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Netspot(gallium Ga_68_dotatate)说明书2016年第一版
" t1 Y" |; v2 O; r% v/ L: B- a& n9 v批准日期 2016年6月1日；公司：Advanced Accelerator Applications USA, Inc., Q% ^2 |6 @$ s# r8 e( F( L7 J
FDA批准新诊断影像剂检测罕见神经内分泌肿瘤
: L5 L, t' W- y! |4 VFDA的药品评价和研究中心中医学影像产品部主任Libero Marzella，M.D.，Ph.D.说："使用先进的影像技术检测罕见处于在患者中早期阶段的神经内分泌肿瘤是至关重要的，" “Netspot提供另一种诊断工具其结果将帮助医生确定肿瘤的位置和程度。这个信息对计划适当的治疗疗程是重要的。” 优先审评和孤儿药物指定。/ Q0 A7 B* \1 [3 q
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/208547s000lbl.pdf4 @& c; d6 X9 {8 }( l+ z& p
处方资料重点5 d! p1 i( ?# P$ o, O4 r
这些重点不包括安全和有效使用NETSPOT所需所有资料。请参阅NETSPOT完整处方资料。/ b8 a6 {3 K% R N* u
NETSPOT(为镓Ga 68 dotatate注射剂的制备药盒)，为静脉使用9 s) }4 ~! E, u4 U. c* h0 o4 {
美国初次批准：2016
0 g5 I2 l" ?4 v" i适应证和用途
r3 h) E3 q" U5 J i5 J8 qNETSPOT，用Ga 68放射性标记后，是一个放射性诊断剂适用为正电子发射断层扫描(PET) 为在成年和儿童患者中生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤(NETs)的定位(1)6 [- ]: [8 K" u
剂量和给药方法
4 Q M! t+ G# I9 W⑴重建和放射性标记后，用适当安全措施处置Ga 68 dotatate注射液以减小辐射暴露(2.1)
& j* v) g" j$ I: _. G; n2 a# S. V⑵给药前，给药后头几小时期间指导患者饮充分量水和避免频繁地(2.1)7 L9 p& `* g& K- G4 g% n2 P
⑶推荐剂量是2 MBq/kg体重(0.054 mCi/kg)直至200 MBq(5.4 mCi)作为静脉推注注射给药(2.2)% G" e8 K$ @! U3 l% \# t
⑷对详细指导如何准备Ga 68 dotatate注射液(如，重建，放射性标记)(2.3)
/ W6 Z5 e: L; F+ t1 x剂型和规格
" q/ }/ L" l/ Q( ONETSPOT作为一个单剂量药盒供应含：; v( I. {' c! C8 X( E
⑴小瓶1(反应小瓶有冰冻干燥粉)含40 μg的dotatate(3)4 l, d, K% i! S1 T; S( E/ W
⑵小瓶2(缓冲液小瓶含1 mL的反应缓冲溶液(3)
/ M$ e$ J ^* c/ F4 ^, e⑶ 一个附件连接器[cartridge](3)- T+ Z, P7 i* |
禁忌证
0 P# R3 W8 o4 B" O: ?无。(4)2 e2 Q4 K" X6 i+ `
警告和注意事项, E, E/ k! J! {" i) h
⑴辐射风险：Ga 68 dotatate对一例患者的总体长期累计辐射暴露有贡献。确保安全处置和制备方法步骤以保护患者卫生保健工作者免受意外辐射暴露(5.1)" ]$ p# M( s; d/ y
⑵对影像错误解释风险：可能见到各种各样肿瘤类型除了NETs(如那些来自神经嵴组织)在其他病理学情况，和作为一种正常生理学变异体(如胰腺的钩状突)摄取Ga 68 dotatate。(5.2)
9 E x h T8 Y- J$ d' W: V0 B报告怀疑不良反应，联系Advanced Accelerator Applications USA有限公司电话1-212-235-2380或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
% Y, F O6 f0 @药物相互作用
+ l$ l( }% J' V9 d+ t% P( M+ U/ _! V生长抑素类似物：生长抑素类似物竞争地结合至如Ga 68 dotatate相同生长抑素受体和可能影响成像– 影像刚刚给药前与长效作用生长抑素类似物(7)& _5 a0 W& G7 Z# Z" X3 M8 X! h9 G
在特殊人群中使用( e! h4 D% }" C$ b- C6 W* ^
哺乳：给药后12小时乳腺乳汁应被抽吸和丢弃(8.2).
