Cuvitru(免疫球蛋白皮下(人))注射液使用说明书2016年第一版

Cuvitru(免疫球蛋白皮下(人))注射液使用说明书2016年第一版
批准日期：2016年9月14；公司：Shire plc
1 v1 y/ e. x, @为治疗：原发性免疫缺陷综合证
处方资料重点
$ p- r# E2 i$ s3 b这些重点不包括安全和有效使用CUVITRU所需所有资料。请参阅CUVITRU完整处方资料。
CUVITRU，免疫球蛋白皮下(人)，20%溶液
4 f7 C5 Z' \* D* V; g美国初次批准：2016
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适应证和用途
• CUVITRU是一种免疫球蛋白皮下(人)，20%溶液适用为原发性体液免疫缺陷(PI)在2岁和以上成年和儿童患者替代治疗。(1)
剂量和给药方法
只为皮下输注.
5 K' `. q8 w  ?% w* S9 d从每天至每2周在定期间隔给药。(2.2)
( y# y' u: t3 d根据患者的药代动力学和临床反应个体化剂量。(2.2)
监视血清IgG谷水平定期地指导随后剂量调整和给药间隔当需要时。(2.2)
从免疫球蛋白静脉(人)治疗(IGIV)或成年患者转自HYQVIA[免疫球蛋白输注10%(人)与重组人透明质酸[Hyaluronidase]]：
•患者的末次IGIV或HYQVIA输注后开始治疗一周。.(2.2)
4 v9 ]8 M+ @, W7 H; z9 Y1 C7 w' v•通过转换每月IGIV或HYQVIA剂量至等同每周剂量确定初始每周剂量和用一个剂量调整系数增加它。(2.2)
- K! v0 h  z) ]4 N) l! L

                               
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7 `9 y# @) {* y( g6 T" ]$ c9 J4 d•频繁给药(2-7倍每周)：计算的每周剂量被除以每周需要次数。(2.2)
• 每2周给药：每周计算剂量乘以2。(2.2)
从免疫球蛋白皮下(人)转至治疗(IGSC)：
& p& ~! O* Q9 E1 a3 y. t4 e& T( _% ]$ r• 每周剂量(克数)应是与以前IGSC治疗(克数)每周的剂量相同。(2.2)
) L4 ^% q# n5 e/ n• 频繁给药(2-7倍每周)：每周计算的剂量除以每周想要的次数。(2.2)
& R, W5 u. V8 R6 e• 每2周给药：每周计算剂量乘以2。(2.2)
3 T* U0 y+ I  J: s8 J, I: B5 f  a输注部位：直至同时4个输注部位，部位间至少有4英寸避开骨突起。每次给药轮转部位。(2.3)
3 B" l* \8 d9 ]3 }" E! j$ l5 M7 Y: L剂型和规格
9 @. e" K  d: ~% R) y• 200 mg/mL(20%)蛋白溶液为皮下输注(3)
0 P! [, a% q! y$ l7 U% Q$ c禁忌证
9 }3 l; w1 L+ r* I: A" @2 k6 X• 对皮下给予的免疫球蛋白(人)过敏样或严重全身性超敏性反应。(4)
0 v' T1 ^2 k) ?; G1 }; b• 有抗体对IgA和超敏性病史IgA缺陷患者。(4)
警告和注意事项
2 \  |" ~8 ~* o& x. s( Q! J•有抗体对IgA处于发生严重超敏性和过敏样反应的更大风险是IgA缺陷患者。(5.1)
• 处于急性肾功能衰竭的风险患者监视肾功能，包括血尿素氮，血清肌酐，和尿排出量。(5.2)
; @; c( l4 |/ s/ @  K• 可能发生血栓形成。对处于高粘血症风险患者监视血栓形成体征和症状和评估血液黏度。(5.3)
• 可能发生无菌性脑膜炎综合征(AMS)。(5.4)
• 监视溶血临床体征和症状。(5.5)
• 监视患者肺不良反应(输血相关急性肺损伤，TRALI)。(5.6)
• 产品是由人血制备，它可能携带发送传染性病原体的危险，如，病毒，变异的克-雅氏病e(vCJD)剂，和理论上，Creutzfeldt-Jakob病剂。(5.7)
不良反应
, H7 K: _' e- u5 z. [' o- W在≥5%的患者观察到最常见不良反应为：局部不良反应，全身性不良反应包括头痛，恶心，疲乏，腹泻，和呕吐。(6.1)
7 r4 q7 b! u! q& K0 m1 X9 G报告怀疑不良反应，联系Baxalta美国有限公司电话1-800-999-1785或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
) h: E  R% Y" ^% U1 o药物相互作用
& t( h! L4 A2 N! T* Y1 r, i9 ~; R抗体的被动转运可能短暂干扰对活病毒疫苗免疫反应，例如麻疹，腮腺炎，风疹，和水痘。(7)
, |6 e7 j- L' P) c) p' h1 ~完整处方资料

