多颗粒系统固体制剂

多颗粒系统制剂是由多个剂量单元组成的给药系统，常见类型包括小丸装胶囊、微丸压片、迷你片以及其它普通颗粒等。一直以来，多颗粒系统制剂既是充满挑战的技术平台又是给医药企业带来高附加值的产品类别。该类制剂除了配方设计，材料选择外，产业化的复杂性如生产设备的限制、生产步骤长、影响因素多、潜在的愈合及稳定性问题等，经常成为许多医药企业的难题。

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尽管存在挑战，但是多颗粒系统制剂还是普遍得到广大医药企业的重点关注，现已逐渐成为产品开发的热点。因为其独特的优势在于：

• 不依赖于胃排空速度的影响, 较少受胃肠道通过时间和食物类别的影响；
• 可使药物在胃肠道内均匀分散，减少对胃肠道的刺激，减少个体差异；
• 因每个单元在释药系统中都是独立的个体，少数几个单元的释药失败危险性远低于单个单元系统，使药物突释风险得以避免；
• 生物利用度高，更适用于复方以及儿科制剂等；
• 可根据需要对不同的释药单元进行有计划的设定释放部位和速率，并提供复杂的药物释放曲线以达到治疗的突出疗效，满足临床需求,同时带来更多专利申请机会。
  
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多颗粒制剂的选择策略

根据药物剂量的不同，多颗粒制剂通常可以通过空白丸芯上药、挤出滚圆制丸、或做成迷你片等方法制备，包衣小丸及迷你片可灌装胶囊,包衣小丸也可以与适当缓冲材料混合后压制成片剂。图1、图2列举了几种常见多颗粒制剂的制备工艺和技术优势的比较。

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其中上药丸芯由于可在同一台流化床内完成载药与包衣等全部过程，因而得到更为广泛的应用。
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( E% J  w% V8 x, J: A% Z, J% ~多颗粒制剂的释药方式

多颗粒制剂可实现多达九种与速释不同的释药曲线，如图3所示。

                               
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这些释放方式通常是因为药物需要延迟或延长释放时间，或者在特定的时间或特定的部位吸收，来提高生物利用度，提高药物疗效。这也为申请专利保护提供了机会。这些释药方式包括：

+ k* K, q  Q3 f7 {6 Y( X1. 包衣后在胃中稳定而在特定的pH触发点时释放的传统肠溶释药。常用于对酸敏感，胃肠道刺激较大的阿司匹林,或泮托拉唑等质子泵抑制剂等。

2. 一级释药是最常见的缓释释药形式，适用具有广泛治疗指数和多种适应症的药物。如文拉法辛，羟考酮，托特罗定等。

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3. 最为理想的是自始自终保持一致的药物释放浓度的零级释药，适用于半衰期短，治疗窗狭窄的药物。如罗匹尼罗等。

4. 脉冲给药是指药物在合适的时间、合适的部位释放出合适的药量，一般用于治疗高首过效应，需要特定吸收部位(结肠定位)，并且要保持夜间药物剂量的疾病，如疟疾。

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5. 结肠给药就是在结肠定位释放，一般用于活性成分易降解，需要特定部位吸收，可用于多种适应症的药物，如美沙拉嗪。

6. 双相释药是快速释放后持续释放的方式，这类药物通常半衰期短，治疗窗较宽。比如，安眠药或偏头痛药。

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7. 在某个固定时间或pH触发点没有释放, 紧接着全部药物缓慢释放的肠溶加缓释，适用于有胃肠刺激，需特定部位吸收能满足多重适应症的药物，如双氯芬酸钠。

