2015年8月26日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

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   “140号文”引发的药品专利思考

　上月底，刚刚发布的《国家食品药品监督管理总局关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告》（2015年第140号）中，颇受争议的是一点就是――专利：“药品专利期届满前6年开始受理临床试验申请，前2年内开始受理生产申请。”

　　为此，我们有必要梳理一下药品专利的相关法规，理清因果关系。

妥协期法规：为世贸而生

　　说起专利，需要先讲一下我国早期专利法的妥协――《药品行政保护条例》。

　　中国1985～1993年间的《专利法》不保护药品的知识产权，于是1992年12月颁布《药品行政保护条例》。1992年正是“十四大”正式提出“中国经济体制的目标是建立社会主义的市场经济”的那一年。同年2月，中国加入世贸组织的谈判重启，《药品行政保护条例》是在当时国际抗议下对药品知识产权的行政干预补救措施，其第一条就列明目的：“为了扩大对外经济技术合作与交流，对外国药品独占权人的合法权益给予行政保护，制定本条例”。该条例主要就是保护外国药品。

　　其中第四条指出“国务院药品生产经营行政主管部门受理和审查药品行政保护的申请，对符合本条例规定的药品给予行政保护，对申请人颁发药品行政保护证书”。第五条明确了申请行政保护的药品应当具备的条件：“（一）1993年1月1日前依照中国专利法的规定其独占权不受保护的；（二）1986年1月1日至1993年1月1日期间，获得禁止他人在申请人所在国制造、使用或者销售独占权的；（三）提出行政保护申请日前尚未在中国销售的”。可见，当年药监局已经可以对进口药的专利有行政保护权。

　　而对国内企业的最大限制是第十八条：“对获得行政保护的药品，未经药品独占权人许可，国务院卫生行政部门和省、自治区、直辖市的卫生行政部门不得批准他人制造或者销售”。

过渡期法规：现已名存实亡

　　2000年CFDA颁布的《药品行政保护条例实施细则》（局令第25号），更是明确了药监局的职责，“国家药品监督管理局设立药品行政保护办公室，具体承担以下职责：（一）受理和审查药品行政保护申请、药品行政保护撤销申请、侵权处理申请；（二）提出授权或驳回的意见；（三）提出对药品行政保护撤销和侵权处理的意见；（四）设立登记簿，对药品行政保护的申请、授权、驳回、撤销、终止等事项进行登记；（五）对药品行政保护的受理、授权、驳回、撤销、终止等有关事宜进行公告；（六）办理与药品行政保护有关的其他工作”。

　　二十四条则对抢在原研药之前申报的产品有所放开，“在药品行政保护申请日前获准进行临床研究，且在药品行政保护授权日前经国家药品监督管理局批准生产的同一药品，在药品行政保护授权之后，可以在批准范围内继续生产、销售，但不得向第三方转让”。

　　随着2007年7月德国Roche Diagnostics GmbH的伊班膦酸（伊班膦酸钠一水合物）片剂和预充注射液在2012年1月17日终止了药品行政保护，再也没有药品获批，局令第25号实际上也已名存实亡。

现行法规：更关注28号令

　　自2001年12月11日中国正式加入WTO后，遵守《与贸易有关的知识产权协议》要求，对申请市场许可而提交的含有新化学成分的药品未经披露的数据提供有效保护，保护期限为药品管理部门批准上市后的6年。

　　在2007年7月10日颁布的《药品注册管理办法》（局令第28号）第十九条有更明确的规定，“对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请。符合规定的，在专利期满后核发药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》”。对应140号文，140号文主要增加了临床申请在专利期届满前6年这个期限。

　　比如，按CFDA的“药品注册相关专利信息公开公示”数据库，普瑞巴林胶囊的专利为“其它专利”，无其它企业的专利，专利授权/公开日期为“2017-7-16”。重庆赛维药业有限公司以专利（CN200610054111.6）与辉瑞原研药有差别从而获批。