                               
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/ C" ?3 T- T& v7 W1 适应证和用途
! G0 J5 Y- e* ICUVITRU是一种免疫球蛋白皮下(人)(IGSC)，20%溶液适用为替代治疗为原发性体液免疫缺陷(PI)在2岁和以上成年和儿童患者。这个包括，但不限于，常见变异免疫缺陷(CVID)，X连锁丙球蛋白缺乏血症，先天性无丙种球蛋白血症，Wiskott-Aldrich综合证，和严重联合免疫缺陷1,2。
8 {; d$ a( H7 j7 f2 {( K+ |0 d- `2 剂量和给药方法
仅用于皮下给药。不要静脉地或肌肉内地给予。
! B4 X( t" d! V; t( x8 p' l; f2.1 制备和处置
+ {' O1 x+ r. R% | 给药前视力观察药品有无颗粒物质和变色。CUVITRU是一个透明和无色或淡黄色或浅棕色溶液和颗粒物质清除。如溶液是雾状，混浊，或如它含颗粒不要使用。
 CUVITRU不要与其他产品混合。
 不要摇晃。
! x$ m: ^+ i- W! E+ E 不要稀释。.
 CUVITRU小瓶是只为单次使用。任何小瓶进入后应立即使用。应遗弃部分使用的小瓶。CUVITRU不含防腐剂。
 在接受者记录中记录姓名和产品批号。
2.2 剂量
) c8 D' A2 p/ ~• CUVITRU可被在定期间隔从每天直至每2周(每2周)给予。
•根据患者的药代动力学和临床反应剂量个体化。
• 定期监视血清IgG谷水平指导随后需要时剂量调整和给药间隔(见剂量调整).
对患者从免疫球蛋白静脉(人)治疗(IGIV)转用或成年患者从HYQVIA [免疫球蛋白输注10%(人)转用重组人透明质酸]:
; S' M4 c, K8 U5 l( j•患者的末次IGIV或HYQVIA输注后开始用CUVITRU治疗一周.
, ]6 T2 q! O  V$ R+ ]•通过转换每月IGIV或HYQVIA剂量至一个等同每周剂量确定初始每周剂量和利用一个剂量调整因子增加它。
8 S" H4 x9 a3 B8 @" R& N• 计算初始每周剂量，以前的IGIV或HYQVIA剂量克数除以静脉剂量间周数；然后这个剂量乘以剂量调整因子1.30。

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& Z' \6 _+ I) O% _' Q6 L7 |2 ^• 转换剂量(克数)至mL，计算剂量(克数)乘以5。
• 剂量除以一周的疗程，或每周1次，或每2周，当在稳态时定期地给药实现相似暴露。
) x$ a# ?5 L1 a- K• 确定对另外常规给药间隔剂量：
% z9 b3 f6 o* b% J‒ 频繁给药(每周2-7次)：计算的每周剂量除以每周想要次数。
: O' E7 r/ A% x) g8 v5 n‒ 每2周给药：计算的每周剂量乘以2。
指导剂量调整，见节剂量调整(表1).
9 Q- [2 ^, K) i/ ]  h0 X对患者从免疫球蛋白皮下(人)转至治疗(IGSC)：
• CUVITRU每周剂量(克数)被推荐将与以前IGSC治疗(克数)每周剂量相同。
9 i! S1 f6 @, V4 O6 ]4 a• 剂量处于历时一周, 每周一次，或每2周，实现稳态时定期地给药相同暴露。
• 确定另外常规给药间隔剂量:
‒ 频繁给药(2-7次每周): 每周剂量除以想要的每周给药次数。
. l/ L( q1 f0 L5 i9 _0 i‒ 每2周给药：计算的每周剂量除以2。
8 t/ J) U) n# I& n) u$ N4 N• 转换剂量(克数)至mL，计算剂量(克数)乘以5。
指导剂量调整，见节剂量调整(表1).
! M  F% L( r. Z" V- \$ J  H剂量调整：
' h+ U" L; k" o! f( U. N指导剂量调整，计算患者的目标血清IgG谷水平和皮下治疗期间IgG谷水平间差别。在表1中寻找这个差别和相应的量(mL数)按它增加(或减低)每周/每2周剂量。根据患者的体重。如果被测得的和目标谷水平间差别是小于100 mg/dL，那么不需要调整。但是，患者的临床反应应是在剂量调整中主要考虑。

