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制药用水系统第二版（张功臣）.PDF
) w6 o1 K* @ P9 E$ e) R7 T; J$ B前 言
. A: m9 }5 r. J7 a* C# S5 _, b0 a* B《制药用水系统（第二版）》是一门以制药工艺学、化工原理、物理化学、药典、药品生产质量管理规范及相关科学理论和工程技术为基础来综合研究制药用水系统的应用型参考书。本书大量应用单元操作、清洗学与微生物学中的基本原理，力争全面、形象、生动地展示制药用水系统的基础特征。
- b4 E( ~4 X z* e, Z5 r2011年3月1日，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》正式颁布并施行，很多先进的设计理念与过程分析技术在制药行业得到了普及。为更好地理解国际制药用水系统的发展变化，2012年《制药用水系统》出版发行，该书在业内得到了普遍认可，为制药企业及高等院校提供了全面的理论总结与实践经验。& M& y/ L5 E3 T0 d
时隔5年，在又经历了上千个制药用水系统真实案例的成功运行后，笔者再次以实践经验为出发点，对制药用水系统进行了更加全面与深入的总结，组织修订编写了《制药用水系统（第二版）》。本书对当前较为新颖的技术理念进行了系统介绍，包括纯化法制备注射用水、在线微生物检测技术、常温注射用水系统的设计与实践、紫外线去除余氯技术、红锈的预防与去除等。期待本书能有助于制药行业的同仁对制药用水系统有一个更加深入、形象的认识，为推动制药用水系统的设计、制造与验证能力获得全行业的普及而作出贡献。% p2 M$ w4 h' R! v0 x" Q
" S+ y9 x: d; x- J4 y. h" K/ G
内容简介% X* B& ]+ C0 y N
《制药用水系统（第二版）》是在广受到业内认可的版基础上，结合多年工程实践经验，对上版进行了全面的更新和深入的总结而成。+ R9 G) M- o( g. {
《制药用水系统（第二版）》大量采用实际工程案例和图片，结合ISPE及ASME BPE的理论经验，力求真实、形象、准确地介绍制药用水系统的基本概念和设计思路。本书基于“质量源于设计、预防微生物污染与预防颗粒物污染”的理念，重点介绍了制药用水系统的设计、安装、调试以及验证的基本原理与具体实践。本书还提供了制药用水系统组成材料的质量控制标准，以保证制药用水系统能稳定地为制药生产提供所需的制药用水和纯蒸汽。1 E1 b, X) _) j; T- A
《制药用水系统（第二版）》适用于制药行业从事研究、设计、生产制药用水系统的技术人员，也可供制药工程相关专业高校师生阅读参考。
, N# q; \& [$ N# ` {- c
& l! o W1 W+ B2 o; ]6 _作者简介
. O- q) J [ _$ I3 R张功臣，具有丰富经验的GMP合规性及工程设计咨询专家，拥有十五年的制药行业实践经验与多项制药工业领域专利。主要从事制药行业洁净流体工艺系统的设计与研发工作，国际制药工程协会（ISPE）“水与蒸汽系统”课程特约讲师；国内较早践行注射用水过热水灭菌、热储存/旁路常温循环的注射用水系统、科学除锈与钝化、纯化法制备高纯水或注射用水、水电解臭氧消毒的应用与subloop冷用点降温模块化等诸多创新设计理念的开拓者之一。参与编写了全国高等学校制药工程专业卫生部“十二五”规划教材《化工制图》；参与编写了国家标准《GB50913-2013 医药工艺用水系统设计规范》；主持编写并出版了《制药用水系统》、《制药流体工艺实施手册》与《制药除锈工艺实施手册》等多部专业书籍；参与编写了《制药工程工艺设计》、《药物制剂过程装备与工程设计》、《制药洁净室微生物控制》、《制药工艺验证实施手册》和《欧盟GMP/GDP法规汇编》等多部专业著作。
M: d& [% \8 o. R- x- l
7 k3 W; W& k# b$ ]* Z
3 {$ ]7 _0 s( M0 P目 录5 W% M% B* S7 A- Y8 T7 A* d c- b
第1章制药用水系统及其法规要求1+ P9 v0 t7 d& M1 T( i" V
1.1制药用水的分类12 w# f. C: K/ U( x