O5 `! A5 `9 P; v0 M完整处方资料
) n! |) o1 d' K: o8 Q7 O a1 适应证和用途
: Z6 I: ]' l+ k+ B1 m; RNETSPOT，用Ga 68放射性标记后，是适用为与正电子发射断层扫描(PET)为成年和儿童患者中生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤(NETs)的定位。$ b( a V, S, t6 n' x8 l P
2 剂量和给药方法
6 y; A8 _- @5 g7 R3 _4 [+ d) l2.1 辐射安全性! b0 [7 ^2 p" m) [) S
药物处置2 r, F2 }* Y/ p: l9 J3 s
重建和放射性标记后，用适当安全措施处置Ga 68 dotatate注射液缩小辐射暴露[见警告和注意事项(5.1)]。当制备和处置Ga 68 dotatate注射剂时使用防水手套，有效辐射屏蔽和适当安全措施。
1 Y! ]3 Y# B: }; p. E放射性药物应由或有经专门训练和放射性核素安全使用和处置中有经验，和他的经验和训练曽被适当政府机构授权许可使用放射性核素批准资质医生控制下使用。
0 z& j3 ?5 ?6 D. B; w* e2 M; I患者准备# B7 ^: x+ l: w! @) {
给予Ga 68 dotatate前指导患者饮充分量水确保适当水化。给药后头几小时饮和避免频以减低辐射暴露。
$ x& x% ^% x$ M. t, C! i' O- U1 t2.2 推荐的剂量和给药方法指导
" A; F+ Q6 }) Q. k6 t在成年和儿童患者，对于PET成像将被给予的推荐放射性量是2 MBq/kg体重(0.054 mCi/kg) 至200 MBq(5.4 mCi)。
' `4 H0 g$ v; P5 p _6 h* O5 S来自一台Eckert & Ziegler GalliaPharm锗[Germanium]68/镓68(Ge 68/Ga 68)发生器和缓冲液重建Ga 68氯化物洗脱液后[见药物制备(2.3)]，通过静脉注射(推注)给予Ga 68 dotatate。
$ b$ t! ~0 k$ u O+ |# Y$ D给予患者前用一个剂量校正器通过测量含Ga 68 dotatate注射剂小瓶的注入放射性确证被注入的放射性[见给药(2.4)]，确保被注入的放射性是推荐剂量±10%内。) E% Y- b% S6 j3 z
2.3 药物制备
% i' k" D3 f) {# Q2 QNETSPOT药盒是被供应为2个小瓶和一个附件连接器[见剂型和规格(3)]它们允许用来自一台Eckert & Ziegler GalliaPharm锗68/镓68(Ge 68/Ga 68)发生器洗脱液直接制备Ga 68 dotatate注射液。Eckert & Ziegler GalliaPharm Ge 68/Ga 68发生器(“GalliaPharm发生器”)不与NETSPOT药盒供应。从NETSPOT药盒制备的Ga 68 dotatate注射剂药物产品的安全性和功效仅曽被当利用一个从GalliaPharm发生器洗脱的Ga 68氯化物溶液确定。
+ L% f3 [% L: _3 m: ~3 M药盒的组分：
# F7 g( v2 Q6 N# A% C. h& r●小瓶1(反应小瓶有冰冻干燥粉)含：40 μg的dotatate，5 μg的1,10菲罗啉；6 μg的二羟基苯甲酸；20 mg甘露醇。
) D+ a: n; j# y0 R+ z●小瓶2(缓冲小瓶)含：60 mg甲酸；56.5 mg氢氧化钠和注射用水。: F/ r# a+ @# w" o& }
●附件连接器含：660 mg多孔二氧化硅。附件连接器减低潜在地存在发生器洗脱液中Ge 68的量。.; F/ Y* Y7 y I8 H3 k# _$ \ T# k
按照以下无菌操作制备Ga 68 dotatate为静脉注射 (图1)：
% }! S1 q. X! U* P# za. 用适宜的屏蔽以减低辐射暴露。
7 g3 ]3 @4 j" | eb. 防水手套.