* N* i. m" d: G6 L                               
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" D/ k' k% u% B) A实例1：一例患者有体重70 kg他是用一个每周治疗有一个测得IgG谷水平600 mg/dL，和目标谷水平是800 mg/dL。想要的目标谷水平差别是200 mg/dL(800 mg/dL减去600 mg/dL)。CUVITRU的每周剂量应被增加13 mL。
实例2：一例有体重50 kg患者是用一个每2周治疗有测得的IgG谷900 mg/dL，和目标谷水平是700 mg/dL。想要的目标谷水平差别是200 mg/dL(900 mg/dL减去700 mg/dL)。CUVITRU的每2周剂量应被减低19 mL。
2.3 给药
& t8 W2 s+ l2 C' M
输注部位的选择：为CUVITRU皮下输注被建议区域为腹部，大腿，上臂，或臀部外侧。CUVITRU可能被输注至

                               
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0 s" C9 Y- h& z9 |多个输注部位。同时地使用至4个部位。输注部位应是至少间隔4英寸，避开骨突起。每次给药轮转部位。
. o) T% H; _* e- L0 E1 u+ ^每部位的体积：计算被使用的部位数，将除以将被输注总体被最大容积/部位(直至60 mL/部位)。同时在多个部位皮下输注可以通过使用多针给药组来促进.
输注速率：对CUVITRU的头两次输注，推荐的输注速率是10-20 mL/hr/部位。对随后输注，输注速率可能增加至60 mL/hr/部位如被耐受(如，60 mL/hr/部位 × 2 部位 = 120 mL/hr)。对患者利用4个输注部位，对所有部位组合最大输注速率为240 mL/hr。
* @8 F; g4 W. s' a% O5 d. ^对给药的指导：
用无菌术当为输注准备和给予CUVITRU。
1. 视察小瓶：查看对清澈度，颜色，和失效日期。[见剂量和给药方法(2.1)]
2.为输注准备：
1 Y5 p9 R- _% u1 ]3 X. Q• 收集供应品：CUVITRU各小瓶，辅助供应品，防尖锐容器和输注泵。
• 准备一个清洁工作区。
• 洗手。
3. 准备CUVITRU：
% y$ n3 g1 w0 ?% R2 }• 用无菌乙醇拭子拭每个塞子和让它干燥。
• 转移至注射器，最好使用一个连通口的针头.
5 e6 n$ f9 ^1 X) @% W% [( ^• 抽吸CUVITRU至注射器后及时开始输注。建议在2小时内完成给药由于硅化注射器引起颗粒形成的潜能。
. Y& }) u" C* I8 P3 O! j
4. 准备输注泵和管道：
$ n7 D! u4 g& S2 M9 v• 遵循制造商对对吸管道和泵的使用指导.
•充满CUVITRU注射器与针组件附着。
5 w& J, o- o0 e- ?. |, o2 F7 n• 将针置于针中心.
5. 准备输注部位：
. @* L8 l4 _5 G• 对输注潜在部位包括腹部，大腿，上臂，或臀部外侧.
• 避免：骨区域，可见血管，瘢痕和任何有炎症(刺激)或感染区域。
• 输注部位数和位置依赖于总剂量的容积。
" ?) C; ~5 ^4 `: m1 P6 q• 输注部位应是至少间隔4英寸。.
  \: J% x4 W& }9 T4 N- L• 连续输注间轮转机体部位。.
  C+ a5 G4 u: D• 用无菌乙醇拭子清洁各输注部位，开始在每个输注部位中心和向外圆周移动。让各输注 部位干燥。
2 I+ _: A) R# H) E. S

                               
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0 n+ }. J5 _  G  h4 R
( h, ?8 v5 e) j& b8 n6. 插入和牢靠皮下针组件：
• 捏起两个手指间皮肤至少一英寸。在一个90-度角插入针至皮下组织和安全使用用有无菌带针。
• 如使用一个以上部位，重复以上步骤。
• 核查放置情况：轻轻地向回拉附着注射器的活塞和监视看管内任何血回流。
$ @# y# A6 x( N. |2 D+ o8 B‒ 如管中见到血，取出和遗弃针和用一新皮下针和输注部位重复步骤4，5和6。
1 f3 H& \  M2 n- q. o# o2 u• 用无菌保护敷料固定到位的针.