1.2制药用水系统的组成3- H( R/ j0 Y# q5 z( {1 Z9 c: S) ]
1.3药典标准3. d8 Y( X& C. \
1.3.1《美国药典》4
1 r, |+ y$ P8 F3 a, i, ?1.3.2《欧洲药典》6- y' m( {8 D4 d/ a
1.3.3 《中国药典》7
; a4 z, w# N$ P3 }$ e9 l1.4GMP标准10! c( J. c) r6 j
1.4.1FDA cGMP10
# |. n. K; q0 u' w( t7 w1.4.2欧盟GMP111 g/ `: @6 d8 A, U" T: L
1.4.3WHO GMP11
( Q4 `% |; A- S( P1.4.4中国GMP12 z% y9 i, G, @ M, O+ s6 A
1.5关键水质指标12, N/ S& a/ |) H4 f8 l1 ^3 v
1.5.1电导率12. A7 ?1 I) L0 T0 m. M" @
1.5.2总有机碳14+ y9 u0 X ]. P! H7 x/ z
1.5.3微生物限度16& K' X3 X, m) Y5 _. V
1.5.4细菌内毒素16
* _5 l) _9 d" }6 K* c- a& Q
" X8 q+ z R, U, x; L* I
% a, d' {% Y; T9 `第2章制药用水系统的设计理念18
9 k. [, x- p, n- @7 Y! {, A2.1防止微生物污染18
, G; }: p4 o+ ^: x2.1.1微生物简介19
5 V+ _8 P' |% j6 h& X0 |$ \2.1.2无菌检查21
7 g; {& D7 A( E1 Q/ Y1 v1 a2.2防止颗粒物污染30
+ Q: W4 k- L M! n2.3质量影响因素31
- ?- t k# `9 x( i- w4 A/ U2.3.1死角32
4 [* M! y) V& s$ X! V8 q2.3.2表面粗糙度36$ k+ a* ~( c2 c" b3 X; a
2.3.3坡度39
/ K( U9 J- ]3 q9 K4 g2.3.4模块化设计400 n- e+ P5 V) X+ K
/ S& k% a+ l6 ^5 B! t$ S
* O* S. A: J% s第3章单元操作与组件43. }3 D2 j7 P- ^0 d) N' ]
3.1压力容器43
6 i3 L( C Q1 W8 P5 I' u7 X H9 B3.1.1压力容器概述43
2 O1 `9 u* h7 l8 }# V' X2 a U3 N3.1.2压力容器设计452 G8 A5 H8 O+ o4 |1 V) Y" z
3.1.3压力容器封头482 C3 r5 k# q( L% m, y
3.1.4卫生级压力容器50
( W6 b* [& L/ Z* ] h, ^3.1.5卫生级换热器52
* i- T* S8 q$ v+ W- E; b3.2离心泵54
/ M; h, F. P: e* J$ x% G( s" X3.2.1多级离心泵55
1 G) }6 G0 ?( k- D. s7 ]3.2.2单级离心泵639 [; O6 J" D$ k8 n" J* S
3.2.3性能参数68
n; J+ ]* [- ?3.2.4变频控制729 [/ o9 R# W* j- Q" A& w: {
3.2.5安装与维护75
3 P5 t' m+ n5 z$ x2 u5 x$ h3.3紫外灯77
3 w9 _, x, Z2 Y3.3.1紫外线简介770 I7 O+ ?6 d, _' p6 d
3.3.2紫外线剂量80
' E6 Q' X& A$ o/ w/ X/ b3.3.3法规规范82
8 n' B6 N8 J; ~/ [3 Q" X3.3.4紫外线功能859 T+ K4 B# u* L" e. y/ i/ k
3.4过滤装置87& A6 s- E; }2 q
3.4.1基本机制88
0 P5 Z4 g; h& M! r y' g- \3.4.2影响因素90
: F' g5 t+ {9 h3.4.3过滤类型94
' S5 U# `& ^. l B) d1 ]3.4.4切向流超滤97$ r% q% C" P3 }/ t* O3 L5 ~
3.4.5完整性检测103& _0 u8 x0 p+ d' F- x) B
