【全球潜力新药述评】抗肿瘤药 trametinib

【全球潜力新药述评】抗肿瘤药 trametinib2014-09-25 [url=]医药地理[/url]

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为了可以更好的帮助读者充分了解全球创新新药研发情况，以中国医药工业信息中心的信息优势，精选了十二个治疗领域的全球潜力新药进行深入研究评述，关注Ⅲ期以后在研药品、新近上市及新近注册药品，直接更新过去一年的新药批准进展，力求客观、专业、深入地把握全球潜力新药的研发趋势。

希望《全球潜力新药述评（2014版）》的些许内容创新能够为医药界的同仁提供更有益的信息参考，欢迎大家联系订阅！由于时间仓促，本资料不免存在一定纰漏和错误，欢迎读者批评指正。日后，我们将陆续为您献上以下药物评析：

                               
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  抗肿瘤药 trametinib

                               
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1、化学名

N-[3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘代苯基)氨基]-3,4,6,7-四氢-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基]乙酰胺

2、 CAS登录号

1187431-43-1

3、分子式和分子量

C26H23FIN5O4，615.41

4、专利权状态

WO-2005121142，优先权日为2004年6月11日

5、开发与上市厂商

Japan Tobacco原研，GlaxoSmithKline获得授权许可

6、作用靶点/机制

MEK-1激酶抑制剂；MEK-2激酶抑制剂

7、适应证

单独以及与dabrafenib合用治疗携带BRAF V600E或V600K突变的无法手术切除或转移性黑素瘤

8、首次上市时间和国家

2013年10月25日于美国首次上市，商品名为Mekinist

9、药品简介

Trametinib是一种MEK(Erk/Mark)-1和-2蛋白激酶抑制剂。

2010年11月，在北美、欧洲和澳大利亚开展了一项两治疗组、公开、随机的Ⅲ期临床试验，旨在评价trametinib与化学治疗药物(达卡巴嗪或紫杉醇)在第Ⅲc或Ⅳ阶段BRAF-突变-阳性恶性皮肤黑色素瘤患者(n=297)中的安全性和效能。主要终点为无进展生存率。2012年6月在芝加哥召开的第48届ASCO会议上公布了试验数据。Trametinib治疗组中携带BRAF V600E突变且此前无脑部转移患者的无进展生存率中值为4.8个月，化学治疗药物组为1.4个月(P<0.0001)。2013年6月在芝加哥召开的第49届ASCO会议上公布了来源于322名患者的初步数据分析，未达到总体生存率中值。对交叉调整后的数据表明，trametinib的治疗效应优于主要效能人群中未调整的估计值。

2010年3月开展了一项Ⅰ/Ⅱ期试验以评价达拉非尼与trametinib合用在黑色素瘤和结肠直肠癌患者中的安全性、药代动力学、药效学和临床活性。在A部分中，在合用治疗前考察多剂量trametinib对单剂量达拉非尼药动学的影响。在B部分中，确定出合用药物的耐受剂量范围。在C部分，根据剂量增加人群的结果评价不同剂量的达拉非尼和trametinib。在D部分，将评价达拉非尼单独使用以及与trametinib合用的药动学和安全性。主要终点为药动学参数。该研究纳入了患有黑色素瘤(n=101)及其他主要肿瘤类型(n=8)的患者。在A部分研究中，trametinib(2 mg)多剂量给药后达到稳态时对达拉非尼单剂量(75mg)的药动学无影响。在此前无BRAF抑制的黑色素瘤患者中(n=71)，75 mg bid/1 mgqd、150mg bid/ 1 mg qd、150mg bid/ 1.5 mg qd和150mg bid/2 mg qd组中达到客观响应的患者数量分别为4、17、12和14；150 mg bid/ 1 mgqd和150mg bid/ 2 mg qd剂量组中达到完全响应的患者数量分别为3和2。在此前接受BRAF抑制剂的黑色素瘤患者(n=24)中，1名患者患有临床进展性疾病。在未接受BRAF抑制剂治疗的患者中(n=77)，响应持续时间中值为11.3个月，平均响应率为57%。发热与肿瘤响应相关的数据表明，在接受达拉非尼与trametinib合用治疗的13名黑色素瘤患者中，7名患者发热复发，所有患者在第24周时均无疾病进展；与之相比，其他6名无发热复发的患者在24周时均有疾病进展。2013年6月公布了来源于接受150 mg达拉非尼与2 mgtrametinib合用治疗的黑色素瘤人群的安全性数据。接受150mg/2mg治疗的BRAF-耐受性患者(n=43)的无进展生存期(PFS)中值为3.6个月，接受相同剂量的无BRAF患者(n=54)的PFS中值为9.4个月，总体响应率分别为9%和76%，这表明接受BRAF抑制剂治疗早期进展的患者此后从合并治疗中得到的治疗效应很低；在D部分，110名黑色素瘤患者在4个群组中接受了75或150 mg达拉非尼+2 mgtrametinib的治疗。群组1、2和3的PFS持续时间中值分别为6.9、9.3和7.5个月。群组4中未达到PFS中值。群组1、2、3和4中的响应率分别为67%、69%、74%和67%。还公布了来源于结肠直肠癌群组的进一步数据，共纳入了42名患者，其中11%达到了客观肿瘤响应；22%的响应轻微，肿瘤大小降低了10%~30%。PFS为3.5个月，25%的患者接受了6个月或更长时间的治疗。2014年1月报告了进一步的数据；接受合并治疗或达拉非尼单独治疗的患者总体响应率分别为76%和54%，响应持续时间中值分别为10.5个月和5.6个月。独立放射学审核委员会评价的总体响应率分别为57%和46%，两组的响应持续时间中值均为7.5个月。

10、药品点评

优势

Trametinib在携带BRAF突变的黑色素瘤患者中具有40%的响应率，在BRAF野生型黑色素瘤患者中也显示出抗肿瘤活性。Trametinib对中枢神经系统也具有活性，在小型、此前未针对脑转移进行治疗的几名患者中有响应。在胰腺癌患者中具有持久性的临床活性。Trametinib具有较长的半衰期，峰/谷比值较小，在狭窄的暴露范围内可以发挥持久的抑制活性。

劣势

皮疹和腹泻较为常见。临床试验中出现1例死亡病例，可能与药物有关。

机会

全球共诊断出超过16万例的恶性黑色素瘤病例，每年有4万例死亡病例，对该疾病的治疗选择非常有限。

患有恶性黑色素瘤的患者中约有50%携带突变型BRAF基因。MEK激活在对BRAF抑制耐受的黑色素瘤细胞株中持续存在。Trametinib与其他靶向治疗药物如BRAF抑制剂合用对黑色素瘤具有治疗效应。

挑战

考虑到P42/44 MAPK通路在非肿瘤组织中的重要作用，MEK抑制剂的治疗窗可能比较窄。2011年3月，FDA已批准全人源单克隆抗体ipilimumab(商品名为Yervoy)用于治疗不可切除的或转移性的黑色素瘤。黑色素瘤治疗领域中的竞争正在加剧，例如Roche的BRAF激酶抑制剂vemurafenib，以及GSK的BRAF激酶抑制剂达拉非尼。

  

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好资料，急需补充知识啊

谢谢楼主分享，再接再厉

楼主辛苦