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7.根据处方者的 命令开始CUVITRU的输注：
  Q0 ]4 y: {( E遵照制造商指导打开输注泵.
8. 从输注部取下皮下针：
8 u) h4 {5 ]0 j9 N输注完成后，取下针组件和用保护辅料覆盖。遗弃任何部分使用的小瓶和根据当地要求遗弃供应品。
9 v' ^: C- ?% \2 o9. 记录输注：
- ]+ z9 x0 N% {# `从每个使用的CUVITRU 取下剥离的标签和贴在患者的治疗记录或输注记录档案[log]。此外，记录时间，日期，剂量，输注部位定位和每次输注后任何反应。.
对自身给药，提供患者以指导和训练为在家输注或其他适当的设置。
3 剂型和规格
: x" E5 O5 `) ~$ v9 SCUVITRU是一个200 mg/mL(20%)蛋白溶液为皮下输注。
4 禁忌证
1 x, A8 i7 N. c; z- [• 对人免疫球蛋白皮下给药有一个过敏样或严重全身性超敏性反应患者禁忌CUVITRU。
• 在对IgA有抗体IgA-缺陷和对人免疫球蛋白治疗超敏性史患者禁忌CUVITRU。
& P2 f4 F' E! o1 a; j- ^! D5 警告和注意事项
, O* G! n; `; u7 o( V5.1 超敏性
" `& {$ G7 ~4 `" c/ k' U# K, o0 K+ x$ N可能发生严重超敏性反应，甚至在用人免疫球蛋白以前治疗曽耐受患者。如发生一个超敏性反应，立即终止CUVITRU输注和开始适当的治疗。
. a: L# d; Q8 X9 G. iCUVITRU含痕量的IgA(平均浓度80 μg/mL)。有已知对IgA抗体用CUVITRU的给药有发生潜在的严重超敏性反应更大风险，包括过敏样反应患者。
5.2 肾功能不全/衰竭
8 t; Q/ S! D8 \- K1 `& R免疫球蛋白治疗的使用，尤其是含蔗糖，可能发生急性肾功能不全/衰竭，急性肾小管坏死，近端肾小管性肾病，渗透性肾病，和死亡[3,4]。CUVITRU不含蔗糖。CUVITRU的输注开始前确保患者容积没有耗尽。在因为预先存在肾d功能不全或倾向于急性肾功能衰竭(例如糖尿病，年龄大于65，容积耗尽，败血症，副蛋白血症，或患者接受已知肾毒性药物)患者是处于发生肾功能不全风险，监视肾功能和考虑减低，更频繁给药[见剂量和给药方法(2.1)]。
, J; y* G6 K8 p6 J0 |在倾向处于发生急性肾功能衰竭风险增加患者中定期监视肾功能和尿排出量特别重要。CUVITRU的输注开始前评估肾功能，包括血尿素氮(BUN)和血清肌酐的测量，和其后在适当间隔再次测定。如肾功能恶化考虑终止CUVITRU。[见剂量和给药方法(2.3)]
5.3 血栓形成
% E$ v( v4 b8 [治疗用免疫球蛋白产品后可能发生血栓形成[5,6]。风险因子可能包括高龄，长期不活动，高凝状态，静脉或动脉血栓形成史，雌激素的使用，留置中央血管导管，高粘血症，和心血管风险因子。在缺乏已知风险因子可能发生血栓形成。
9 o8 D3 n, O: T  D# o( Y" R在对处于高粘血症风险患者考虑血黏度的基线评估，包括那些有冷球蛋白，空腹乳糜微粒血症/明显高甘油三酯(甘油三酯)，或单克隆丙种球蛋白病，对处于血栓形成风险患者，在最小剂量给予CUVITRU和输注速率可行性。患者给药前确保适当水化。在对处于高粘血症风险患者监视血栓形成体征和症状和评估血黏度 [见黑框警告，剂量和给药方法(2.1)，患者咨询资料(17)]
5.4 无菌性脑膜炎综合征(AMS)
随免疫球蛋白的使用曽报道AMS。寻常在开始免疫球蛋白治疗几小时至2天后开始这个综合证。在女性患者可能更频地发生AMS。
AMS的特征是以下体征和症状：严重头痛，颈部强直，睡意，发热，畏光，痛苦的眼球运动，恶心和呕吐 [见患者咨询资料(17)]。频繁地脑脊液(CSF)研究揭示细胞增多直至几千细胞每mm3，主要来自粒系细胞系列，和升高的蛋白水平至几百mg/dL，但是阴性培养结果。进行一个彻底神经学检查，包括CSF研究，对表现这类体征和症状患者，以除外脑膜炎的其他原因。在终止治疗曽导致几天内AMS消退无后遗症。
6 Q( l+ }, N8 y5.5 溶血
) m% ~$ }  B9 ?0 r4 JCUVITRU可能含血型抗体可能作用如同溶血素和诱发在体内红细胞(RBC)与免疫球蛋白的包被。这可能致一个直接抗球蛋白测试阳性[DAT(Coomb氏测试)][7,8]。随后对CUVITRU治疗可能发生延迟性溶血性贫血由于增强的RBC封存隔离[sequestration]；可能发生急性溶血，持续的血管内溶血[7-11]。
