我国仿制药机遇期面临的最大问题

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发布日期：2014-10-08  来源：中国科学报  

中国是一个仿制药大国，但不是仿制药强国。

“我国所使用的药品当中80%以上都是仿制药。”上海卫生发展中心主任、复旦大学公共卫生学院教授胡善联在近期举行的卫生政策上海圆桌会议上提出，“2014~2018年间，将有295个原研药的专利到期，这给我国仿制药创造了很大的机会。”

中国食品药品检定研究院国际合作高级顾问金少鸿指出，虽然仿制药的质量一致性评价体系还有待完善，但专利到期为仿制药开发创造了条件，“未来5年，我国的仿制药产业将迎来机遇期”。

尚处初级水平

在世界卫生组织(who)对仿制药的质量描述中，创新药物和仿制药是可以互换的，尤其是过了专利期以后；美国食品药品监督管理局(fda)对仿制药的定义也特别提到在剂量、安全、服用方法、质量和效果方面应该与品牌药一致。“所以对仿制药的定义中非常重要的就是质量，仿制药替代原研药的关键是等效性。”胡善联说。

仿制药质量合格，要符合生物等效性与临床等效性两个方面。“通过了药代动力学、药效动力学检验以及必要的临床试验和体外试验，仿制药才具有与原研药一致的生物等效性。而更重要的临床等效性，则要通过长期的临床试验。”胡善联提到，“大规模的安全临床试验必不可少，而我国现行的仿制药药学标准还处在一个比较初级的水平。”

此外，我国在药代动力学参数的规定方面跟国际上也有较大差距。“比如cmax(血药峰浓度)，欧盟的浓度标准就比我国的要窄很多。”金少鸿介绍说。

鉴于此，为提高仿制药质量，我国从2012年开始提出进行药物一致性评价工作，出台了《仿制药质量一致性评价工作方案(征求意见稿)》，提出希望在2014年能够完成部分品种的质量一致性评价工作，到2015年基本上完成所有固体口服制剂质量一致性评价，2015~2020年开展注射剂以及其他剂型的质量一致性评价工作。

“这项评价工作如果做好的话，对我国的仿制药质量会有很大提高。”胡善联拿出搜集到的一些文献举例，“比较赛诺菲的厄贝沙坦和3种国产仿制药的溶出曲线，明显仿制药的溶出率低，质量与原研药有很大差距。另外，同一类别的不同药品溶出曲线有高有低，说明我们国家的仿制药质量问题是值得引起重视的。”

一致性评价待开展

“仿制药质量一致性评价不是突击性、阶段性任务。”金少鸿提醒说，“首先要充分了解药品质量一致性评价工作的特点，要与临床紧密结合，并不是要求重新再做药品临床试验，而是要了解仿制药与原研药在临床有效性、安全性上的差异，有具体的参照目标。”

同时，还要明确研究对象，仿制药与原研品是否具有相同的化学结构、相同的剂型、相同的给药途径。

据了解，开展药品一致性评价的主体是生产企业，并积极地与药检所临床使用部门以及医药工业研究部门共同参与项目的全过程。在开展研究评价前，必须先找到该仿制药与原研药在临床上不一致的地方，针对这一关键点，具体情况具体分析，制定出对该仿制药进行质量一致性评价的具体方案，而不是用统一的方法来对各种不同的仿制药进行质量一致性评价。

金少鸿还介绍，应充分发挥临床机构在仿制药质量一致性评价中的作用。“通过对评价的作品进行风险评估回顾性分析，提供准确的临床医学、药学信息，总结归纳提出临床不一致的具体体现。”

此外，临床机构还应参与仿制药质量一致性评价的实验方案的审定，审核实验方案是否针对临床发现的问题；参与对仿制药质量一致性评价的实验结果进行评议和验收，审核提交的资料是否解决了原来存在的问题，制定新的指标；对于已通过质量一致性评价后的仿制药，继续进行临床评估。

“药品生产、研究机构开展一致性评价工作时还要讲究策略，科学地分析品种，明确再评价品种的属性。”金少鸿说，“仿制药应与临床结合，进行生产工艺过程调研，选定目标和对照药品后，根据信息制定试验方案，按照设计好的方案进行落实。”

质量管理贯穿全程

早期的质量管理理念是药品质量要靠检验，只要标准符合，质量就有把握。“但是，随着在监管中遇到各种各样的问题，我们体会到整个药品质量是源于各个环节的管理，需要大家共同努力。”上海市食品药品监督管理局总工程师周群认为，仿制药质量管理贯穿于产品的整个生命周期。

“药品质量(包括原研药和仿制药)源于它在设计研究时是否合理，研发过程是不是规范科学，生产过程是不是能够保证产品质量的稳定性，检验是否符合标准。”周群介绍说，“药品的质量也源于监管，只靠企业的主体责任是不行的。”

据介绍，药品上市后的管理也是非常重要的，一旦工业大生产发生了变化，有可能对质量带来偏移，对疗效产生影响。

我国新版的gmp(制药、食品等行业的强制性标准)已经与欧盟等国际标准接轨，在产品的风险管理、变更控制、偏差分析方面都提出了新的要求，这也是保证产品上市后质量稳定的基础。

作为产品生命周期管理中一个非常重要的环节，仿制药质量一致性评价实际上是一个再评价的工作。

“这个环节是循环往复、不断提高的。”金少鸿介绍说，评价药品在临床上的安全性和有效性的标准有时候也会随着技术及临床应用的变化情况而变化。

“比如我们早期批准一个抗肿瘤药，原来没药可用的时候，可能它的疗效30%就算有效，可是我们在以后的工作中，如果发现新的药物疗效达到了70%，这时，前面30%疗效的产品就会通过再评价被淘汰掉，所以整个药品的生命周期过程是一个风险收益平衡选择的过程，仿制药再评价也是这个过程的一部分。”金少鸿分析道。