　　重庆赛维药业的这个专利涉及一种普瑞巴林缓释药物组合物，包含普瑞巴林或其可药用盐和至少一种释放速率控制材料的缓释药物组合物。该缓释组合物释放普瑞巴林的时间至少保持在10～24小时。该缓释药物组合物主要用于治疗中枢神经系统疾病，如癫痫、焦虑症、神经性疼痛（糖尿病和疱疹所致的疼痛）等，申请的适应症为广泛性焦虑障碍、糖尿病性外周神经病、疱疹后神经痛、纤维肌痛综合征、癫痫的辅助治疗。而辉瑞的适应症为治疗带状疱疹后神经痛。

　　通过专利规避获批的最近案例还有正大天晴的达沙替尼。BMS的达沙替尼使用的水合物晶型H1-7没有在中国申请无水晶型N-6的专利保护，正大天晴为了规避原研药的专利保护，采取晶型N-6进行开发。

重提72条：抢仿更需看原研上市时间

　　实际上，对于抢仿制药申报的企业来说，除了专利保护，还需要了解新药保护的另外一个概念――《药品注册管理办法》中的“新药监测期”。“监测期自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年。监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产、改变剂型和进口”。

　　值得注意的是，《药品注册管理办法》第70条和第72条，“新药进入监测期之日起，已经批准其他申请人进行药物临床试验的，可以按照药品注册申报与审批程序继续办理该申请，符合规定的，批准该新药的生产或者进口，并对境内药品生产企业生产的该新药一并进行监测”和“进口药品注册申请首先获得批准后，已经批准境内申请人进行临床试验的，可以按照药品注册申报与审批程序继续办理其申请，符合规定的，批准其进行生产；申请人也可以撤回该项申请，重新提出仿制药申请。对已经受理但尚未批准进行药物临床试验的其他同品种申请予以退回，申请人可以提出仿制药申请”。

　　最近阿昔替尼被退审，其实与140号文所提及的专利限制申请无关，而主要与72条相关。辉瑞的阿昔替尼片在今年4月29日获批1mg和5mg两个规格，因而排队2年报批临床还是赶不上原研排队1年的报批生产速度的各厂家们只好“杯具”了。

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“140号文”引发的专利思考

　　药品的专利目前其实更多不是用在注册，而是用在药品招标采购中“专利层次”争取独家或少家的竞争位置，以及为了满足各种基金申报或高新资质认证中对专利数量的要求。药品招标采购中的“专利层次”也罢，140号文所提及的“受《中华人民共和国专利法》保护并在专利期内的药品”也罢，CFDA认可的针对药品专利保护究竟是以我国专利局查询的专利，还是以CFDA“药品注册相关专利信息公开公示”中提供的专利，暂时没有一个统一的官方答案。

　　根据对CFDA的“药品注册相关专利信息公开公示”的监测，“专利到期日或专利授权/公开日期”，2016年至2026年6月18日共涉及79个药品名，对应138个受理号。CFDA的“药品注册相关专利信息公开公示”数据库，只有如“工艺专利、处方专利、化合物专利”的分类查询结果，更细化的晶型专利并没有标明，更没有相关的专利号，查询非常不便。而且“专利到期日或专利授权/公开日期”中，2008年前受理的品种为“专利到期日”，2008年后受理的品种为“专利授权/公开日期”，对于专利究竟何时才到期，不方便做出判断。

　　我国目前懂专利的人才非常稀缺，国内厂家大部分擦边球型的专利，主要是应付药品招标采购和基金申报，其真实性和创新性经不起推敲。预计未来关于专利纠纷的案例会越来越多，这种案例更多会外包给专业的知识产权第三方去负责。跨国企业在越来越清晰国内专利法规的边界后，对保护自己的专利越来越有经验，专利防御或许会更严谨，国内企业挑战的难度必然增加。

