亦弘研究之五 | 各国生物制品上市许可程序的对比研究与启示

导读

上期“生物制品注册管理相关问题课题研究”成果分享的是我国、美国、欧盟及日本生物制品临床试验申报程序的对比分析（点击回顾：亦弘研究之四 ），了解了各国生物制品临床试验如何申报。上市许可申请又有怎样的异同？本期为您揭晓！

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受理审评审批流程

我国：

省局注册处形式审查受理，省局药品审评中心现场核查抽样3批（原液和制剂），省局注册处转送资料，总局药品审评中心审评，总局审核查验中心生产现场检查并抽取3批样品，中检院注册检验和标准复核，“三合一”综合审评，GMP公示，注册司审批，批件发至省局、省局发至申请人。

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美国：

国家统一受理

递交前活动，递交流程 （确定是否立卷），制定审评计划，审评阶段（初审员、复审员、监管审评员和咨询人员，按顺序签字；申请人沟通，办公室主任决定是否召开专家顾问委员会（AC）会议），审评汇总，得出官方审评结论，批复后反馈，批准。

欧盟：

集中审评程序

通告EMA指定书记员，申请-确认，CHMP科学评估，EMA、委员会草案、常务委员会批准。

日本：

PMDA受理

申请前面谈

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申请前：GLP检查、GLP验证（GLP评价结果通知书及GLP认证书）；

提交申请：标准符合检查（实地、书面）、GCP实地检查结果通知书、标准符合书面检查通知书（临床及非临床）；

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技术审评：PMDA组织面谈（申请人与审评专员和核查专员）、信赖性核查（外部专家）、审评专门小组会1（审评专员及外部专家）、当面审评（如需要，审查担当部长主持）、审评专门小组会2（根据需要，审评专员和外部专家）、审评报告2、审评结果和审评通知书、厚生省（咨询答复：药事食品卫生审议会）。

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职能部门

我国：省局（注册处、药品审评中心），国家局（药品审评中心、中检院、审核查验中心、注册司）。

美国：CDER\CBER，GMP(CBER下属的生物制品质量与合规办公室（OCBQ）的生产与产品质量部门、地方办公室)，GLP(地方现场检查员领导检查队伍，FDA总部根据需要派员参加)，检验视情况（如果需要由FDA官方实验室进行），GCP（很少进行）。

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欧盟：EMA，CHMP，各成员国药监部门，GMP(各成员国)，GCP\GLP。

日本：PMDA为核心，厚生省、外部专家。

技术决策程序

我国、美国、欧盟及日本的技术决策程序都是序贯进行的。

行政决策程序

我国：三合一综合审评后，注册司、局领导签批

美国：生物制品评价与研究中心主任或药物评价与研究中心主任

欧盟：CHMP科学评估、欧盟委员会（EC）批准

日本：PMDA技术审评、厚生省批准（药事食品卫生审议会咨询反馈）

GXP检查

我国

（1）研制现场核查；

（2）生产现场检查；

（3）GMP：必须3批动态；

（4）GCP：基地抽样核查（必须）；

（5）GLP（研制现场核查）。

美国

（1）GMP

Pre-license检查，作为BLA审评程序的一部分，一般都需要进行检查，除非某些特殊情况可以豁免。申请者在首次申请时如果是非FDA许可的企业(non-FDA-licensed firm)，或者FDA许可的企业递交新产品申请，这种情况下一定会被检查。一个BLA申请可以包含几个生产厂。根据CRF规定，只有在BLA申请中列出的所有生产厂都被检查过，而且符合相应法规要求时，BLA申请才能被批准。Pre-license检查与药品的 Pre-market检查非常相似，因为都是新产品。

（2）GLP

有因检查。数据审计，验证递交到FDA的最终试验报告里的信息是准确的，与原始数据相符的。

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（3）GCP

应FDA审评中心的要求，可以开展如下检查：

①临床研究者检查；

②申办者，合同研究机构和监察员；

③机构审查委员会检查。

欧盟

（1）GMP

如果生产厂位于欧洲经济区，通常不需要进行批准前检查以确认其GMP状态，因为根据Directive 2003/94/EC要求，有关当局需要对持有生产许可的厂定期检查。