8. 修饰肠溶是指部分药物在pH触发点释放, 之后在碱性环境中全部释放，一般用于易在胃内降解需要在转移过程中定点被吸收的药物。

9. 时辰给药是药物滞留一段时间后快速释放，一般多用在局部用药，如治疗夜间哮喘的药物。

　　
多颗粒制剂的配方设计

采用上药丸芯作为起始小丸、之后分别采用载药层、功能衣层、隔离包衣等不同步骤是最为常见的制备多颗粒制剂的主要方法，各步骤要点如下：

1. 起始丸芯：是实现均匀载药，从而得到稳健功能包衣，来获得理想释药曲线的起点。它的关键质量指标有：丸芯粒径分布、圆整度和机械强度。

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丸芯的大小会影响到包衣的增重，圆整度会影响上药及包衣的均匀性，流化床包衣过程会对小丸产生较大的作用力，如果小丸机械强度低，在包衣过程中就会因为不能耐受这一作用力而破碎，不仅使包衣锅内粉尘增加，破碎的小丸表面积更大，相对正常小丸，包衣厚度更低，进而导致释放度加快。

2. 丸芯上药：是得到稳健功能包衣，获得理想释药曲线的基础。作为上药粘合剂的关键质量指标要求是载药率高、载药小丸外观光滑圆整、药物溶出完全。还要求工艺的时间短、小丸粘连率低，同时，载药丸芯粒径一致、分布均匀。

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3.隔离包衣：能帮助优化功能包衣的基础，提升功能包衣的表现。关键质量指标包括：避免药物层与功能衣层可能的反应，避免药物损失，提升载药小丸表面光滑度与机械强度。

4.功能包衣：实现多种释药曲线的核心步骤，通过调节释药曲线实现药物的治疗效果。关键质量指标：工艺过程稳健、包衣效率高、释药重现性及稳定性好。

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多颗粒系统制剂最常见有三种基本释药类型，一种是时间依赖型，另一种是pH依赖型，第三种释放类型是时间加pH依赖型。分别可以通过缓释包衣，肠溶包衣，缓释和肠溶包衣技术联用实现。
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4.1缓释包衣技术

乙基纤维素是目前广泛采用的缓释包衣聚合物之一，市场上既有乙基纤维素水分散体包衣技术，同时也有乙基纤维素有机溶液包衣技术。两者在成膜机理、环境友好性、对生产设备及环境的要求等方面均存在不同。

a) 乙基纤维素水分散体包衣

; b2 w' f$ u" A. e% ?1 ^6 M苏丽丝是常用的乙基纤维素水分散体。调整苏丽丝衣膜厚度可以改变药物的起始释放，进而控制药物的释放。同时在不同溶解度的药物上，通过调整致孔剂的用量、包衣增重可以得到所期望的药物释放。包衣工艺参数对药物释放行为有影响，通过试验设计（D.O.E.）可以确定这些参数。这些参数一旦建立，可有效的调节药物释放特性。通过对系列参数的考察，未发现老化对产品有明显影响。但是包衣工艺条件、分散液的固含量以及喷液速度对药物释放有显著的影响。

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b) 乙基纤维素有机溶剂包衣

不同的有机溶剂类型对乙基纤维素有机溶剂包衣的药物释放有影响。不同分子量（粘度）的乙基纤维素对释放有影响，增塑剂的溶解度或结构对释放也有影响。水溶性的增塑剂可以在检测时或生物体液中游离于聚合物的膜之外，从而降低膜的强度，有利于形成孔道和促进药物的释放。而脂溶性的增塑剂滞留于膜的内部，维持了膜的机械强度。增塑剂用量的改变，也会使药物从微丸中的释放速度发生改变。

4.2 肠溶包衣技术

肠溶包衣产品中药物的释放属于pH依赖型。市场上常见的肠溶包衣多颗粒产品是质子泵抑制剂，包括奥美拉唑镁、兰索拉唑、泮托拉唑钠、埃索美拉唑镁等。已上市多颗粒技术制剂主要是肠溶胶囊。

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4.3缓释包衣与肠溶包衣技术联用

$ E* s2 T2 Y' P! z* F0 j' H以起始丸芯作为载体，以指定粘合剂，采用液体上药法载药，经隔离包衣后，以一定比例的乙基纤维素水分散体或者有机溶剂体系与醇溶性肠溶包衣材料组合进行包衣，活性药从包衣小丸中的释放同时受释放介质pH及释放时间的影响，获得了独特的释药曲线，满足特定释药标准的要求。该方法对于具有pH 依赖性溶解性的活性药，以及有特殊释放介质要求的产品开发，均具有一定的参考意义。      

来源：药物传递系统

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