, _0 [# V7 a" V8 R! P, P0 @( Cc. 被屏蔽干浴槽的设置温度至203 °F(95 °C)，和等待温度达到设定点和稳定化。/ r" l# `' Q* b6 X( z" Z
d. 制备一个含5 mL的0.1 N无菌HCl的注射器，将被用于为GalliaPharm发生器的洗脱。使用由发生器制造商提供的0.1N无菌HCl。通过适宜方法定期地测试(每周)Ga 68氯化物洗脱液对Ge 68突破点[breakthrough]。Ge 68突破点和其他γ发射放射性核素应是≤ 0.001%。当从GalliaPharm发生器洗脱时Ga 68氯化物是无菌的。1 Q9 T; p( ?0 W7 {
e. 小瓶1(反应小瓶)取下盖帽，用酒精擦拭小瓶顶部以消毒表面，和让塞子干燥。
' Y) D- T1 e' f* C( S8 R' ?& ~f. 用一个无菌针头穿刺小瓶1隔膜连接至一个0.22微米无菌通风滤器(未提供)以在重建过程期间维持小瓶内大气压力。
8 }& z$ H1 Q! [# Zg. 从小瓶2(缓冲小瓶)取下盖帽，用酒精擦拭小瓶顶部消毒表面，和让塞子干燥。
5 W% `7 W$ V D8 x9 U) Qh. 利用一个1 mL无菌注射器，从小瓶2抽吸所需要反应缓冲液容积。 计算容积(mL数)通过为洗脱发生器所用HCl的容积的mL数乘以它的克分子浓度：5 b2 t$ @4 w$ V j) |+ T
反应缓冲液容积mL数 = HCl容积mL数 x HCl克分子浓度(为GalliaPharm发生器洗脱，5 mL x 0.1 N = 0.5 mL的反应缓冲液)。
, @) ]* @! Z5 a) L8 Q( H* Vi. 连接附件连接器的顶部至GalliaPharm发生器出口线出口处的阳性螺口[male luer]。附件连接器的底部与一个无菌针头连接。
4 m% ?' ` H& u; V: C8 {9 Rj. 通过推针头穿过橡胶隔膜连接小瓶1至GalliaPharm发生器外口线和放置小瓶在一个铅屏蔽容器中。
& T' d2 X3 l) ~# ak. 通过附件连接器直接地洗脱发生器至小瓶1。为了用5 mL洗脱液重建冰冻干燥粉按照由Eckert & Ziegler提供的GalliaPharm发生器使用指导连接附件连接器和针头。，手工地或借助一个泵进行洗脱。0 j! y) }1 a8 O* N4 K
l. 在洗脱结束时，从小瓶1 通过从橡胶隔膜去掉针头分离发生器，和立即地(不要延迟缓冲液加入超过10 min)加入药盒反应缓冲液在1 mL无菌注射器内(反应缓冲液的量取决于从步骤h)。抽吸注射器和0.22微米无菌公顷通气过滤器，和然后利用一个夹子[tong]，移动小瓶1至干浴槽的加热孔，和留下小瓶在203 °F(95 °C，不要超过98 °C)共至少7分钟(加热不要超过10分钟) 无搅动或搅拌。
D0 c i9 [/ Q) K; P) E3 C" fm. 7分钟后，从干浴槽取出小瓶，放置它在一个适当铅屏蔽和让它冷却至室温共约10分钟。
$ n( d% p5 i) j5 v# I+ in. 利用一个剂量校正器分析完整小瓶含Ga 68 dotatate注射剂的总放射性浓度和记录结果。
4 P! o0 m" h* {3 z4 e" No. 为了为检查符合规范按照推荐方法进行质控 [见剂量和给药方法(2.5)]。
% Q# G/ O! I( up. 使用前，为辐射保护目的早屏蔽屏后视力检查溶液。仅使用透明无可见颗粒的溶液。3 Q/ O7 G# o4 E2 U; |# j
q. 使用前保持含Ga 68 dotatate注射剂小瓶直立在一个铅玻璃屏蔽容器中在温度低于77 °F(25 °C)。: a0 x4 n( ?3 n. ]
r. Ga 68氯化物加入至反应小瓶后，在4小时内使用Ga 68 dotatate注射剂。 M7 d! K# o. u# T
Ga 68 dotatate)说明书2016年第一版" title="Netspot(gallium Ga 68 dotatate)说明书2016年第一版" action-data="http%3A%2F%2Fs10.sinaimg.cn%2Fmw690%2F001Dn32Zty72jUgvf6h89%26690" action-type="show-slide" style="border-width: 0px; border-style: initial; list-style: none;">
3 D+ u( x3 F2 G0 h! P
: v/ {1 s9 _3 z; J; c- b7 Z
+ N( S0 b9 O$ Q7 Y7 h7 w3 p图1 重建方法步骤+ J8 v1 s( [, s
2.4 给药- X4 o6 C" |) f7 J, E L