3.5阀门109
+ P5 j/ L# n8 o/ F$ T8 O+ r3.5.1隔膜阀110
1 V; c2 R4 d5 F5 P7 S3.5.2球阀119
2 x; {' o' G( ]3 R z- }3.5.3其他阀门120! @5 [2 E, T9 _
2 N6 i# Q4 _. @" c: e
9 m* a2 Q9 R: f+ z$ D第4章纯化水制备122
# k# P1 I8 {$ Q5 t% D D7 z4.1原水水质指标124
. L, J' k9 _, D0 J( t+ ~5 U- D4.2原水箱127
: `( }! {! ]6 ~( ]0 y' Y: b4.3多介质过滤装置127
% x M; f! J, e" X/ B4.4活性炭过滤装置128
4 d* `% b9 j2 W* E/ Q- B/ K4.5软化装置128
& Z1 @# s' f( x$ Y) ?4.6加药装置129& q4 S& y. s, m9 U
4.7预处理超滤装置1316 S5 Q4 z" t* K q$ H6 b: b! B1 F* R
4.8纳滤装置132
7 R2 [8 k) m. O4.9微滤装置133% E: g0 \1 n! S$ O/ T
4.10脱气装置1336 b g0 ~( u( r+ Z
4.11紫外线装置1341 @ J' @) q; r
4.12反渗透装置134
2 H6 ?; X' U( F7 o u' T( p4.13电去离子装置1368 a' a- W( N, b# R6 u% Z$ A
附录GB 5749—2006生活饮用水卫生标准138
' @- c4 W% k* H* o, {% D$ V: s/ {
0 p: S/ X2 Y2 H k9 @* G5 M- @$ a3 Q5 `, D4 N
第5章注射用水制备145
0 M4 A# q/ ?, s q7 t5.1热原简介146
3 _0 W6 C- V {1 D! I5.2蒸馏法1480 W% I; r- h y) N' L% r
5.2.1塔式蒸馏水机149- Q" I! g6 j6 O1 c7 [! m @" N
5.2.2多效蒸馏水机150& d3 L# Q# ]; s Q# N* e; Y
5.2.3热压式蒸馏水机152/ w" C" X3 _1 K- q
5.3纯化法156) L# E- P2 J* c1 T
5.3.1切向流超滤装置157
; x. a* j9 k/ V) v5.3.2除菌级过滤器1598 R9 c/ H, a) m( D. g0 [# H( B5 C
5.3.3深层过滤器160
5 K; ~6 n& [5 q9 ]0 r# V/ ~$ j, x
8 g. ~' i. C5 w) x5 M) B) v
第6章储存与分配系统1638 p, F P4 V7 M* p+ ]5 q
6.1概述163
9 l( H% T6 B( i: R h) L7 N0 h6.1.1储存单元1646 k: D5 v: L7 ~
6.1.2分配单元167
5 l5 [4 R- o3 R" I, V& @6.1.3用水点管网单元170
6 W' i4 R) V9 x2 r9 x2 U4 }! @6.2决策流程图174
; ^# W2 J9 s$ ^- G6.2.1批处理循环系统174$ v* B; Z' a: C; D! [3 n( r
6.2.2多分支/单通道系统176
5 z' m$ H. B4 e9 k) X9 {6.2.3单罐、平行循环系统176
% h H* [" `1 @, f6.2.4热储存、热循环系统1774 ]5 v% i# K& z: Z9 ]& o
6.2.5常温储存、常温循环系统178' K9 O( V8 F7 T2 H
6.2.6热储存、冷却再加热系统1783 U* U$ w W/ n
6.2.7热储存、独立循环系统1798 r1 ]* ?5 ~" Y |
6.2.8用水点热交换系统181' K% V+ x( m; p( r
1 b) a% a4 r. ]( I) t
0 C% }; q+ Z: s/ W1 B+ c第7章制药用蒸汽系统184
$ v4 V2 x) f) ~" y5 ^7.1概述184
