风险管理 | 创新药物临床试验的风险管理(通过七二二风暴看中外GCP差距)

风险管理 | 创新药物临床试验的风险管理(通过七二二风暴看中外GCP差距)2015-07-23 医药创新风险管理 [url=]度衡之道[/url]

                               
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医药界七二二惨案，尽管哀鸿一片，但壮士断腕却是势在必行。亲戚或余悲，他人亦已歌。咱们与其临渊慕鱼，不如退而结网。继续新药临床试验的风险管理，看看差距在哪里。

国际普遍采用GCP包括"人用药品注册技术要求的国际一体化会议"(ICH)1996 年5月制定的 GCP指导规范ICHGCP和世界卫生组织1995年向各国推荐的指导规范WHOGCP，我国《药物临床试验质量管理规范》(2003年版)与ICH和WHOGCP比较如下。

篇幅和条款数差别

与我国2003版GCP相比,ICHGCP的篇幅和条款数分别是2.1和5.5倍,WHOGCP篇幅和条款数分别是1.6倍和1.7倍。我国2003版GCP的详细程度与国际GCP相比有较大差距。

表1 我国GCP与国际GCP篇幅和条款数差别情况

GCP体系	字数	条款数
ICH GCP	27936	383
WHO GCP	20246	121
我国 GCP	12998	70

相关术语

ICH GCP术语有62条,内容广泛,界定清楚。既包括独立资料监察委员会(IDMC)、机构审查委员会(IRB)、协调委员会等大的方面名词释义,又涵盖了 GCP中稽查证明、稽查报告、稽查轨迹、易受影响的受试者、受试者识别代码等文中涉及到的细节内容概念的解释。WHO-GCP术语有38条。我国的GCP文中涉及的术语解释共19条。相比之下,ICHGCP、WHO-GCP的涉及范围较我国GCP广泛。我国GCP中很多用词没有做出明确的定义,只包括了应了解的基本概念,影响了对法规内涵的准确理解。

伦理委员会

ICH GCP未对进行临床试验的机构明文规定,但对于机构审查委员会/独立伦理委员会(IRB/IEC)职责、组成、职能、运作以及记录等方面工作均做了详细的说明,并强调给予受试者医疗保障。在职责规定中，对1RB/IEC应获得的文件有具体的要求，除试验方案、知情同意书、研究者手册以及相关的安全性资料外,有关对受试者给予的酬劳及补偿的资料、研究者的最新简历等均要求提供,并审核对受试者支付的信息包括方式、金额及付款时间,确保受试者的权益得到全面保护;ICH GCP要求机构审查委员会/独立伦理委员会(IRB/IEC)对每项进行中的试验保持定期的审查,且每年至少1次。

WHO-GCP对于伦理委员会的描述:"授权建立此委员会的当局选出的委员会成员、人数及其资格，规定审阅内容、干预的权力，以及保持其工作的记录。会议的次数，及如何与研究者(或)和申办者相互协调也应予规定;对记录保存时间没有规定"。

我国GCP规定医疗机构应设置独立的伦理委员会,定期审查药物临床试验中受试者的风险程度,但是对伦理委员会的职责范围描述相对简单,对伦理委员会具体审查时间和频率也未作具体要求,但是强调了研究者向受试对象进行知情同意时须要充分的说明。在人员组成上,除ICHGCP要求的至少包括5名成员外,我国GCP还要求要有不同性别的人员参加,并且至少需有1名法律专家加入,而ICHGCP对人员的性别和法律专家则没有要求。我国GCP要求伦理委员会应建立合理的工作程序,所有伦理审查会议及其决议,均要有书面记录,记录保存至临床试验结束后5年,而ICHGCP要求IRB /IEC应保存全部的试验相关记录至试验完成后至少3年。

知情同意书

ICH-GCP:"如果一名受试者不能阅读,或其合法代表人(legallyacceptable representative)不能阅读，在整个知情同意讨论期间必需有一位公平的见证人(impartialwitness)在场。在书面的知情同意书和其他文件资料交给受试者后,向受试者或其合法代表人进行阅读并解释,在受试者或其合法代表人已经口头同意受试者参加试验,如果可能在知情同意书上签字并注明日期。见证人通过签署知情同意书证明知情同意书和其他文字资料己被准确的向受试者或其合法代表人作了解释,受试者或其合法代表人显然懂得这些解释,知情同意是受试者或其合法代表人自由的给出的;当入组进入一个临床试验(治疗的或非治疗的)是由其合法代表人代表受试者时(如未成年人,或严重痴呆病人),应当在受试者能理解的程度告知其关于临床试验的信息。如果可能,受试者应当亲自签署书面的知情同意书并注明日期;非治疗试验应当由受试者亲自在知情同意书上签字并注明日期后方能进行,某些情况下(见ICHGCP4.8.14项),可以在合法代表人同意的受试者中进行;在紧急情况下不能得到受试者知情同意时,应取得其合法代表人(如果在场)的同意等。