使用前，为辐射防护目的在铅玻璃屏蔽后视力检查制备的Ga 68 dotatate注射剂。仅使用透明无可见颗粒溶液。利用一个匹配无菌针头单剂量注射器和防护屏蔽，给药前无菌地抽吸制备好的Ga 68 dotatate注射液。在给药前即刻用一个剂量校正器测量总放射性。剂量校正器必须被美国标准和技术国家研究所[National Institute of Standards和Technology(NIST)]可追溯标准校正。
7 Z. ]) ]8 o+ Z按照国家有关规定处置和遗弃放射性材料。
% |6 k% Q* p, F |& c! F) m$ O2.5 规格和质控
) L' ]5 V7 e8 s) ^在表1为辐射防护目的在铅玻璃屏蔽后进行质量控制。
8 z' S" i7 b- `/ {1 y Ga 68 dotatate)说明书2016年第一版" title="Netspot(gallium Ga 68 dotatate)说明书2016年第一版" style="border-width: 0px; border-style: initial; list-style: none;">% L# i4 p6 k7 }
4 G$ a: B- M% ?, \2 l/ O
' L4 _/ A4 j/ r. u5 D# i' N) |测定Ga 68 dotatate的标记效率;5 X6 u& n$ `- n3 n# x$ ^
得到以下材料：
- r3 C6 y( C' Z●ITLC SA预切至1 cm x 12 cm条和用铅笔标记条各端彼此距离1 cm。
2 l( P. a& }5 |●醋酸铵1M：甲醇(1:1 V/V) W8 n3 L, ^1 W1 P$ o
●展开槽0 R" u; y% ?- z% O6 B' o
●辐射测量的ITLC扫描仪
, @" S+ V4 ?, h9 c进行以下：
* }& Q: |- h% p! B9 x# N- C2 A+ {/ ya. 在展开槽中倾倒醋酸铵1M：甲醇(1:1 V/V)溶液至深度3至4 mm，覆盖槽，和令其平衡。.% h4 L# s, d* K
b. 在离ITLC条底部1 cm铅笔线处加一滴Ga 68 dotatate注射液。5 x+ c K c8 D& I3 A' I0 S9 d; g5 g
c. 将ITLC条放置在展开槽中和令其展开从加样点距离10 cm(即至顶部铅笔线标志)。
: g6 }) }3 Q# p, kd. 用辐射测量的ITLC扫描仪扫描ITLC% ]1 ^- i& b3 o O( x
e. 通过在层析图上对峰积分计算放射化学纯度(RCP)。如RCP是低于92%不要使用重建产品。
% e4 l" L9 O$ m o; U+ w3 Wf. 相对迁移率保留因子[retention factor](Rf)规格如下：非-复合Ga 68 种类，Rf = 0至0.1；Ga 68 dotatate，Rf = 0.6至0.8& ]. T8 }/ F+ H) e$ g8 X$ e
2.6 影像采集
, E2 D2 X( B/ w5 I% `6 l对Ga 68 dotatate PET成像，采集必须包括一个从颅至大腿中部全身采集。影像可能在静脉给予Ga 68 dotatate后采集40至90分钟。为了得到可能的最佳影像质量根据所使用的设备和患者和肿瘤特征相适应的成像采集延时和持续时间。/ Z" ~3 F7 S1 t
2.7 影像解释- U- _. I+ C/ T
Ga 68 dotatate结合至生长抑素受体。根据信号的强度，利用Ga 68 dotatate得到的PET影像 表明在组织中生长抑素受体的存在和密度。不携带生长抑素受体的肿瘤将不能见到。肿瘤中增加摄取对NET不是特异性[见警告和注意事项(5.2)]。
2 N8 k* d$ |2 h* M; G3 t8 O# ^+ }2.8 辐射剂量学
3 q# \7 `# W0 G" l表2中显示成年患者Ga 68 dotatate静脉推注后器官和组织每注射的估算辐射吸收剂量。表3中显示对成年和儿童患者静脉推注Ga 68 dotatate后每注射活性估算辐射有效剂量。2 R9 I! F+ T2 S$ U7 G! s+ h) y) `
镓Ga 68以半衰期68分钟衰变为稳定锌Zn 68：7 O& z* h" q) Y- Y$ T) @, Y
● 89%通过正电子发射有均数能量836 keV接着通过511 keV光子湮没辐射[photonic annihilation radiations]178%)。+ z6 w. r/ U8 `1 H; E6 p; V
● 10%通过轨道电子俘获(X-线或Auger发射)，和$ \; m( R) @9 n0 c( F
● 3%通过13 γ[gamma]从5个激发水平转变[transitions from 5 exited levels]