+ j! ]5 Y6 ]  r2 l以下风险因子可能与溶血的发生发展相关：高剂量(如，≥2 克/kg，单次给药或历时几天分次)和非-O血型[7，11]。在一个个体患者潜在的炎性状态可能增加溶血的风险[7]但其作用不确定 [10,12]。.
; I" g  Q# O* ]% P4 O$ z监视患者对溶血临床体征和症状，特别地有上注意到风险因子患者。在较高风险患者考虑适当实验室测试，包括输注前血红蛋白或红细胞压积测定和在输注后约 36至96小时内。
5.6 输血相关急性肺损伤(TRALI)
+ _* u- H. @. j+ `! s# O3 i用免疫球蛋白产品治疗患者中曽报道非-心源性肺水肿(TRALI)。TRALI特征是严重呼吸窘迫，肺水肿，低血氧症，正常左心室功能，和发热。症状典型地发生在治疗后1 to 6小时内。
监视患者对肺不良反应。如怀疑TRALI，进行适当测试在产品和患者血清两者中对抗-嗜中性和抗-HLA抗体的存在。TRALI可能被用氧治疗与适当通气支持处理。
9 f6 }. Z& n0 n* B* c* L5.7 传播的传染性病原体
因为CUVITRU是从人血制造，它可能携带发送传染性病原体的危险，如，病毒，变异的克-雅氏病e(vCJD)剂，和理论上， Creutzfeldt-Jakob病剂。这还应用于未知或出现病毒和其他病原体。用CUVITRU没有关联病毒传播或vCJD的确证病例。
: p9 m) R7 }; d9 z! x, o9 Y被一位医生认为可能是 被这个产品传播的所有感染应由医生或其他卫生保健提供者报告至美国Baxalta有限公司，电话1-800-423-2090。
% Q1 z3 K% k. ~+ m% h! k5.8 监视：实验室测试
' {( c; [. N# P• 在易患发生急性肾功能衰竭将是处于风险增加患者中定期监视肾功能和尿排出量是特别重要。CUVITRU的开始输注前和其后适当间隔评估肾功能，包括BUN和血清肌酐的测定。
7 b9 t) c6 ~, u+ d$ u# R• 在对高粘血症风险患者考虑血黏度的基线评估，包括患者有冷球蛋白，空腹乳糜微粒血症/明显高甘油三酯(甘油三酯)，或单克隆丙种球蛋白病，因为血栓形成潜在风险增加[3,5]。
• 如一次CUVITRU输注后存在溶血的体征和/或症状，为确证进行实验室测试。
• 如怀疑TRALI，为在产品和患者的血清两者中是否存在抗-嗜中性细胞抗体和抗-HLA抗体进行适当测试。
: F( F' d( j1 i7 r: C5.9 干扰实验室测试
7 e) J- y- P5 T5 t• IgG的输注后，在患者血中各种被动转移抗体短暂升高可能产生血清学测试结果的假阳性结果，有对误导解释潜在可能。对红细胞抗原抗体的被动传输(如，A，B，和D)可能会导致一个直接或间接抗球蛋白(Coombs氏)测试的阳性。
  M$ C1 s$ c! _# |• CUVITRU的给予可能导致在为真菌感染的诊断依赖β-D-葡聚糖检测分析阳性读数；这可能产品的输注周期间持续。
  N7 h4 @& U# l6 G6 D6 不良反应
+ h4 g! n2 {8 x3 e# |在≥5%的受试者中观察到最常见不良反应是：局部不良反应，全身性不良反应包括头痛，恶心，疲乏，腹泻，和呕吐.
6.1 临床试验经验
* ?+ y6 {$ v, y, o' s3 D因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
0 H" y% U$ S' }3 A5 K( A# H8 c两项CUVITRU被皮下地在有原发性免疫缺陷(PI)受试者前瞻性，开放，非对照，多中心研究评价疗效，安全性，耐受性，和药代动力学。一项研究在北美进行和其他在欧洲进行。
北美研究
9 t. {' \! P( w: e7 |6 m0 G  f在在北美进行的一项临床研究中，67/74例用CUVITRU治疗受试者完成研究包括20/21例受试者年龄2至 <16岁。其中7例受试者终止用CUVITRU治疗，一例受试者撤出由于疲乏(被评估为不相关)，1例受试者因为不顺从撤出，而5例受试者因个人理由撤出。
- U9 o9 ]/ ]' S' o临床研究期间总共被给予4327次CUVITRU输注。用CUVITRU治疗期间未发生严重不良反应；278次非-严重不良反应发生0.06一个每输注率。在4327次CUVITRU输注中，99.3%(276/278)不良反应为轻度或中度和性质短暂。278次非-严重不良反应(除外感染)中，83%(231/278) 被评为轻度，16%(45/278)被评为中度，而1%(2/278，咯血和腹痛)是严重。不良反应发生在≥5% 的受试者(被定义为不良事件发生在输注期间或72小时内或发生研究阶段内任何因果关系事件)被显示在表3中。无受试者由于局部不良反应终止治疗。
( I& ]) ~; b/ o2 a5 }9 R" j5 q