' Q( \- l& T! F: \9 N1 O, I7.1.1制药用蒸汽的分类185" V, s% i! i- h {
7.1.2制药用蒸汽的应用186 e j0 z) F5 e+ T5 }/ h* {
7.2制药用蒸汽与法规187 }- m! N+ c) e& ?0 G# R, Z6 j
7.2.1《美国药典》187' S1 M j$ y1 X+ w6 O
7.2.2欧洲指南187( S6 J) v8 ~" s G' ~1 j
7.2.3中国指南187
4 _# ]/ ^1 \/ F" k7.2.4行业指南187
( d9 V' n3 s9 |; P7.3纯蒸汽系统188
+ d' D8 B, y6 ]- o* H0 r7.3.1纯蒸汽发生器188
; H* p1 S. Z; s# G$ E7.3.2纯蒸汽分配系统189
/ t. S4 e, P$ {$ r7.3.3纯蒸汽取样191
1 I, I5 g# Z8 j: l, Z9 S2 a( e! c' D+ c3 A
3 O% ?3 G2 C: Z
第8章消毒灭菌技术193
) C* v7 D t+ F* g8 e, m [8.1概述193
: N% u/ k( b& k9 k8 i& x. N8.2法规要求194& c% y% I3 q L& y" W
8.2.1药典194( z1 ~- Y: I( ?7 W, h3 v
8.2.2GMP194' g$ t8 F* e9 B
8.3影响因素197
: w* b4 Y5 Q2 m4 S8.3.1时间的影响197
2 M, A, H& R3 G2 z8.3.2温度的影响199
# l: @, q0 z3 o0 y: ]) ?; `8.3.3死角的影响199
7 J& f: u8 r# w* D* j8.3.4坡度的影响1992 g" W5 u. E# \8 q
8.4消毒技术199. M" V4 w- c3 W7 o" v# Z
8.4.1巴氏消毒法2003 ~( J2 j$ J& U# }- v L
8.4.2紫外线消毒法200" U" ?' m. z3 m F& Q) c, h% ~! k
8.4.3臭氧消毒法201
$ ^7 Y& ?- ^6 N" u3 P! ?4 k# l3 c8.4.4化学消毒法2044 N$ m- L% I0 T6 l3 G0 \7 _! S
8.4.5煮沸消毒法206
( V% l% ^1 M4 o7 M8.4.6蒸汽消毒法206
6 M" W, n2 \$ d6 s9 q8.5灭菌技术206
- g" u5 ~: F) ]4 r: |& O8.5.1湿热灭菌法206
; `# `1 Z6 d8 ?* A% @7 L ~( [8.5.2干热灭菌法2118 c$ y8 E0 _* D0 X2 G$ R% }" k. |; r
8.5.3辐射灭菌法212
+ b) J1 u7 \" x, Y- O8.5.4气体灭菌法2126 {$ i: ]+ c" Y: P. t' s$ v
8.5.5过滤除菌法213
" r% u! }) q6 n$ K+ P" [; p
% i) `% K% |7 e% z/ j1 j4 B. @: ?" `# }- h; c
第9章红锈的滋生214
' V- Z2 p4 B$ {+ U6 \8 l9.1法规要求214" D4 @" D+ D$ N
9.2红锈的分类216
3 W$ N5 A) m/ k: f. Y8 ^% C9.2.1ISPE分类法216
3 {5 |4 d" i C$ n9.2.2ASME BPE分类法217
, u. v( T( F/ k9.3金属腐蚀2189 ^- u; ?2 |; h
9.3.1金属腐蚀的分类2186 E7 \; }0 k7 C# B/ M1 M
9.3.2典型金属腐蚀2190 i. t' z9 p6 f! a
9.4红锈的滋生222
( i+ T) ?3 f+ W5 m. a9.4.1外源型红锈223
3 v6 T ^+ W9 O$ j9.4.2内源型红锈226, u& Z% P `# U' l! b+ g0 s( O
9.5红锈的风险230
3 a% J: ]' c& }7 p6 p* q5 }) ^9.5.1质量风险231
+ S& j- ~6 A) x. x! h6 r9.5.2工程风险2354 S$ H! y& F0 _! h8 j: F