9 h2 S/ i3 J- X( Y2 b$ s来自给予150 MBq(4.05 mCi) [推荐的Ga 68 dotatate注射剂量的范围内]结果的有效的辐射剂量至一位成年体重75 kg，是约3.15 mSv。对给予活性150 MBq(4.05 mCi)对关键性器官典型的辐射剂量，它们是膀胱壁，脾和肾/肾上腺，分别约为18，16和12 mGy。因为脾有一个最高的生理学摄取，有脾脏切除患者可能发生对其他器官或病理学组织的价高摄取和辐射剂量。
, D2 P, j6 c: q# _8 I⒈物理数据
' ]* v1 g$ d4 |2 O/ r2 gγ常数：0.67 mrem/hr每mCi在1米处[在1米处1.8E-4 mSv/hr每MBq]7 ]: V- R5 T( i. ^( ?0 p
比活性：4.1E7 Ci/g [1.51E18 Bq/g]最大; ]7 R0 U$ g* k2 S# ~7 {! ]* j
⒉屏蔽
" ]! k3 D1 m* g/ K1 \, C' z# R铅[Pb] 半值层[Half Value Layer][HVL]：6 mm(0.24 in)
( r8 M) v; A6 Z9 K# ^3 A十分之一值层[TVL]：17 mm(0.67 in)3 X0 b' O. K# Z! G
Ga 68 dotatate)说明书2016年第一版" title="Netspot(gallium Ga 68 dotatate)说明书2016年第一版" style="border-width: 0px; border-style: initial; list-style: none;">: \4 p' u: ?7 x7 Z( Z
Ga 68 dotatate)说明书2016年第一版" title="Netspot(gallium Ga 68 dotatate)说明书2016年第一版" style="border-width: 0px; border-style: initial; list-style: none;">
% w) c5 @. L( z& a2 m \表3表明在成年和儿童患者计算模型中每次注射活性有效剂量量表与体型如何。
- [; M% o( S2 C# U4 o3 剂型和规格 : v5 o1 Z& v t, r- y
NETSPOT为Ga 68 dotatate注射液的制备作为单剂量药盒，含两个小瓶和一个附件连接器供应：
2 o7 a, ?# |! n# u5 T/ A●小瓶1(反应小瓶有冰冻干燥粉)：注射用40 μg dotatate，5 μg的1,10菲罗啉，6 μg二羟基苯甲酸和20 mg D-甘露醇作为一个白色冰冻干燥粉在一10 mL玻璃小瓶有淡蓝色翻盖关闭帽
$ v1 K% `7 f" K+ ^8 I) ~! U3 ~●小瓶2(缓冲小瓶)：透明，和无色反应缓冲溶液(60 mg甲酸，56.5 mg氢氧化钠在约1 mL 容积)在10 mL烯烃聚合物小瓶与一黄色翻盖关闭帽
' \. W* O k, T; d7 y/ v●附件连接器：充填硅胶塑料柱减少锗[Germanium]的量68(Ge 68)潜在地存在发生器洗脱液中 [见剂量和给药方法(2.3)].% a+ M+ S% b+ ]& f* W0 }# I; M
从Eckert & Ziegler GalliaPharm Ge 68/Ga 68发生器得到镓68和不是药盒的部分。的摄取
6 w" j# L# o1 U5 ~" L, Q0 P4 禁忌证/ A b$ w4 o5 N! N
无。
" M' S8 T3 [. {0 z: R) z5 警告和注意事项4 k# k0 h9 E; f3 _! c
5.1 辐射风险" V5 N+ m8 F, Q
Ga 68 dotatate对患者的总体长期累计辐射暴露贡献。长期累计辐射暴露是伴随癌症风险的增加。确保安全处置和制备重建方法步骤以保护患者卫生保健工作者免受意外辐射暴露[见剂量和给药方法(2.1)]。5 d# q# u/ ]+ l& A3 ~ }% C
5.2 对影像错误解释风险
7 ~4 T- Z2 c( q* g9 C EGa 68 dotatate的摄取反映在NETs中生长抑素受体密度水平。但是，各种各样其他肿瘤类型中也可见到摄取(如那些来自神经嵴组织)。在其他病理学情况中也可能见到增加摄取(如甲状腺病或亚急性炎症)或可能出现为正常生理学变异体(如胰腺的钩状突)。/ ~ d. F5 w& Y& s- ?2 |5 ^
摄取可能需要被组织病理学或其他评估确证[见剂量和给药方法(2.7)]。" T4 ?" K3 o n6 s" a
6 不良反应
. l& I- C' j% L在三项单中心研究中评价Ga 68 dotatate的安全性[见临床研究(14)]和在一项科学文献的调查。未确定严重不良反应。) W+ T4 M. h/ l* K
7 药物相互作用
0 I) l2 j$ e6 B7 H非放射活性生长抑素类似物竞争性结合至如同用Ga 68 dotatate PET以前正好用长效生长抑素类似物给药Ga 68 dotatate影像患者相同生长抑素受体。用Ga 68 dotatate成像前直至24小时可使用生长抑素的短作用类似物。