　　若“140号令”最终得以通过，未来有能力绕开专利的厂家将会在限期前提前申报；没有能力的小厂家由于不知道销售规模较大的药品的整体研发情况，从而在解禁期同一天盲目扎堆排队申报，导致另外一种无意义的重复申报，还有待时间证明。

FDA批准诺华免疫治疗药物Promacta（eltrombopag）用于1岁及以上ITP儿科患者

瑞士制药巨头诺华（Novartis）近日宣布，FDA已批准Promacta（eltrombopag）用于对糖皮质激素、免疫球蛋白或脾切除术反应不佳的1岁及以上慢性免疫性血小板减少症（ITP）患者的治疗。此次更新的标签，还包括Promacta一种新的口服悬液配方，专为可能无法吞咽片剂的年幼患者设计。此前，Promacta片剂于2008年首次获FDA批准用于ITP成人患者，并于今年6月获批用于6岁及以上ITP患者。此次批准，将使Promacta可用于1岁及以上的慢性免疫性血小板减少症（ITP）患者群体。

ITP在儿童群体中的发病率约为十万分之五，该病特征为血小板计数低。慢性ITP定义为确诊后病情持续超过12个月，据估计，约13-36%的ITP儿科患者为慢性ITP，这类患者严重出血风险明显升高。

Promacta标签扩展是基于2个双盲、安慰剂对照研究的数据，包括在这一患者群体中开展的最大规模的III期临床研究。数据显示，Promacta治疗能够显著提高并维持慢性ITP儿科患者的血小板计数；同时，对于正在服用ITP药物的患者，Promacta还能够减少或停止ITP药物的使用。需要注意的是，Promacta应只用于血小板减少症和临床病情严重程度会增加出血风险的患者群体。

eltrombopag（艾曲波帕）由英国制药巨头葛兰素史克（GSK）研发，该药是一种每日一次的口服血小板生成素（TPO）受体激动剂，通过诱导刺激骨髓干细胞增殖和分化，提升血液中血小板水平。目前，eltrombopag已获全球100多个国家批准，用于慢性免疫性（特发性）血小板减少性紫癜（ITP）患者血小板减少症（thrombocytopenia）的治疗，同时已获43个国家批准用于慢性丙型肝炎（CHC）患者血小板减少症的治疗，以便启动并维持以干扰素为基础的肝病标准疗法。2014年8月，FDA进一步批准eltrombopag用于对免疫抑制疗法（IST）反应不足的重型再生障碍性贫血（SAA）患者血细胞减少症（cytopenia）的治疗。该药在美国的商品名为Promacta，在欧洲及其他国家和地区的商品名为Revolade。

今年3月，诺华与葛兰素史克之间价值220亿美元的资产置换交易圆满完成，Promacta便是该笔交易中的一款免疫治疗药物。

终止新药研发项目为何如此困难?

《Nat. Rev. Drug Discov.》发表一篇罗氏科学家写的一篇评论文章，讨论终止新药研发项目为何如此困难。他们认为人的本性和企业文化是无法及时终止劣质项目的主要障碍。 比如科学家过度乐观、不愿放弃已经投入很多的项目，而企业对成功项目的奖励超过失败项目，虽然有些成功项目代价过高， 尤其是考虑到机会成本。另外无法判断项目成功可能（测试特异性）以及缺少优质项目也是原因。最后文章给出了针对这些问题的7点解决方案。

项目取舍对新药企业至关重要，因为新药项目投资巨大，选错方向一是浪费了人力物力，更重要的是失去了做更优质项目的机会。前一阵诺华颁发“勇气奖”鼓励及时终止僵尸项目也是出于这个考虑。虽然回头看很多项目应该早就终止，今天这篇文章提到的企业和个人的诸多毛病也都是事实，但解决这个问题却并不容易。

