Xiidra(lifitegrast)眼溶液使用说明书2016年第一版

Xiidra(lifitegrast)眼溶液使用说明书2016年第一版
% k" d" i3 l+ h批准日期：2016年7月11日；公司：Shire US Inc.
Xiidra是一个新类别药物中第一个，被称为淋巴细胞功能关联抗原1(LFA-1)拮抗剂，被FDA批准对干眼病。FDA的药品评价和研究中心中抗微生物产品室主任Edward Cox，M.D.说：“对清晰视力和眼健康需要正常的泪液生产，” “这个批准将对干眼病患者提供一种新的治疗选择。”优先审评。
+ i0 B0 V. \+ V( Z( X+ G# {& U  |5 Xhttp://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/208073s000lbl.pdf
1 `; Y5 b6 ^) E) I6 b* Q% k处方资料重点
/ C' }. Z3 M, x这些重点不包括安全和有效使用XIIDRA所需所有资料。请参阅XIIDRA完整处方资料。
1 K9 ~: e' o/ I( HXIIDRA™ (lifitegrast眼溶液) 5%，为眼科局部使用
$ `& G$ s; X; K. r美国初次批准：2016
适应证和用途
5 N; A* e- c. a+ nXiidra (lifitegrast眼溶液) 5%是一种淋巴细胞功能关联抗原-1(LFA-1)拮抗剂适用为干眼病(DED)的体征和症状的治疗。(1)
% X6 t  {( L7 V7 P3 q( Y剂量和给药方法
在每只眼一滴每天2次(间隔约12小时)。(2)
2 Q8 G- u" |. F2 v8 H0 L剂型和规格
含lifitegrast 5%眼科溶液(50 mg/mL)。(3)
禁忌证
无。 (4)
不良反应
使用Xiidra后最常见不良反应 (发生率5-25%)为点滴部位刺激，味觉障碍和视力减低。(6)
9 z: r) y/ O* U报告怀疑不良反应，联系Shire美国有限公司电话1-800-828-2088或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov./medwatch。
2 S4 P, M5 H/ X) i4 I6 j0 {完整处方资料
1 适应证和用途
. A* y7 x; N+ }Xiidra™(lifitegrast眼溶液) 5%是适用为干眼病(DED)的体征和症状的治疗。
2 剂量和给药方法
# i8 [) X; @$ z' C3 P/ O# D使用一个单次使用容器点滴一滴Xiidra每天2次(间隔约12小时)至每眼。在每只眼使用后立即遗弃单次使用。在给予Xiidra前应取下隐形眼镜和在给予15分钟可以重新插入。
; d1 c& z/ b$ R7 \+ Q3 剂型和规格
眼科溶液含lifitegrast 5% (50 mg/mL)。
9 [8 ~) u3 G1 D5 r+ l; C3 e+ f4 禁忌证
5 l+ b7 ~% \7 v! t* ]2 E0 y无。
# ?2 G* k6 {% }- s/ Y6 不良反应
6.1 临床研究经验
5 u" n* Z" A4 d6 O因为临床试验是在广泛不同条件下进行，一个药物在临床研究中观察到的不良反应率不能直接地与另外一个药物临床试验发生率比较而且可能不反映实际观察到率。
用lifitegrast眼溶液进行五项干眼病的临床研究，1401患者接受至少1剂lifitegrast(其中接受lifitegrast 587例)。患者的多数(84%)有≤3个月的治疗暴露。170例患者被暴露于lifitegrast 共约12个月。被治疗患者的多数是女性(77%)。在5-25 %的患者报道的最常见不良反应是点滴部位刺激，味觉障碍和视力减低。
在1%至5%患者报道的其他不良反应是视力模糊，结膜充血，眼刺激，头痛，流泪增加，眼排泄物，眼不适，眼瘙痒和窦炎。
/ o9 K  Y, i- R+ r/ o8 r8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
/ S0 h  ?' G! ^5 X* ^. v# H5 Y风险总结
$ a7 _7 s* }0 g- L3 `1 u在妊娠妇女中使用Xiidra没有可得到数据告知任何药物关联风险。静脉(IV)给予lifitegrast至妊娠大鼠，从交配前至怀孕天17，在临床相关全身暴露没有产生致畸胎性。在器官形成期时静脉给予lifitegrast至妊娠兔在最低测试剂量，3 mg/kg/day(根据去先下面积[AUC]水平在推荐人眼科剂量[RHOD]时人血浆暴露的400-倍)产生一个脐膨出率的增加。因为在RHOD时Xiidra眼给药后对lifitegrast的人全身暴露是低，不清楚咋人中妊娠期间Xiidra使用风险动物发现的适用性[见临床药理学(12.3)]。