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如果生产厂位于欧洲经济区外的第三国，通常需要进行批准前检查以确认其GMP合规状况，除非欧洲经济区主管当局或有能力的药品监管部门（适用时）在过去2-3年内对相同或相似类别产品进行过检查且检查结果满意。

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在所有情况下（不管是欧洲经济区还是第三国的生产厂），都可能由于在技术审评过程中发现的产品或工艺相关问题被要求批准前检查。在这种情况下，主副审评员将向检查组提供问题清单，这些问题应在检查期间解决。

（2）GCP

CHMP通常会对申请中最重要的临床试验进行GCP检查。两种形式：有因检查或随机检查。

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（3）GLP检查：研究相关的审计（study related audit）。

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日本

（1）GMP：必须。

（2）GLP检查、GLP验证：GLP评价结果通知书及GLP认证书。

（3）GCP：实地检查结果通知书、标准符合书面检查通知书。

法定检验

我国：动态3批（必须）

美国：在Pre-BLA Meeting和BLA递交之后，FDA有权要求申请人递交样品和检验方法到FDA的官方实验室来确认方法的性能。实际中极少启用该条款。

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欧盟：主、副审评员根据审评需要，可要求申请人提供样品进行法定检验。没有规定具体的样品和批次。实际中极少启用该法条。

日本：基于风险决定是否检验、由官方实验室负责。含有新有效成分的疫苗及血液制品必须检测，根据《生物制剂基准 2016.3.28 厚生劳动省告示第106号》样品数量由国立感染症研究所所长决定。

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决策主体

我国：国家总局（药品审评中心、中检院、审核查验中心、注册司）、省局

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美国：CBER\CDER中心主任办公室为项目办公室提供政策和方向的指导

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欧盟：CHMP

日本：PMDA（包括新药审评、GXP的所有调查、安全性评价、上市后再评价、药品质量标准及日本药局方的制定等整个药品生命周期的监管。）

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结语

与国际监管科学共识一致的高度专业、权威与统一的上市许可标准、决策程序与效率目标是保证公众用药安全与可获得性的基础，也是我国参与国际竞争的法规保障。与常规化学药品相比，生物制品的制造和质量管理需要更多的投入和技术积累，建立科学合理的上市许可制度，对于资源的合理配置及风险的有效控制至关重要。

课题研究团队介绍

课题负责人

邵  颖    上海复星医药（集团）股份有限公司副总裁/研发中心主任，亦弘商学院研究员

课题组成员（按姓氏笔画排序）

马  英    上海中信国健药业股份有限公司注册总监

王海彬    浙江海正药业股份有限公司董事/高级副总裁

王海辉    辉瑞投资有限公司注册总监

王   曦    旭化成医药科技（北京）有限公司总经理助理

公雪杰    北京科兴生物制品有限公司注册总监

李   洁    辉瑞投资有限公司注册高级总监

杨建红    亦弘商学院研究中心研究员

吴   丽    罗氏（中国）投资有限公司技术注册部经理

何锦秀    葛兰素史克（中国）疫苗注册负责人

张彦彦    亦弘商学院研究中心研究助理

张哲如    天境生物技术有限公司总裁

陈一元    上海复宏汉霖生物技术有限公司法规注册事务高级总监

周雪娟    赛诺菲（中国）投资有限公司高级注册总监

赵岩松    罗氏（中国）投资有限公司注册副总监

徐学鹏    浙江海正药业股份有限公司生物临床与注册总监

高恩明    原国家药品审评中心高级审评员

傅道田    珠海市丽珠单抗生物技术有限公司总经理

蔺亚萌    罗氏（中国）投资有限公司CMC政策事务高级经理

熊志红    日健中外科技（北京）有限公司药政部总监

课题项目管理

杨建红  亦弘商学院研究中心研究员

张彦彦  亦弘商学院研究中心研究助理

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支持单位

上海复宏汉霖生物技术有限公司

珠海市丽珠单抗生物技术有限公司

罗氏（中国）投资有限公司

辉瑞投资有限公司

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