自由竞争是个法力无边的纠错机制。人的弱点很多，但自由竞争这个看不见的老师会教你如何改造。每个人都希望睡到自然醒，但多数人都有一个闹钟。为什么？因为如果你爸不是李刚太阳升起的时候你最好开始忙碌，否则就会被淘汰。企业的运作缺陷一个道理。所以现在终止新药项目困难的核心问题是大家不知道什么时候、怎么终止项目才有竞争优势。

事实上并不是所有人都支持kill the losers这个策略。传奇CEO Vagelos说新药的诀窍是在很少的项目上投很多的钱。如果整个制药工业按今天文章最后提出的那7点建议运行，历史上最成功的药物很多都不会诞生。他汀的第一个动物模型无效，Prozac第一个二期临床失败，第一个进入临床的质子泵抑制剂毒性太大，统统拉出去枪毙？

如果现在请制药界的顶尖专家挑出10个最应该终止的项目，10年以后回头看可能会令人非常尴尬。大家经常说kill the losers，好像losers都脑门上印着字儿一样。事实上优质项目和劣质项目的区别非常微妙，好比根据高中运动会成绩判断谁以后在奥运会的成绩会更好。象我百米15秒这样的losers当然很容易去除，但制药工业面临的任务是比较博尔特和刘易斯。如果把新药算成猜谜，你如果只猜中5%你基本要被淘汰，你要是能猜对10%你就会成为行业巨头。这里面的差距非常小。

90%的项目没上临床就被终止，进入临床的又有90%最终被终止，所以并非每个项目都长生不老。是否有僵尸项目？毫无疑问。但我认为企业和个人的行为并非主要原因，文章提出的7点建议也和现在运行模式一样会被滥用。我相信自由竞争会纠正一切错误模式，只要你知道什么是正确模式。

阿斯利康与Peregrine公司签PD-L1药物合作协议

自从施贵宝和默沙东率先将PD-1药物推向市场后，检验点药物市场的竞争更趋白热化。尽管凭借率先上市的先机，施贵宝和默沙东在这一领域中占据了不小优势，但是其他生物医药巨头绝不会甘心将这么一块肥肉拱手让人。最近，阿斯利康公司就在这一领域频频动作，希望出奇制胜。

阿斯利康公司最近与美国的Peregrine Pharmaceuticals公司签订了一项关于PD-L1药物联合疗法的合作协议，这也是公司近几个月来第四笔类似的协议。协议规定，双方将研究阿斯利康的检验点药物durvalumab与Peregrine公司开发的磷脂酰丝氨酸信号通路抑制剂药物bavituximab在实体瘤患者体内的治疗效果。由于磷脂酰丝氨酸信号通路在肿瘤逃避免疫系统清除方面扮演着重要角色，阿斯利康公司希望bavituximab能够提高T细胞活性，从而增强durvalumab的疗效。目前双方希望先进行一项临床一期研究以摸清两种药物联合治疗的最佳剂量。

而就在数周前，阿斯利康公司还和另一家生物医药公司Mirati公司签订了合作协议。本月更早些时候，阿斯利康公司还将Inovio Pharmaceuticals以及Heptares Therapeutics两家公司绑上了自己的肿瘤免疫疗法战车。如此密集的布局，阿斯利康誓要在肿瘤免疫疗法有一番作为的决心可见一斑。不过，近年来经历过多次研发失败的阿斯利康公司也变得谨慎许多，例如在与Inovio和Heptares公司合作中，其里程碑奖金高达12亿美元，但其预付款仅为3700万美元。

众所周知，检验点药物市场的第一梯队包括了施贵宝、默沙东与罗氏公司。阿斯利康如果要缩短与这些医药巨头的差距必须另辟蹊径。此前研究已经证实，当PD-L1药物与能够破坏肿瘤保护机制的药物联用时，其药效更为显著。阿斯利康以此为突破点显然也是经过了深思熟虑。一旦成功，阿斯利康公司必定会在检验点药物市场中占据一席之地。