鉴于我国的仿制药水平尚处于初级阶段，仿制药药品质量一致性评价还在摸索前进，“如何提高整体仿制药质量，使得仿制药不仅仅是临床用药中的临时替身，而成为永久替代产品，这成为我国仿制药机遇期面临的最大问题。”周群说。

新闻延伸>

一大波不靠谱中国「仿制药」来袭

中国仿制药质量标准只“看脸”，为了合格而检测

仿制药是指专利药品在专利保护期结束后，不拥有该专利的药企仿制的替代药品。由于中国药企无力自主研发化学药品，仿制药成为中国药企的救命稻草。根据国家食药总局的《2010年药品注册审批年度报告》，2010年中国批准的仿制药为651件，占批准药品注册审请总数的73%。

美国食品和药物管理局(FDA)规定，只有在活性成分、给药途径、剂型剂量、使用条件和生物等效性上都和原研药一致，才是合格的仿制药。而中国现行的仿制药质量标准主要看活性成分和外观、性状是否和原研药相符，而对仿制药和原研药在给药途径、剂量、使用条件和临床效果上的一致性标准“仍在探索”。对日本仿制药标准较为了解的上海药品检验所专家谢沐风就直接指出，中国仿制检测标准的目的不是“反应药品品质”，而是“为了让药品合格”。这种只“看脸”不看疗效的标准无异于舍本逐末，让中国药企陷入了“标准低-研发投入少-只能仿制国外药”的恶性循环。

2008年开始，中国开始探索性的“全国评价性抽查”，结果大部分合格仿制药和原研药效果相去甚远

衡量仿制药是否和原研药一致性的最基础的检测是 “体外溶出度曲线”检测，即利用体外模拟人的肠胃环境检测药品的生物利用度指标。若仿制药和原研药曲线和生物利用度接近，临床效果也应较为接近。

从2008年开始，中国开始了探索性质的“全国评价性抽查”，结果是在按照现行质量标准几乎100%合格的情况下，大部分药品和原研药的溶出度曲线都相去甚远。北京协和医院药剂科主任梅丹曾测量过国内14家企业生产的盐酸二甲双胍片，有的产品20分钟之内全部溶解，有的则50分钟后仍只溶解了不到30%。

药品辅料对药品效果影响巨大，中国药品辅料生产无规范，质量无保证：2014年，浙江一企业生产9000万重金属超标空心胶囊，全部通过药企流入市场。

任何药品的活性成分都不是单独起效的，辅料(Inactive Ingredients)成分的变化对药品的效果也有很大影响。因此，欧美各国对药用辅料也采取和药品本身同样严格的标准。美国食品和药物管理局(FDA)就规定，仿制企业在审批过程中必须申报药品所使用的辅料，以及辅料生产企业的良好生产规范证书(GMP)和化验分析证明(Certificate Of Analysis)，并提供分析步骤。

中国虽然也于2006年出台了《药用辅料生产质量管理规范》（又称药辅GMP），但这个规范既非强制认证，至今也没有实施指南，企业申报无门，实际上沦为监管方脱责的工具。这导致了药用辅料企业泥沙俱下，化工和食品企业也参与生产，辅料质量低下，进而影响了药品的质量和安全性。比如，2014年9月，媒体曝光浙江一药用辅料企业用工业明胶生产药用胶囊，并流入下游药企，导致9000万粒重金属超标胶囊流入市场。

美国药监局规定仿制药只能模仿原研药，而中国则允许模仿已上市的国产仿制药，导致生物利用度越仿越低，药品效果越仿约差

欧美国家规定，仿制药品的生物等效性实验的参比药物必须是专利保护期结束的原研药。也就是说，要在欧美市场销售，仿制企业必须直接仿制原研药。美国食品和药物监督局(FDA)直接将所有到期的原研药编为一本橙皮书，规定仿制企业必须从橙皮书中选择仿制对象。

但中国2007年出台的行政法规《药品注册管理办法》则对仿制对象这个关键问题没有做出明确规定。《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》则规定“一般应选择原研药；若无法获得原研药，可考虑选用已上市产品，但应说明理由”。一些中国仿制药企业也非常擅长利用这一政策“利好”。

例如卡维地洛片、马来酸依那普利片等制剂已经有原研药在国内进口上市，而仿制企业选用了国产仿制药，且未说明理由。这就造成一种非常荒谬的现象：一家仿制原研药，达到了90％的生物利用度，按照生物等效批准了，第二家仿制企业按照第一家做生物等效性实验，达到90％，虽然也符合法律标准，但实际只相当于原研药81％的生物利用度。

仿制药审批权力不透明且过于集中，权力寻租和造假频现

中国仿制药审批也是槽点颇多。全中国新药批准的权力都在中国药监局的几位“决策者”手中，高度集中又不透明的权力让寻租成为可能：据《南方周末》报道，2005年药品审批已沦为纸上功夫，只需要向“第三方”交纳5万元公关费用就能够通过审批。

当年通过审批上市的新药超过10000种。除此之外，因为药品价格管制，只要政府压低某一药品价格，企业就会将该药品改头换面重新申请审批以提高价格，导致每年需审批的数千种药品中大部分都是这种新瓶旧酒的药品。

另外一方面，中国药监局也不对申请材料的真实性进行核实，对药企进行飞行抽查也从不留样品以备检测。这就让造假成为可能，不少企业直接包装原研药送检。根据《三联生活周刊》报道，一家第三方机构一年终承接了100 多个生物等效性试验，结果全部项目均经一次试验就合格，显然是企业直接送检原研药。

多谢楼主分享

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