数据
动物数据
通过静脉(IV)注射每天给予Lifitegrast至大鼠，从交配前至怀孕天17，在30 mg/kg/day，根据AUC代表Xiidra在RHOD时人血浆暴露的5,400-倍，致平均植入前丢失增加和几种较小骨骼异常发生率增加。大鼠在10 mg/kg/day (根据AUC在RHOD时人血浆暴露的460-倍)未观察到致畸胎性。在兔中在最低测试剂量，3 mg/kg/day (根据AUC在RHOD时人血浆暴露的400-倍)，当通过IV注射给药每天从怀孕天7至19观察到脐膨出率的增加。在兔中未确定胎儿无观察到不良效应水平(NOAEL)。
( O  g& ]  `2 {! L8.2 哺乳
风险总结
对在人乳汁中lifitegrast的存在，对哺乳喂养婴儿影响，或对乳汁产生的影响没有数据。但是，来自眼给药对lifitegrast全身暴露是低[见临床药理学(12.3)]。应考虑一并哺乳喂养对发育和健康获益与母亲对Xiidra的临床需求和哺乳婴儿来自Xiidra任何潜在不良效应。
8.4 儿童使用
4 f$ p: |& E! ~* h5 c0 B. J) [& a- n尚未确定年龄17岁以下儿童患者安全和疗效。
8.5 老年人使用
未观察到老年人和较年轻成年患者间安全性和有效性总体差别。
11 一般描述
# c. G+ N8 [) c: _7 ?对lifitegrast化学名是(S)-2-(2-(benzofuran-6-carbonyl)-5,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxamido)-3-(3-(methylsulfonyl)phenyl)propanoic acid。Lifitegrast的分子式是C29H24Cl2N2O7S和分子量为615.5。Lifitegrast的结构式为：

                               
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- ?. p3 W& v9 h" BLifitegrast是白色至至灰白色粉不溶于水。
Xiidra(lifitegrast眼溶液) 5%是一种淋巴细胞功能关联抗原-1( LFA-1)拮抗剂以无菌，透明，无色至略微棕黄色等张lifitegrast溶液供应，有一个pH值7.0–8.0和渗透压范围200–330 mOsmol/kg。
Xiidra含活性：lifitegrast 50mg/mL；无活性：氯化钠，无水磷酸二钠，硫代硫酸钠五水，氢氧化钠和/或盐酸(以调节pH)和注射用水。
12 临床药理学
7 B, J1 R( M) Q: D9 ?12.1 作用机制
! N6 i+ ?) H/ eLifitegrast结合至整合素淋巴细胞功能关联抗原-1(LFA-1)，一种在白细胞表面发现细胞表面蛋白和阻断interaction of LFA-1与它的关联配体细胞内黏附分子-1 (ICAM-1)。在干眼病中角膜和结膜组织中ICAM-1可能被过表达。LFA-1/ICAM-1相互作用可能对一个免疫突触的形成有贡献导致T-细胞活化和迁移至目标组织。在体外研究显示在一个人T-细胞系lifitegrast可能抑制T-细胞黏附至ICAM-1和可能抑制在人外周血单核细胞中炎性细胞因子的分泌。不知道lifitegrast在干眼病的确切作用机制。
12.3 药代动力学
3 ^8 H* d% U+ K, Q* n- G6 w/ Z在纳入3期试验中干眼病患者的一个子组(n=47)，在局部眼给药(1滴每天2次)用Xiidra 5% (lifitegrast眼溶液)给药180和360天后测定lifitegrast的给药前(谷)血浆浓。在47例患者中总共9例(19%)有血浆lifitegrast的谷浓度在0.5 ng/mL以上(分析的定量低限)。可能被定量的谷血浆浓度范围从0.55 ng/mL至3.74 ng/mL。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育率受损
癌发生
未曽进行动物研究确定lifitegrast的致癌性潜能。
突变发生
0 Z# K# [! z7 Y( o在体外Ames试验中Lifitegrast不是致遗传毒性。在体内小鼠微核试验中Lifitegrast不是致染色体断裂。在一项用哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞)体外染色体致畸变试验，在最高测试浓度，无代谢活化lifitegrast是阳性。
& Y& Z9 P/ U9 R1 T( D% I. k生育率受损
