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( s& s; d- q7 J+ Z[1] www.cde.org.cn
- ?6 x) x- b7 v& j2021年6月25日，CDE官网发布《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》的通告，自发布之日（2021年6月25日）起施行，这是自16年前，即2005年的《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》【国食药监注[2005]493号】发布以来的首次重大修订，生物制品上市后生产工艺变更的监管将成生物制品行业洗牌新“杀器”，生物制品安全，关乎民生，本文以思维导图形式梳理了《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》原液相关药学变更研究的基本思路和关注点，希望大家批评指正。 8 Z( P2 H, @* |0 J' c
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/ J( I1 Y) h' q5 k/ D+ Z一、已上市生物制品变更分类更科学, r0 p4 }4 }/ `% g2 {. p9 E# |
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3 n; s" }" _, t' r7 |生物制品上市后药学变更是指已经获得上市许可的生物制品在生产、质控等方面发生的变化，是生物制品上市许可持有人（以下简称持有人）持续优化生产工艺，保持工艺稳定和控制的先进性，保证生物制品安全、有效和质量可控的重要手段。药企发生药学相关变更时，变更评估时应参考《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》的要求进行评估，在满足相应的“前提条件”下，确定变更的申报路径、变更的性质和分类以及需要开展的工作，《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》中对各变更事项风险评估分级是在基于科学和风险的基础上，按照《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》、《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》和《药品上市后变更管理办法（试行）》相关规定和要求分为三类，分类的过程中参考了欧美等先进医药机构发布的相关指导原则，《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》按药学变更可能对生物制品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行变更分类。 ; P, x! h0 f) y
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依据风险和产生影响的程度由高到低分为：重大变更、中等变更、微小变更。对于重大变更需要通过系列的研究证明，该变更不对产品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响；对于中等变更需要通过相应的研究证明，该变更不影响产品的安全性、有效性，并且不降低产品的质量可控性。需注意的是中等变更已经取消征求意见稿中的中等变更A、中等变更B了，并且取消了三大类变更的定义，但2020年04月30日发布的《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》（征求意见稿）的定义可作为变更分类评估的参考依据之一。
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二、生物制品——原液常见变更类别及技术要求$ r- A* \7 J5 Y& c
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生物制品——原液常见变更事项如下表：
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" b7 }$ ] S; }. h& LA、表达载体、种子批及细胞库$ ]& g/ {4 |" x$ ~5 l2 k" u3 P$ L
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B、培养基和生产用原材料
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" i, h+ g, d. n) |5 [$ QC、生产场地、规模和工艺 - H: c* {; E% s1 }0 A
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D、工艺过程控制1 _+ }( ?# [& M) p5 g, I
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E、质量控制
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F、生产中直接接触材料及容器+ l8 W# x: i; }0 f0 {$ l+ A6 h
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3 p7 L [( E$ |' j8 G" ^G、贮藏条件和贮藏期/ Z0 \+ v8 }+ o% P# @& Y/ m
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