WHO-GCP:"若受试者无能力表达个人的同意意见时(例如儿童、神志不清或患有严重的精神病或伤残者),当伦理委员会原则上同意,或研究者认为受试者的参加会促进其幸福及利益,这些病人是可以进入试验的。如当地法律和法规允许,其法律承认的代表若认为受试者参与试验有利于其幸福和利益而表示同意,他必须在知情同意书上签字并署名日期。如果不能获得书面同意材料,其法律承认的代表表示口头同意,这一事实必须由研究者书面阐述理由;对一项非治疗性的研究,受试者即使不能直接受益,也必须签署知情同意书。

通过比较可以看到:

1、ICHGCP对于知情同意部分重点是获得知情同意的过程,这一部分引入了受试者的"合法代表人"和"公平的见证人"的概念(在第一章术语中有明确的定义)。强调合法代表人代表受试者意愿的前提是尽可能得到受试者书面同意或口头同意,并且是自由做出的同意。我国GCP (与WHOGCP类似)引入了"法定代理人"的概念,但是此概念并没有在第十三章附则(术语)中定义。另外我国GCP规定在紧急情况下,无法取得本人及其合法代表人的知情同意书,伦理委员会可以接受其作为受试者。伦理委员会是否能代表受试者做出决定有待商榷,加之我国的伦理委员会不能完全独立,也减弱了其决定的公正性。

2、ICH-GCP非治疗试验可以在由受试者的合法代表人同意的人中进行(规定了具体情况),而WHO-GCP对一项非治疗性的研究,受试者必须签署知情同意书”。我国GCP对于非治疗试验部分没有明确规定。

研究者的职责

我国GCP要求"在医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格";ICH-GCP与WHO-GCP没有相应规定。ICH-GCP要求研究者在受教育、培训和经验方面有资格承担实施临床试验,并应符合现行管理要求中所说明的所有条件,并提供证明符合这些资格的最新简历和证明性文件,在受试者的医疗上,要求1名合格的医师作为试验的研究者或协作者,对所有试验相关的医疗决策负责。此外,ICHGCP在研究者对受试者的知情同意、试验资料的记录、试验进展及安全性报告、试验的中止或暂停等,均进行了较中国GCP更为详细的解释和规定,进一步保证了数据的真实可靠,使受试者的权益得到保障。

申办者职责

我国GCP要求申办者在获得CFDA批准并取得伦理委员会批准后,方可按方案组织临床试验,并要求提供研究者手册、提供质量合格并进行适当包装的试验用药品、建立试验用药物管理制度和记录系统、任命合格的监察员、建立质量控制和质量保证体系等。对试验用药品或对照品配方有明显改变的情况,未规定处理办法。我国GCP对多中心临床试验,则指定一位主要研究者总负责,并协调各中心工作;我国GCP对设置医学顾问没有要求。

ICH GCP涵盖了我国GCP的全部要求,另外还有对申办者职责更为详细的相关要求:①申办者要有确保人体试验前可用的非临床的安全性及有效性数据信息,保证试验中及时更新药物信息;②要求以书面标准操作规程(SOP)来执行和维持质量保证和质量控制系统;③申办者可以将其部分或者全部试验相关的职责,委托合同研究组织(CRO),但对于临床试验的质量及完整性要最终负责;④申办者应设有相应人员作为医学顾问,随时对试验相关的医学疑问或问题提出意见;⑤应用电子试验数据和/或远程电子试验数据处理系统;⑥多中心临床试验组织一个协调委员会和/或选择协调研究者;⑦对受试者和研究者赔偿的描述较我国GCP更详细;⑧ICHGCP规定,在临床研究期间,如果试验用药品或对照品的配方有重大改变,应当在新制剂用于临床试验之前,获得附加研究结果(如稳定性、溶出速率、生物利用度),以评价这些重大改变是否会显著影响试验用药品的药动学特征;⑨规定了较为详细的临床试验稽查程序。

保密条款

ICH-GCP“不得向未经授权的个人泄漏申办者所有的资料或受试者的身份;申办者可能希望包括一段陈述,指示研究者/收件人将研究者手册做机密文件处理,仅供研究人员小组和IRB/IEC使用”。

WHO-GCP “研究者应建立研究数据保密的安全保证,如在现行版本国际医学科学组织协会(CIOMS)所涉及人体生物医学研究的国际道德指南中所述”。

我国GCP没有明确规定。

记录保存与报告

ICHGCP规定,申办者应确保按照现行法规,完成临床试验报告。在ICH区域内,申办者应保留所有与申请批准的现行法规要求相一致的基本文件,基本文件应当保留到最后批准在一个ICH地区上市后至少2年,和直到最后在一个ICH地区没有未决的或仍在考虑的上市应用,或试验用药品的临床研究正式停止后至少已过去2年。同时,还要求研宄者每年或根据IRB/IEC要求频度,向IRB/IEC提交试验进程的书面报告;IRB/IEC应保留全部有关记录,至完成试验后至少3年;但如现行法规规定或与申办者达成的协议有要求,文件应被保留更长的时间。