在静脉(IV)给予Lifitegrast在剂量至30mg/kg/day (在人推荐眼科lifitegrast眼溶液，5%剂量(RHOD)人血浆暴露的5400-倍)对雄性和雌性处理的大鼠的生育力和生殖性能无影响。
* {1 _& o, v: w/ d3 ^14 临床研究
8 P' P0 T! a  ]) c在四项12-周，随机化，多中心，双盲，媒介物-对照研究在总共1181例患者(其中1067例接受lifitegrast 5%)评估lifitegrast对干眼病治疗的安全性和疗效。患者以1:1比值和一天给药2次被随机化至Xiidra或媒介物(安慰剂)。在研究期间不允许使用人工泪液。均数年龄为59岁(范围，19–97岁)。患者的多数为女性(76%)。纳入标准包括，在基线时严重程度最小体征(即，角膜荧光素染色(CFS)和 无麻醉的Schirmer泪液测试(STT))和症状(即，眼干燥评分(EDS)和眼不适评分(ODS))。
对干眼病症状的影响
眼干燥评分(EDS)是在每次研究随访时通过患者利用一个视觉模拟评分(VAS) (0 = 无不适，100 = 最大不适)计分，平均基线EDS是在40和70间。在所有研究中天42和天84观察到EDS一个较大减低有利于Xiidra(见图1)。
图1：在有干眼病患者在12-周研究肝脏评分中[1]。在眼中从基线和治疗差别(Xiidra –媒介物)平均变化(SD)。
! ?$ E7 H& F: o/ T! T( ^

                               
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9 f- m  p1 x1 Q+ i, {4 \/ j在研究1中根据ANCOVA模型对基线调整基线值，和在研究2-4用ANCOVA模型调整基线值和随机化分层因子。所有随机化和被治疗患者被包括在分析中和丢失数据利用最后可得到数据计算。在研究1中，一例Xiidra治疗受试者没有基线值被从分析排除[1]。
2 m* A( b/ E8 ^  o7 ?; X& d对干眼病体征的影响
$ I9 Y( B" D( }每次随访记录角膜下荧光素染色(ICSS) (0 = 无染色，1 = 少/罕见点状病变, 2 = 分散h额可计数病变，3 = 病变太多不能计数但but 没有结合, 4 = 结合)。在研究1和2中基线平均ICSS为约1.8，而研究2和4中2.4。在四项研究中三项研究观察到ICSS在天84，一个有利于Xiidra 较大的减低(间图2).
/ ]4 r( Q& X. R2 N6 I4 L1 `% h图2：在有干眼病患者12周研究中下角膜染色评分从基线和治疗差别(Xiidra – 媒介物)均数变化(SD)
# y( c- i5 G$ i1 q, q+ u- m

" @2 J: [6 u" w                               
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! B. T: ~: Q1 S2 Y
/ a+ d' k8 l$ k9 v
[1]在研究1中根据ANCOVA模型调整基线值，而在研究2-4根据ANCOVA模型调整基线值和随机化分层。所有随机和和被治疗患者被包括在分析中和缺失数据用最末可得到数据计算。在研究1中，一例媒介物处理受试者没有一只被指定的研究眼被从分析中排除。
+ Y9 E+ a8 d" j$ i16 如何供应/贮存和处置
Xiidra (lifitegrast眼溶液) 5% (50 mg/mL)以一个含5支低密度聚乙烯0.2 mL单次使用容器铝箔袋供应。
7 X. D- j* C' V0 Q- PNDC 54092-606-01；60支单次使用容器纸盒。.
贮存:
) i8 M, Q, s0 b, t; u贮存在20-25°C (68-77°F)。在原始铝箔袋中贮存单次使用容器。
( _" I) D8 p4 h$ d17 患者咨询资料
劝告患者阅读FDA-批准的患者说明书。
单次使用容器的处置
劝告患者为了避免眼损伤或污染溶液，单次使用容器的尖或任何表面不要与他们的眼接触。
与隐形眼镜使用
. D& f$ c+ Y1 C8 M7 M0 K! j5 h2 L& E劝告患者在给予Xiidra前应取下隐形眼镜，和给药后15分钟后可被插入[见剂量和给药方法(2)]。
给药
劝告患者在打开单次使用容器后立即使用溶液。它可用至两只眼。单次使用容器，包括任何剩余内容物在给药后立即遗弃[见剂量和给药方法(2)]。
5 C. v/ Y" ^! Z  E# X9 B; c4 G贮存资料
$ s& r( B: o) _& f5 B1 u指导患者在使用前始终将贮存单次使用容器贮存在原始铝箔袋内。
文件