! V% K* I% ?, I4 ?$ R1 S7 ~7 g8 在特殊人群中使用, _2 a1 h q6 R- ^9 S0 f1 t6 R/ q
8.1 妊娠
6 D2 U) U3 r" y& Q风险总结
0 k, R: E6 s3 n1 N在妊娠妇女中没有用Ga 68 dotatate研究告知任何药物关联风险；但是，所有放射性药物，包括Ga 68 dotatate有致胎儿危害潜能。尚未用Ga 68 dotatate进行动物生殖研究。
# H* Z, W: E! S1 H3 H0 r在美国一般人群主要出生缺陷和临床上认可妊娠流产的估算背景风险分别为2-4%和15-20%。- m2 ^5 L' X0 m* j; Q2 r" r$ E$ \
8.2 哺乳
% I* S3 H# X! L3 ~风险总结% t# r; @: M6 [ d; T+ X1 X
没有Ga 68 dotatate在人乳汁中存在，对哺乳喂养婴儿影响，或对乳汁生产影响的信息。哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对Ga 68 dotatate注射剂的临床需求和对哺乳喂养儿童来自Ga 68 dotatate注射剂或来自母体所患情况任何不良影响一并考虑。* j* A |! a# B' q j
忠告一位哺乳妇女中断哺乳喂养和Ga 68 dotatate给药后泵出和遗弃哺乳乳汁共12小时为了缩小对哺乳喂养婴儿辐射暴露临床考虑。
7 n; C$ n4 r! O8 q" d: C( L8.4 儿童使用9 Y2 T7 a4 ?. O& I0 o+ v% T5 M8 V
在儿童患者Ga 68 dotatate PET成像有神经内分泌肿瘤的效能是根据成年研究，来自研究显示Ga 68 dotatate结合至生长抑素受体能力的外推[见临床药理学(12.1)]，和来自在儿童患者有生长抑素受体阳性肿瘤Ga 68 dotatate PET成像已发表研究。在成年和儿童患者有生长抑素受体阳性肿瘤的Ga 68 dotatate安全性图形相似。在儿童患者推荐的Ga 68 dotatate注射剂量是如成年中基于体重[见剂量和给药方法(2.2)]。& I9 I( W& w' U9 d8 [ m" a3 ]* g
8.5 老年人使用( _* ?/ m% y1 {! ^& ~$ A
Ga 68 dotatate注射剂的临床研究没有包括充分数量年龄65和以上受试者，以确定他们反应是否与较年轻受试者不同地反应。其他报道的临床经验没有确定老年人和较年轻患者间反应中差别。5 h7 z3 ]' G) {" o: k( i
10 药物过量' a( f+ X) O% O# z) a
在一个辐射过量的事件中，其中通过通过加强水化和频繁排尿的膀胱增加放射性核素从机体的消除的可能性对患者吸收剂量应被减低。利尿剂也可能被考虑。如可能，应进行一个给予患者的放射性剂量。
- L( W# c4 }, j6 L5 l2 \11 一般描述2 N* ~0 x, M0 m+ w. w1 `8 i
NETSPOT被供应作为一个无菌，单剂量药盒为制备为静脉使用Ga 68 dotatate注射液。Dotatate，也称为DOTA-0-Tyr3-奥曲肽[Octreotate]，是一个环状8氨基酸多肽有与一个共价地结合螯合剂(dota)。多肽有氨基酸序列：H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-ThrCys-Thr-OH，和含一个双硫键。Dotatate有一个分子量1435.6道尔顿和图2显示其化学结构式：
& k2 T3 E, o" M8 x Ga 68 dotatate)说明书2016年第一版" title="Netspot(gallium Ga 68 dotatate)说明书2016年第一版" style="border-width: 0px; border-style: initial; list-style: none;">! q" h1 j/ }& c* d! c: G
图2 dotatate的化学结构[(4,7,10-Tricarboxymethyl-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)acetyl]-(D)-Phenylalanyl-(L)Cysteinyl(L)-Tyrosyl-(D)-Tryptophanyl-(L)-Lysyl-(L)-Threoninyl-(L)-Cysteinyl-(L)-Threonine-cyclic(27)disulfide
2 q" {* i' i( V) C4 v- ENETSPOT是一个药盒有以下组分：