9.5.3EHS风险239
j4 h" y( a; |( M9 ?: @' M& i9.5.4投资风险240
6 d. Q4 v6 i% r) O ?# {* [3 L$ {" G
: ~. A) [8 T( @0 n# f2 U1 e% p
第10章红锈的去除241
/ A9 A) V3 I+ W1 a9 d, w# G10.1清洗技术242
3 q% B: Q! ~0 l6 Y7 N* g( J10.1.1清洗的法规要求242
6 J2 i+ n# S0 \2 @! Q$ L+ B& J10.1.2清洗的基本原理244
P# g, |0 x: a10.2除锈技术253
" z8 L+ n% J, x* r [1 e/ y- i( u5 ~. d6 }10.2.1除锈的相关法规2535 e% y1 @$ t, w' C5 k# ^7 T b% ^
10.2.2除锈的风险评估255
6 n$ t0 ^$ Y) A; P ^' _7 K h& T10.2.3红锈的测定方法258
4 K" r5 ~ ^) S% r. g: }7 y9 W0 x, B! G9 N10.2.4除锈的工艺规程2590 @/ N, h/ b. `0 l# E1 B+ `7 B
10.2.5除锈的检查程序260
5 }( W! z$ f- T8 _10.2.6除锈效果的检查264
+ g9 }# C' J% q; o1 M m8 ?10.3除锈的质量控制268+ x7 l8 Z) P4 h( b
10.3.1除锈再钝化项目268
9 t1 U: |5 q+ l& g0 \10.3.2技术方案的设计2699 S8 f& J5 Y5 r( Z) c0 D2 i
10.3.3执行的必备条件270
' \( _* |, ]3 U" E10.4除锈实施案例272
' M8 H7 C# d: m/ _& m10.4.1制水设备2722 ]/ E+ |) b' Q* ~: a
10.4.2制药用水分配系统273
, R# W- J+ V+ B' \. n' f- ?5 e0 W10.4.3纯蒸汽分配系统275& w, j$ d- P5 t( ~+ J
10.5红锈的预防278
* a$ e' f r1 z" c10.5.1设计阶段的预防2786 V7 W @# k8 p# f, ]
10.5.2施工阶段的预防282# A$ i Z/ G5 j# v5 X" l! _7 V, V
10.5.3运行阶段的预防287 J) n/ C4 G, B+ Y. E/ R2 J
10.6在线分析技术289& S7 J8 {) i: b9 m! h
10.6.1在线检测的原理289
! S4 F" o- h" {" O10.6.2在线检测的应用291- V' E* e! P6 G: {9 B' a( t. A
C/ T" e. ^' c( T3 h% c6 B7 w3 a2 x( {+ {4 V
第11章质量管理2932 g/ e! z6 n& q! ^$ S9 b/ [# V6 \6 Y
11.1质量控制293
6 {& K) n s1 B1 b6 G% K/ f11.1.1质量源于设计293! m+ m$ z5 W/ ~' f
11.1.2质量控制模型295. [; e5 `- W' |1 ~8 Q; L# `
11.1.3全面质量管理299
! {9 f1 D: @8 x2 T0 j( G- G' U' x" G11.1.4良好工程质量管理规范301
( K* r1 |/ Q1 P" q11.2焊接质量控制304& F+ ]) _; b; v, q5 a5 A
11.2.1焊接的基本要素304
: e8 R" u1 f7 E& o: T2 X7 J$ P11.2.2常见的焊接缺陷306
& y; \3 v5 t, m2 m$ O# T' U11.3钝化质量控制306
+ j& I8 b0 t( e0 F6 ~11.3.1钝化的原理306
3 {+ A% { c1 @+ L$ B5 V1 g% `7 \11.3.2钝化工艺规程307* O- j( E' K# ]. `
11.3.3钝化效果检测316
' Q( k, B4 S1 i. ?/ N9 e/ x11.3.4再钝化技术3199 U5 J- Z# x' ~ _6 U6 ?