FDA和EMA同时受理勃林格靶向抗癌药afatinib新适应症申请

勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）靶向抗癌药Giotrif/Gilotrif（afatinib，阿法替尼）近日在欧美监管方面传来喜讯，欧洲药品管理局（EMA）和美国食品和药物管理局（FDA）同时受理afatinib用于一线化疗后病情进展的晚期肺鳞状细胞癌（SCC）的监管文件。此前，FDA已授予afatinib治疗晚期SCC的孤儿药地位。

afatinib监管文件的提交，是基于大型前瞻性头对头III期LUX-LUNG 8研究的数据。该研究在一线含铂化疗方案治疗后病情进展的晚期肺鳞状细胞癌（SCC）成人患者中开展，将2种EGFR靶向药物afatinib和Tarceva（erlotinib，厄洛替尼）进行了直接比较。数据显示，与erlotinib治疗组相比，afatinib治疗组无进展生存期（中位PFS：2.6 vs 1.9个月，p=0.010，主要终点）显著延长，疾病进展风险显著降低19%，同时总生存期（中位OS：7.9 vs 6.8个月，p=0.008，关键次要终点）显著延长，死亡风险显著降低19%。

此外，afatinib治疗组生活质量和疾病控制率均得到显著改善，这些指标也是晚期肺鳞状细胞癌患者临床治疗的重要考量因素。具体表现为，afatinib治疗组有更高比例的患者在整体健康状况/质量（35.7% vs 28.3%）、咳嗽（43.4% vs 35.2%）、呼吸困难（51.3% vs 44.1%）得到改善；此外，afatinib治疗组在客观缓解率（ORR：5.5% vs 2.8%）和疾病控制率（DCR：50.5% vs 39.5%）也表现出优越性。

非小细胞肺癌（NSCLC）是一种最常见的肺癌，占全部肺癌病例的85%以上。肺鳞状细胞癌（SCC）是一种可在呼吸道壁层细胞中发生的肺癌，约占NSCLC病例的30%。由于治疗选择有限以及SCC不良预后，晚期SCC患者能够存活5年或5年以上的比例不到5%。

afatinib（商品名Giotrif/Gilotrif）是一种口服、每日一次的EGFR靶向疗法，目前已获60多个国家批准，用于特定类型EGFR突变阳性（del19和L858R）非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。Afatinib是勃林格殷格翰首个肿瘤学药物，是首个不可逆ErbB家族阻断剂，该药积极的临床证据，加上全新的作用模式，使其成为一种杰出的治疗选择，有望为肺癌患者提供其急需的临床需求。

安进向FDA提交新型拟钙剂etelcalcetide新药申请

安进（Amgen）近日宣布已向FDA提交了甲状旁腺功能亢进（SHPT，简称继发性甲旁亢）治疗药物etelcalcetide（前称AMG416）的新药申请（NDA），寻求批准用于正接受血液透析治疗的慢性肾脏病（CKD）患者继发性甲旁亢（SHPT）的治疗。如果获批，etelcalcetide将成为首个在每次透析结束时可通过静脉注射给药的拟钙剂。在今年2月公布的一项头对头III期研究中，etelcalcetide轻松击败安进自身已上市产品Sensipar（cinacalcet，西那卡塞），该药是FDA批准用于接受透析治疗的慢性肾病成人患者治疗SHPT的首个口服拟钙剂。业界对etelcalcetide十分看好，认为该药将成为安进的又一款重磅产品，年销售额将超过10亿美元。

etelcalcetide新药申请（NDA）的提交，是基于3个III期临床研究的数据，其中2个为安慰剂对照研究，另一个为etelcalcetide与Sensipar（cinacalcet，西那卡塞）的头对头研究，这3个研究均达到了主要终点。

