节 安全性药理学研究模板... 429
( _3 J) e5 B1 Q" C; Z# {第十三篇 毒物动力学... 434
- M3 B5 L( D' d! i6 o4 Q+ L第五十七章 毒物动力学在药物非临床 安全性评价中的基本原理和应用... 434
6 ]# V3 q: p+ ~5 h- C4 Z6 c第一节 毒物动力学概述... 434
. I4 F0 u1 A$ C, q0 N- ~第二节 毒代动力学研究指标... 4362 m. u. z$ l' c' ~% x1 a/ @/ j
第三节 生理毒物动力学（PBTK）... 440
/ E. E: U" {: d7 _1 q第四节 毒物动力学的应用... 4411 F x* A1 b( M. C7 V1 [, U
第五节 小结... 453+ `) g# O- U/ q0 H" t
第十四篇 新技术新方法... 4545 I- p+ n1 U! s
第五十八章 在现代毒理学研究中的新技术应用... 454
! w4 d+ R; `( V8 [% U第一节 PCR的标准程序及优化... 454
. b; r# h- V2 ?9 `第二节 在凝胶和印迹中放射标记蛋白的检测及定量... 462+ K% g+ x+ \! e; L- P
第三节 Northern斑点分析... 468% a& ~- U; P. X$ B4 t7 C
第四节 单向蛋白质SDS凝胶电泳... 476
# n: \" [1 E- m, ^' _: ^7 V, k
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