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2022年4月7日欧洲药品质量管理局（EDQM）召开了名为“Getting the big picture what has changed in the Ph. Eur. General Notices”的网络研讨会，介绍欧洲药典（Ph. Eur.）凡例（General notices）发生的变化，帮助全局了解欧洲药典概况。 本文对该课程做了要点梳理，完整课程视频和PPT课件可登录识林查看。 此次研讨会介绍了欧洲药典的内容和结构，并着重介绍了凡例的内容以及变化和修订的部分，识林对研讨会的主要内容（重点为凡例的新内容【NEW】和修订【REVISED】），进行了整理，供企业用户参考。
( ?0 \5 k& v0 o4 V3 y 此外，欧洲药典11版发布会将于今年9月19-21日举行，为期三天的会议将围绕欧洲药典的工作深入探讨诸多话题，包括灵活性的概念（concept of flexibility）、与杂质控制有关的挑战（challenges related to the control of impurities）、微生物和病毒安全性（microbiological and viral safety）、国际协调（international harmonisation）、适用性认证（CEP）程序（the Certification of Suitability(CEP) procedure）、细胞和基因疗法（cell and gene therapies）、P4 程序（the P4 procedure）、动物试验的替代品（alternatives to animal testing）、植物药（herbal medicines）等等。 & l- k$ u9 w8 S6 n& H1 n$ v t0 }
欧洲药典的内容和结构 ——General notices（凡例） 凡例是欧洲药典的第一部分，内容适用于所有文本，旨在向用户提供基本信息，解决一般性问题。企业应在使用各论和其他文本之前阅读凡例。 ——General chapters & general texts（通则）（1.3） 通则是对药品质量指标检测的统一规定，避免在每个各论中重复标准程序或要求。当在各论中被提及时，其将成为强制性的。General chapters提供标准分析方法，可以在没有各论指导时使用，General texts聚焦于某些主题（例如微生物学，化学计量学），阐述监管指南原则（例如5.20. 元素杂质）。 ——Individual monographs（各论）（1.5.1） 具体但不是独立的文本；分析方法（Analytical procedures）和验收标准（acceptance criteria）代表所需的质量标准（quality standards）；依赖制造商的反馈（公众咨询）。 ——General monographs（总论）和Dosage form monographs（制剂各论）（1.4） 总论和制剂各论对其定义范围内的所有物质/产品都是强制性的。总论包括Individual monographs（各论）中没有的方面，与各论互补且并不排斥。 凡例中一些常规术语的含义（1.1.1.2） ——“competent authority 主管当局” 有权就相关问题做出决定的国家、超国家或国际机构/组织。可能是国家药典管理局（NPA）、许可证管理局或官方药物控制实验室（OMCL）。 ——“unless otherwise justified and authorized 除非另有正当理由和授权” 指必须满足要求，除非主管当局授权修改（如分析方法或限值）或制造商在特定情况下证明合理的豁免。 ——“should 应该” 信息性的或建议性的声明。 凡例中的新变化 - 【New】其他新定义的术语（1.2.6）0 `) z/ ]" w# {' ?# q7 r- I, {: O
——“Freshly prepared 新制备”：每次进行试验/分析时都要新配制溶液，并在24小时内使用。
' m8 `+ G0 I5 s$ B% Q2 k ——“Immediately before use 临用新配”：相应溶液的稳定性至关重要，制备和使用之间的时间必须尽量缩短。
6 l6 d" U/ n, {5 E- 【Revised】术语的统一
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——“方法（Method）”、“试验方法（test method）”统一为“分析方法（analytical procedure）”。
5 `7 r- {3 R7 s* \$ F ——“药物制剂（Pharmaceutical preparati**）”、“成品（finished products）”、“药品（medicinal products）”统一为“药品（medicinal products）”。 - 【New】范围（1.1.1.2）