继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT，简称继发性甲旁亢），是指在慢性肾功能不全、肠吸收不良综合征、Fanconi综合征和肾小管酸中毒、维生素D缺乏或抵抗以及妊娠、哺乳等情况下，甲状旁腺长期受到低血钙、低血镁或高血磷的刺激而分泌过量的甲状旁腺激素（PTH），以提高血钙、血镁和降低血磷的一种慢性代偿性临床表现，长期的甲状旁腺增生最终导致形成功能自主的腺瘤。

etelcalcetide是一种新颖的拟钙剂（calcimimetic agent），能够抑制甲状旁腺激素（PTH）的分泌，目前正开发用于接受血液透析治疗的慢性肾脏病（CKD）患者继发性甲旁亢（SHPT）的治疗，在患者每次透析结束后每周三次静脉注射给药。继发性甲旁亢（SHPT）是接受透析治疗的CKD患者中一种常见且严重的代偿失调疾病。目前已知，持续升高的甲状旁腺激素（PTH）与CKD患者的关键临床结局相关。etelcalcetide可结合并激活甲状旁腺上的钙敏感受体，实现甲状旁腺激素（PTH）水平的降低。

FDA授予Tocagen恶性胶质瘤治疗药孤儿药地位

继上个月Toca 511 和Toca FC联合疗法获得FDA加速审评资格后，近日Tocagen公司发布捷报，该疗法再获得了FDA孤儿药地位授权，用于治疗恶性胶质瘤。两大利好消息的释放，极大推动该公司肿瘤治疗药物研发进展。

恶性胶质瘤是最常见的一种脑瘤，进展极其恶劣，美国每年都有1万多名患者罹患此病。而受当前治疗条件制约，恶性胶质瘤5年存活率不足5%。

Tocagen 公司CEO Harry Gruber表示，公司一直致力于开发新型脑瘤治疗药物，FDA此次授予Toca 511 和Toca FC联合疗法孤儿药地位，对于公司战略发展起到至关重要的影响。

在该联合疗法中，Toca 511 是一种逆转录病毒复制载体，可将胞嘧啶脱氨酶（CD）的基因选择性地递送入癌细胞。在Toca511遍布肿瘤后，可表达CD基因的癌细胞就能将氟胞嘧啶（5-FC）转化成抗癌药物5-氟尿嘧啶（5-FU），进而介导肿瘤细胞程序性死亡，并增强机体对肿瘤的免疫应答。

据悉，Toca 511 和Toca FC联合疗法即将于今年开展II 期和III期临床试验，根据临床中期报告显示，经联合治疗后，恶性胶质瘤患者中期存活率达到13.8个月，优于7个月的中期存活率历史基准点，表现出较好的临床疗效。

去年，Tocagen和西门子医疗诊断公司达成战略合作，共同合作开发了伴随诊断检测系统，据悉也将应用于本次临床试验范畴。

全国首个治疗性单克隆抗体中试平台落户福建

记者从福建省三明市科技局获悉，近日，全国首个治疗性单克隆抗体中试公共服务平台项目在三明高新区金沙园开工建设。项目建成后，将用于研发创新型单克隆抗体药物，成为肿瘤治疗史上一个新的里程碑。

据介绍，该项目由福州创方医药科技有限公司与抗体药物国家工程研究中心、福建医科大学等单位合作，总投资7.3亿元，承担治疗性单克隆抗体药物临床前中试和产业化，将打造一个细胞培养规模达2000L的单克隆抗体中试公共服务平台和细胞培养规模达80000L的现代化大规模抗体生产基地，年可产单克隆抗体蛋白3吨。

近年来，在世界范围内癌症的发病率每年以3%—5%的速度递增，已成为人类健康的头号“杀手”。传统的抗癌药物疗效有限，且极易产生耐药性。为此，由中组部“千人计划”、肿瘤免疫学界最高奖项“威廉·考利奖”获得者美籍华人陈列平教授，福建省“百人计划”三明籍美籍华人林基祯创业团队等专家组建的福州创方医药科技有限公司，致力于孵化和开发新型免疫治疗单克隆抗体药物，已先后开发出拥有自主知识产权的抗PD-1、抗PD-L1等一系列新型单克隆抗体药物。

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