- }1 M0 |# Y( f% L+ }: N# l小瓶1(反应小瓶有冰冻干燥粉)含：40 μg dotatate，5 μg的1，10菲罗啉[phenanthroline]；6 μg 二羟基苯甲酸；20 mg甘露醇.$ S' R/ m# }4 T' ?" j
小瓶2(缓冲小瓶)含：60 mg甲酸；56.5 mg氢氧化钠和注射用水." Z0 k0 |# t9 p0 Y6 e
附件连接器含：660 mg多孔二氧化硅.8 R) j/ O2 B# ]; l
重建和放射性标记后，[见剂量和给药方法(2.3)]，Ga 68 dotatate注射液还含盐酸作为来自发生器洗脱液一个赋形剂。制备好的Ga 68 dotatate注射液为静脉使用，是一个无菌，无热原，透明，无色，缓冲溶液，有一个pH - 3.2 -3.8间。表4，表5，和表6展示主要辐射发射数据，被铅屏蔽辐射衰减，和Ga 68的物理衰变。7 c7 A0 \: ]2 ?4 `$ [5 D
Ga 68 dotatate)说明书2016年第一版" title="Netspot(gallium Ga 68 dotatate)说明书2016年第一版" style="border-width: 0px; border-style: initial; list-style: none;">: Z8 E, I) O* S% o" [4 T$ ?0 I% i
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Ga 68 dotatate)说明书2016年第一版" title="Netspot(gallium Ga 68 dotatate)说明书2016年第一版" style="border-width: 0px; border-style: initial; list-style: none;">( o3 B( T/ l& r9 P2 F9 I1 M
( @ C7 Y! h( t1 P1 U B
Ga 68 dotatate)说明书2016年第一版" title="Netspot(gallium Ga 68 dotatate)说明书2016年第一版" action-data="http%3A%2F%2Fs13.sinaimg.cn%2Fmw690%2F001Dn32Zty72jTMldbS4c%26690" action-type="show-slide" style="border-width: 0px; border-style: initial; list-style: none;">/ L/ }+ |* n/ h! [ p- E \
0 b( k/ g& w j. U& k12 临床药理学
( O; e6 A2 u! V# K# k3 p% q12.1 作用机制9 x9 R. k) s+ m* L
Ga 68 dotatate结合至生长抑素受体，有最高亲和力对亚型2受体(sstr2)。它结合制表达生长抑素受体细胞包括恶性细胞，它过表达sstr2受体。镓68(68Ga)是一个β+发射核素有额法身产生允许正电子发射断层扫描(PET)成像。
) n6 M s0 T$ F) ?& I12.2 药效动力学
9 _* N: a5 X6 N; J% y5 V. M U在临床试验中没有开拓Ga 68 dotatate血浆浓度和成功成像间相互关系。
# z7 i$ T4 j$ t3 ^9 h6 P, A+ R12.3 药代动力学8 s) {/ x( } y6 {+ ~) U5 x2 t
分布
0 b; T. q* N3 ]) \0 d0 e6 W( `Ga 68 dotatate分布至所有sstr2-表达器官例如垂体，甲状腺，脾，肾上腺，肾，胰腺，前列腺，肝，和唾液腺。大脑皮质中没有摄取或在心脏，和通常胸腺和肺摄取低。; t& ]4 z2 [8 b% W8 J
消除1 Q* `$ V2 T) u0 z6 f8 C( a
在注射后头4小时中总共12%的被注射剂量诶排泄在尿中。
; l: z( ^* e( ]; ~3 J13 非临床毒理学$ q$ c' h' y9 o9 z% r9 \1 q
13.1 癌发生，突变发生，生育率受损
1 F$ i) ]9 d' r' W: L2 b; {对生育力，胚胎学，致突变潜能，或致癌性潜能未曾用Ga 68 dotatate进行动物研究。但是，用一种非常相似分子(混合的Lu 175 dotatate/dotatate)进行遗传毒性研究显示这些非放射活性化合物在体外在L5178Y小鼠淋巴瘤细胞TK所在地不诱发突变，也不诱发鼠伤寒沙门氏菌[Salmonella typhimurium]，或大肠杆菌[Escherichia coli](两者都在缺乏或存在S9代谢活化)也回复突变。 k4 k, `; a, K3 B+ U9 @
14 临床研究% W$ R, _+ t/ n# }: U, j" ^# `
在三项开放单中心研究中确定NETSPOT的效能(研究A-C)。3 _1 K8 \6 G$ T% p6 ~3 E. ]