11.4文件系统3209 L0 d& u& `$ c+ v, s9 N
' R+ \8 y6 o: a9 S
, l: D8 W7 N6 z& m1 L
第12章自控技术324. @& f7 D/ q/ P5 h& W
12.1自控技术简介324, f1 t k0 d0 p, X C) ~! @
12.1.1控制类型325
% _/ k% R* |2 t3 V12.1.2软件设计325# \5 n8 X+ Z$ _/ O0 p! e1 N
12.1.3硬件设计3279 w, y; l* H( Y* y
12.1.4总线阀岛技术329. Y" a3 l+ V: D6 I; }) o
12.2传感器技术333
$ W% C% ^( F7 L" W: |4 @1 \12.2.1压力传感器334, I( k9 Y0 ?& z' q9 X# U
12.2.2温度传感器336+ b3 I& ^) l3 \- j7 Z
12.2.3流量传感器3377 V0 R$ p8 f6 A! F( q
12.2.4液位传感器3412 C( V7 p) d" q7 e4 B
12.2.5电导率传感器343* @# r' C! }# c0 `3 j
12.2.6TOC分析仪347- r# q7 g6 v# y
12.2.7pH分析仪349
! e/ Q- j% i7 _0 F" c/ n0 M12.2.8臭氧分析仪3497 ~9 [/ g6 l5 l3 T$ _2 _* M( }
12.2.9在线微生物检测仪3503 s8 k; j* g7 p2 [$ A4 h. A: m" ]2 g
12.3单元操作自控352
4 a3 y2 ]/ C* }" z4 p$ f9 L12.3.1原水装置352
- K" [, Z- M+ k; x& e12.3.2预处理装置353& v; ~8 e, v1 V/ _' k, q
12.3.3纯化水机354! M; i3 P2 x e8 ^+ G3 O
12.3.4纯化水储存与分配系统355! @" r" Y- _% D6 F' a) t- P* y
12.3.5蒸馏水机355! x1 H8 Q+ V. _7 _1 d& [4 ^
12.3.6注射用水储存与分配系统356
* b' y" |6 l0 ]( @$ q' k7 N" q& d12.3.7注射用水冷用点357: { e, T! o$ R' `( u9 a
12.3.8纯蒸汽发生器3573 X) _9 V# U. A% m
12.4良好自动化生产实践规范3598 \1 |" W/ B) H# R( o
( \# w) `9 B7 k/ N% G5 ~6 ^9 y
4 n$ }& u# ~1 h/ F第13章验证362
4 h2 I2 s8 J2 P8 x) k13.1基本概念362
6 C- z7 K1 h& v( l13.1.1验证计划363; G# m1 H& C3 U6 V
13.1.2用户需求说明363/ n' `0 E3 `! Q( A/ @. _: D1 I4 @
13.1.3设计阶段363) _4 g6 @9 w$ x( a$ |
13.1.4调试364
( |0 o1 Z& Q" I: e3 q1 v13.1.5安装确认365
; [. ]# E. h/ `$ O; d13.1.6运行确认365
0 w" Z& Y+ r, w; a13.1.7性能确认365
+ l. M9 j0 D! x, A9 @: R9 v13.1.8验证总结报告365
- R' ^$ x8 B& v! G+ O: _13.1.9验证状态维护3667 Z0 a: X( s7 F+ m( B
13.2制药用水系统验证366: Y; s& l- N7 n+ ~+ g Z- K
13.2.1制药用水系统的生命周期3660 ^/ T9 o$ U& a& s/ B3 p
13.2.2设计确认369; J/ d( ]) [: I" a; O2 i
13.2.3调试370
! b+ N2 L: c+ ]+ K6 ^! w13.2.4安装确认370
% ?; A6 ?: X& Z: ^' Q; A+ L5 C13.2.5运行确认371& C1 f- g9 O7 W" i
13.2.6性能确认372& w3 P G4 |1 r- v& f6 O! f
13.2.7非药典用水的验证372
; ~& i5 f8 Q; s4 k; _% v13.2.8日常监测374% e9 h2 ]* m2 Z: u4 Z& Y
13.2.9定期维护374* ]+ w) b1 G; g* c1 k
13.2.10周期性验证374
. W- ?& G1 ~" S: g) P6 K13.3制药用蒸汽系统验证375
: e' w( X. c& U% C4 M, r13.3.1设计确认375; q9 H# b! e0 D8 W) Z2 {/ j
13.3.2安装确认375
# ~3 A) s1 s( U3 Q3 Z& _4 m13.3.3运行确认376
6 ^# ]3 O$ `! N5 a# a# [% s% H13.3.4性能确认377( W$ }8 M. }: X, u
13.4质量风险管理377- n2 E' Y r! @, m& @: g9 j
13.4.1风险识别378
( t6 s7 f y6 D5 ~) z3 S$ \13.4.2风险分析378
8 v6 v0 G9 B( @- l9 @$ I13.4.3风险评估378
" H8 I# G- G0 y4 L
- f! F# ~! c4 Q v5 g% j' V9 J7 x8 K7 ^2 L1 Z: R
参考文献383
2 s" y) [' [, h, {该书电子版本小编免费分享，如有侵权问题，联系小编直接删帖！ {0 Q9 K" n4 P1 }1 Q$ O
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