WHO-GCP “病案和其他数据资料必须按当地规则的要求为医院、单位或个人保存一段时间。”

我国GCP和ICHGCP对原始资料的记录与报告要求基本相同,规定:研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年。申办者应保存临床试验资料至试验药物被批准上市后五年。

数据管理与质量控制

临床试验的数据管理(CDM)是一个很广义的词,它包括了在临床研究地点收集数据和对这些数据在收集的时候以及呈交给管理中心后的质量控制等步骤。其宗旨是确认资料收集的完整性和正确性,并且试验数据可以很好地支持统计分析,以及最后对其试验结果的阐述和解释。

ICH GCP要求申办者考虑建立一个独立的数据监察委员会(IDMC),定期评价临床试验的进展、修改或停止试验。并对应用电子试验数据处理和/或远程电子试验数据处理系统进行详细规定,采用电子数据修改留痕、设置数据访问权限等方法措施,来对数据管理进行严格的质量监督,强调了临床试验过程中电子数据和电子签名,应如何保证临床数据的真实、可靠。

我国GCP没有要求建立数据监察委员会,缺乏对数据真实性评价的有效监控,对数据管理与统计分析也仅做了简要的要求,要求按试验要求制定统计分析计划,由于当前中国几乎90%临床试验过程均采用手工记录、纸张提交及书面审查,因此必须确保临床试验数据统计和数据录入全过程的规范。

严重不良事件报告中有关受试者身份的信息

ICH-GCP“即时报告应理解为迅速的详细书面报告。即时和随访报告中的受试者鉴别应当采用采用指定给试验受试者的独特号码,而不是受试者姓名、个人身份号码和/或地址”。

WHO-GCP"研究者递送给药物管理当局的不良事件报告应该包含受试者身份资料(即在试验中给每一病人指定的特殊编码号);研究者向申办者报告不良事件时,为保护病人的保密权,不应报告受试者的姓名、身份证号和住址。应该在报告中用给受试者指定的特殊编码号,研究者要保留此编码,以便于申办者和管理当局以及任何可能有价值的医学随访。应写明报告此不良事件的研究者的姓名"。

我国GCP没有明确规定。

电子数据

随着e-CRF的发展、普及,对于临床试验电子数据的采集、分析和监察提出了新的要求,ICH-GCP与WHO-GCP对于电子数据的处理有详细的论述。

我国GCP却没有明确规定,说明我国在CRF电子化进程中发展还比较滞后。

研究者手册

ICH-GCP研究者手册的相关内容和书写规范,专门罗列并进行了详细说明,尤其是对研究者手册的内容(共3303字篇幅明确规定,包括目录;摘要;前言;物理学、化学和药学特性和处方;非临床研究;在人类的作用;数据和研究人员指南摘要;附录;范文)进行了详细规定,特别对存在保密性陈述的研究者手册,要求研究者/收件人将其作为机密文件处理,仅供研究小组成员和IRB/IEC使用。

WHO-GCP规定简单。

我国GCP只在第六章第34条简单规定:申办者提供研究者手册,其内容包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学和临床的(包括以前的和正在进行的试验)资料和数据。

多中心试验管理系统的建立

ICH-GCP与WHO-GCP对于在多中心试验项目中建立一个或多个管理委员会,对项目进行统一管理。我国GCP只强调一个主要研究者的协调作用,管理相对比较简单;对于多中心试验管理系统的措施没有确定。

监察和稽査

我国GCP对监察员的职责和监察程序及报告只做了基本说明,只在临床试验术语中对稽查进行了简单解释,未对稽查程序进行说明。ICHGCP对监察员的选择和资格、责任、监察程序、监察报告等均进行了更详细的要求,申办者应通过决定监察的范围和性质,保证临床试验获得适当的监察,大量的书面指导原则恰当地保证临床试验按照GCP实施。详细规定了监察员应核实的试验用药品、签署书面的知情同意、源文件与CRF等试验记录、记录修改与文件更新情况、基本文件的保存及相关事件的处理与报告等有关内容,确保研究者对试验有充分的知识,获得最新的研究者手册,所有必需的试验文件及试验用品均得到正确实施。

稽查作为实现质量保证的重要内容之一,ICHGCP对稽查员的选择和资格、稽查程序进行了详细的规定,以评价临床的实施和保证试验方案、标准操作规程、GCP和现行法规要求的依从性。

感谢楼主分享，学习了~

太强大了 分析ICH WHO很到位