在研究A中，97例成年患者(均数年龄54岁；41例男性和56例妇女)有已知的或怀疑的神经内分泌肿瘤(NETs)被用Ga 68 dotatate PET评价。Ga 68 dotatate影像被两名对临床信息盲态独立读者阅读。阅读与在以前3年内得到的CT和/或MR影像和与用单光子发射计算机断层扫描(SPECT)铟In 111喷曲肽[pentetreotide]影像比较。78患者中可得到他们的CT和/或MR影像和In 111 喷曲肽影像，在74例患者Ga 68 dotatate PET是与CT和/或MR影像一致。50患者其中48例患者被CT和/或MR成像有NETs定位，Ga 68 dotatate是阳性包括13例患者他们的111 喷曲肽为阴性。Ga 68 dotatate为阴性在26/28患者他们的CT和/或MR成像为阴性。
1 c5 b! K$ ~; D' n" Y; t研究B是一项已发表研究它涉及104例患者(均数年龄58；52例男性和52例妇女)有怀疑的NETs由于临床症状，肿瘤标志物省高水平，或NET提示性不确定肿瘤。利用一个参比标准Ga 68 dotatate PET的诊断性能在定位肿瘤部位被回顾性评估：组织病理学(n=49)或临床随访直至5个月时间(n=55)。通过两位对临床信息不是盲态的现场读者间共识影像被解释。通过参比标准在36例患者(所有通过组织病理学) NET部位被定位。从这些，Ga 68 dotatate为阳性，正确地确定一个NET部位，在29例患者和在7例是假地阴性。在68例通过参比标准患者没有确定的NET，61例影像是阴性和在7例患者假地阳性。
$ T* }( D1 O4 x+ b研究C是一项已发表的研究它涉及63例患者(均数年龄58；34男性和29妇女)如对研究B描述利用一个参比标准评价对NET复发。Ga 68 dotatate影像被两位中心对临床信息盲态读者解释。读者1正确地定位NETs在23/29参比标准-阳性患者而读者2正确地定位NETs在22例这类患者。在34例通过参比标准确定无NET患者，读者1在29例患者是正确和读者 2 在32例。
- B" {! V* m. P' K# S16 如何供应/贮存和处置
- g+ n4 N. u4 l, k m% d0 N; kNETSPOT是作为一个单剂量药盒供应(NDC# 69488-001-40)为制备一个单剂量的镓68(Ga 68)放射标记的dotata注射剂。* B& ?- w3 X: E& I' L
药盒含：
1 B u0 q; l! r●小瓶1(10-mL超高惰性型1加玻璃小瓶，淡蓝色翻盖关闭帽)：40 μg的dotatate，5 μg 1,10-菲罗啉，6 μg二羟基苯甲酸，20 mg甘露醇作为冰冻干燥粉(NDC# 69488-001-04)& `' E" w% j. X- N
●小瓶2(10-mL环烯烃聚合物小瓶，与一黄色翻盖关闭帽)：反应缓冲溶液(约1 mL容积)，60 mg甲酸，56.5 mg氢氧化钠和注射用水(NDC# 69488-001-01)5 I b* n6 }/ d6 i% ?# k- [9 Z& h
●一个附件连接器(塑料柱充填有660 mg多孔二氧化硅)。
: I, N0 r4 q" [, R1 n+ d" [% M放射性核素不是药盒的部分。重建前和用Ga 68放射标记，本药盒内容物不是放射活性。
! K& W+ x- O" l9 d9 a在原始外部包装，和小瓶上表示失效日期。这个药物产品必须在包装上表示日期前使用。
. ]8 r9 M: S: j* T" F( e* s对延长贮存，在室温低于25°C在原始包装贮存NETSPOT (不要冻结)。重建和放射性标记后[见剂量和给药方法(2.3)]有活性至1110 MBq(30 mCi)，保持Ga 68 dotatate注射剂直立有一个适当屏蔽保护来自辐射，在一个温度低于25 °C(不要冻结)，和共最大4小时。放射标记产品的贮存必须必须符合放射性物质的监管要求。
" O: p. R8 M$ c1 ^( ~1 g( O17 患者咨询资料/ j' A$ ~3 W0 H. s! K, i9 m% x3 q- }
适当水化
9 p) U6 e/ k9 D忠告患者他们的PET研究前饮充分量水以确保适当水化和督促他们在给予Ga 68 dotatate注射液后头1小时尽可能经常饮水和尿，为了减低减低辐射暴露[见剂量和给药方法(2.3)]。
) u( ]" m; L5 X/ F3 G' i+ _ v; C, _哺乳' M4 t2 P! |- z
忠告一位哺乳妇女中断哺乳喂养和泵吸和遗弃乳汁Ga 68 dotatate注射剂给药后共12小时为了缩小对哺乳喂养婴儿辐射暴露[见在特殊人群中使用(8.2)].。
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