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——各论（monograph）的范围在DEFINITION（定义）部分中说明。 ——除非另有说明，各论涵盖人用和兽用；当一种物质同时为人用和兽用时，其适用相同的质量标准；当各论标题带有“兽用”时，该物质仅为兽用产品，例如：Levamisole for veterinary use（兽用左旋咪唑）。 ——某些物质/材料以不同等级存在。除非另有说明，药典要求适用于所有等级。 ——【New】货架期/有效期（由Period of validity改为Shelf life）：药品在有效期内必须符合各论要求。明确的有效期和/或打开或开盖的质量标准可由主管当局决定。
5 u' r& ?( y. I. P5 \ ——【New】复验期（由Period of use改为Re-test period）：任何其他的各论必须在其复验期内符合要求。但存在例外情况，如已知不稳定的物质、生物技术/生物物质和某些抗生素，确定了保质期而不是复验期。 - 欧洲药典的合规（1.1.2）
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——除非凡例或各论中另有说明，否则各论中的声明为强制性要求。 ——合规（compliance）是指满足各论中所有强制性部分。各论强制性的部分包括：定义（Definition）、生产（Production）、鉴别（Identification）、检测（Tests）和含量（Assay）。而性质（Characters）、储存（Storage）、Functionality-related characteristics（功能性指标，FRCs）则用于提供有用信息。
/ f1 P W S; Z# f% B- B5 }2 O2 \- 灵活的欧洲药典合规方式（1.1.2.2）
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（1）免除检测（Waiving of tests）：基于控制策略和工艺知识可能可以省略检测。 ——【New】附加的灵活性：对分析方法针对预期目的进行验证，可以选择A—实施或使用示例方法（Example procedure），或者选择B—用其他合适的验证方法替代，无需证明与各论中的方法等效，但需经主管当局批准。7 W K% C! ^6 c* l% M
（2）过程分析技术（Process Analytical Technology，PAT）：可以利用过程分析技术和/或实时放行检测（包括参数放行）的方法来强化质量控制，可以替代成品检验。 (3)支持3Rs（Supporting the 3Rs）：3Rs即在动物试验中实行Replacement（替代）, Reduction（减少）和Refinement（优化），提倡尽量少用动物。 - 【New】各论的适用性（1.1.2.3）
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——制造商应评估各论对质量控制的适用性。分析方法的选择可能受制造过程和/或药品成分的影响。当主管当局认为各论中描述的质量标准不足以确保产品质量时，可以根据国家或地区法规要求制造商提供更合适的质量标准。
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- 重要概念：验证和实施（1.1.2.4）
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——验证（validation）：各论中给出的分析方法已根据公认的科学实践分析验证的建议进行了验证。除非在各论或相应的通则中另有说明，否则不需要用户对这些方法进行验证。 ——实施（implementation）：在实施欧洲药典的分析方法时，用户必须根据相关各论、通则和质量体系评估，决定是否需要、以及在多大程度上证明其在实际应用时的适用性。 即将成为11版欧洲药典5.26章节。 - 灵活性：替代分析方法（1.1.2.5）; u& g6 b) N* U, _) e1 b; h6 k, U
“所述的检测（Tests）和 含量（Assay）是官方分析方法，药典以此为标准。经主管当局同意，替代分析方法可用于控制，前提是所使用的方法清楚地证明与官方方法等效。如果有疑问或争议，则以欧洲药典分析方法为准。” ——用户有责任证明可比性，并得到主管当局认可。 ——药典程序仍然是参照程序。 新章节5.27“替代分析方法的可比性”正在征求公众意见。
* \, K5 n$ H. E$ t1 ~: I) @- 【Revised】欧洲药典中的量（Quantities）（1.2.1）
