沙龙干货 | 新药I期临床试验有关科学问题的基本考量

2016年12月10日，第三期亦弘沙龙邀请来自国内外监管部门、国内外企业、研究机构的具有丰富创新药研究和审评经验的20余位专家就创新药I期临床试验有关的科学问题各抒己见、观点碰撞，小编为大家奉上本期精彩干货。

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创新药的I期临床试验/首次人体临床试验（FIH）是指从未有过人用经历的创新药物用于健康人或患者的第一次临床试验。其目的在于评价创新药的耐受性、安全性、药代动力学，并在可能的情况下，评价药效动力学。

对于创新药而言，在进入人体试验前，临床前药理毒理研究可以为FIH试验的风险评估提供有价值的信息。但临床前研究结果并不能完全预测创新药FIH试验中受试者的不良事件(种类和程度)，因此创新药整个临床开发过程中FIH试验的安全性风险通常较大。这一过程是创新药物研发过程中概念验证的重要阶段，是科学探索研究与决策的重要环节。

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因此在有效控制创新药FIH安全性风险，保护受试者利益的同时，应合理处理好风险控制和促进创新药物开发之间的关系。

本期沙龙围绕创新药I期临床试验有关科学问题：I 期临床试验的风险管理与控制应考虑的重要因素；提高I 期临床试验研究效率的策略以及方法；申办者与CDE 的沟通交流中申办者应做好的准备等问题，从监管者、申办者、CRO、临床研究者等多个角度，结合科学性问题和我国研发现实环境，进行了深入探讨。形成如下基本共识：

一、关于首次人体临床试验（FIH）的风险管理与控制应考虑的重要因素

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I期临床试验的风险与产品的创新度、与我们对靶点的认知、对药物作用机制的认知相关。

1. 从科学和技术层面，分析评估FIH的风险来源

FIH的风险来源包括四个方面的风险：

1）药物量的不确定性：根据动物试验的药物暴露量对人体试验时的药物暴露量的预测是有限的。药物与靶点的亲和力在人和动物中可能不同，因此药物进入人体后，药物与靶点之间的效应也具有不确定性。

2）人类靶点的多态性：人类靶点较动物相比更加复杂，个体差异更大，存在靶点的多态性，因此导致药物作用的不确定性。

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3）信号传导途径的不确定性：药物进入人体机体后，信号传导可能会脱离靶点，存在传导途径的不确定性。

4）药物效应的不可控放大：在英国和法国发生的临床灾难**件的药物均为激动剂。

针对不同创新药，应在对非临床研究结果进行充分分析的基础上，对上述四类风险，进行一一甄别，制定不同的I期临床试验风险控制方案。

I期临床试验方案的良好设计来源于良好的预测，良好的预测基于模型化的工具。建模（疾病的模型、PK/PD的模型）在I期临床试验中是一种重要且有用的工具，但需要审评机构与临床研究机构合作推动开展，以提高临床研究机构的建模仿真能力，管控风险。

2.构建质量责任体系，从机制上管控风险

人体临床试验（FIH）的风险管控，除药物本身的风险识别外，对于我国而言，构建临床试验质量责任体系，从机制上管控风险显得更加重要。主要包括如下方面：

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1 ) 明确临床试验各相关方的责任：从法规层面明确申办者是第一责任人及其职责，明确临床试验研究者、临床研究机构、伦理委员会和监管机构的责任，构建起质量责任体系，从机制上管控风险。

2 ) 提升申办者及临床研究机构的能力：提高申办者科学研发及风险识别能力；提高临床研究者/机构科学预知风险和科学设计I期临床试验方案的能力，根据风险的不同，采取不同风险管控措施。

3 ) 监管部门进一步调整监管理念：应充分发挥质量责任体系中各相关方的作用，加强临床研究过程的监管，建立严格的处罚制度。同时，监管部门要通过对风险的认知和分级，合理地分配监管资源。

二、关于提高I 期临床试验研究效率的策略以及方法

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在最大程度控制创新药FIH安全性风险，保护受试者利益的同时，也应合理处理好风险控制和促进创新药物开发之间的关系。针对提高I期临床研究效率的策略和方法，有如下考虑：

1. 非临床试验设计应与临床试验设计有机结合

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做好非临床研究的药效、药代、毒理等试验设计与临床试验良好衔接，使得非临床研究结果可以有效地帮助I期临床试验的设计。应避免非临床与临床的脱节，延误临床研发进程。申办者可以通过加强与临床研究机构的沟通，解决此类问题。

2. 在风险可控的前提下，可尽早开展一些与有效性有关的试验

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在风险可控的前提下，可尽早开展一些与有效性有关的试验，进而在I期临床试验的探索中能够及时发现药物安全性有效性方面存在的问题。对于存在大的安全性风险的创新药及时暂停或叫停，防止成本的不断投入。对于安全性可接受且提示一定有效性的药物，可为继续推进研发提供有价值的信息。

3. 优化临床申请申报程序

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鉴于创新药FIH为探索性临床研究，与其他药物的临床研究有本质差异，故应优化现有临床申请的申报程序，简化环节，不失为提高效率的有效措施。

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4. 充分运用沟通交流制度

针对FIH前的相关科学问题，充分恰当的应用沟通交流制度，有效控制风险、提高研发效率。

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三、申办者与CDE 的沟通交流，申办者需要充分的准备

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在沟通交流过程中，会涉及药品研发各个专业领域的问题。申办者组建的沟通团队，应包括对该产品该阶段的CMC、药理、毒理、药代以及临床研究等深入理解的研发人员。

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应对所研发产品已有的研究数据进行充分分析，掌握各研究结果之间的关系。应清晰地定义拟讨论的问题并对问题提出解决建议。

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应对已完成的临床前研究资料、查阅的文献资料、拟定的临床研究计划以及需要讨论的问题等进行全面整理并清晰地呈现。

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