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——【New】参考2.1.7 用于分析目的的天平，适用于所有文本。“最小重量”的定义。 ——10%规则：仅当实际称重的样品量进入最终结果的计算时使用，例如杂质的定量或含量测定；考虑文本中给出的有效数字的位数，以确定所需的准确度；使用精确的称量结果计算。 ——有效数字位数：数量的预期用途会影响称重所需的准确度，用有效数字的位数表示；天平的显示值必须与文本中给出的目标质量值相匹配，例如，50.0 mg应解读为49.95 mg至50.04mg或49.950 mg至50.049 mg，取决于天平的可读性。 - 【New】一般原则/总则（General principles） – 性质（Characters）部分（1.5.1.7）
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——从11版欧洲药典起，各论中的“乙醇（ethanol）”和“酒精（alcohol）”将被“无水乙醇（anhydrous ethanol）”和“乙醇（96%）（ethanol (96 per cent)）”替代。! Q4 D v# \7 @& N
——吸湿性（Hygroscopicity）、结晶度（crystallinity）、溶解度（solubility）的信息将转移到5.11 Characters sectionin monographs。 ——多晶型现象（Polymorphism）段落从II. Introduction复制。 9 t, H, p" w- n& E6 [' A; \( B, v' v- z
- General principles –鉴别（Identification）部分（1.5.1.8）
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“鉴别（Identification）部分给出的检测（tests）不是为了完全确认物品的化学结构或成分而设计的，而是以可接受的保证程度来确认该物品符合标签上的描述。” ——【New】例如，如果各论列出了鉴定检测A、B 和C，则所有三个方法都必须采用，且必须满足要求。 ——在一些各论中，鉴别部分细分为第一鉴别（First identification）和第二鉴别（Second identification），这两组（或更多）的鉴别试验是等效的，可以根据用户的判断独立使用。
4 H V& S {# R# A- 【New】其他内容( ^7 L, \! I8 Z- O/ Z6 l
——（1.5.1.9）手性物质：通过色谱程序（优选技术）或比旋光度测定对映体纯度。 ——（1.5.1.13）药用辅料功能性指标：不是要求（requirements）而是指导（guidance）；控制F-R特性的决定仍由药品制造商决定；分析方法、限度（limits）和允差（tolerances）由辅料用户和供应商在合同的基础上确定。 ——（1.5.2）植物药（Herbal drugs）各论：原来分散在各处的所有关于植物药各论的段落，现在都归整到了1.5.2章节，该章节为新的植物药各论。
- g3 C6 M7 l+ @2 z$ _- 【New】包含已确证化学活性物质的药品的各论（1.5.3）6 o, a% I' z$ T7 L
有关物质（Related substances）： ——仅控制生产和货架期/有效期内产生的降解产物。 ——需识别的合成杂质，这些杂质即使在色谱图中显示大于报告阈值，也可忽略。 ——可能需要额外的控制措施来监测除各论控制的降解产物以外的其他降解产物（由于辅料、容器或制造工艺的不同）。 溶出（Dissolution）：申请人必须在MAA中提出合适的产品特定检测（product-specific test）进行常规质量控制，以确认批次间的一致性。
& t! j* {4 R& M& X ——当试验包含在各论中时，制造商可以选择本检测作为产品特定溶出试验（product-specific dissolution test）或开发内部检测（in-house test），且应证明所选择的溶出试验的适用性。 ——除非申请人另有正当理由，否则在检测时，药品必须符合溶出度检测各论的要求。如果产品不符合要求，但获得主管当局批准，且主管当局应将其提请欧洲药典委员会审查。 崩解（Disintegration）：对于含有高溶解性活性物质的快速溶出药品，如果申请人证明合理并经主管当局授权，可以用崩解代替溶解。 杂质（Impurities）: ——API各论中列出的，保留其名称（A、B、C……）。 ——药品特有的杂质，指定为FP-.. (FP-A, FP-B, …)。 储存（Storage）： ——声明仅是建议。 ——其他可能需要主管当局批准的条件。 a( O( o! s% C# o
作者：识林-红木
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