) }. q* C6 G2 P5 D                               
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局部不良反应：在表4中按频数列出最频繁局部不良反应。全部96局部不良反应中，100%严重程度是或轻度(92.5%)或中度(7.5%)。无严重局部不良反应被报道。临床研究期间，在68.9%(51/74)受试者和在98.2%(4247/4327)输注观察到无局部不良反应。临床研究期间局部不良反应(排除感染)的总率为0.022(0.021轻度和0.002中度)。局部不良反应率是不伴随输注率或体积每部位增加。

  h( E7 G( M% d7 k1 K: Z% G                               
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欧洲研究
在欧洲临床试验中48例受试者用CUVITRU治疗期间评价疗效和安全性。CUVITRU被给予共中位治疗时间358天(范围：127.0-399天)和均数(± SD)为347.4 ± 47.9天。CUVITRU治疗：45/48例用CUVITRU治疗受试者完成研究，包括23/25例受试者年龄2至<18岁。.
0 C- R. K3 p3 {3 x, n- w这个临床研究期间总共给予2349 CUVITRU次输注。用CUVITRU治疗期间无严重不良反应发生。总共报道176次局部不良反应和205次全身性不良反应(不良反应被定义为输注的72小时期间发生的不良事件或内或研究阶段内发生任何因果关系事件)，排除感染。205次全身性反应中，多数(134次)是轻度，70是中度和一个事件是严重(头痛，评估为暂时关联，不是因果相关)。用CUVITRU治疗期间全身性不良反应率(排除感染)为0.087，而相关全身性AEs率(排除感染)每输注为0.032。在研究部分1中用IGIV 10%治疗期间，相关的全身性AEs率(排除感染)为0.173事件每输注。CUVITRU相关的全身性不良事件率为约5-倍低于免疫球蛋白静脉率。

( r0 b- j4 W# ]% N; m                               
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局部不良反应：总共176次局部不良反应中(不良反应被定义为输注72小时期间或内不良事件或研究阶段内发生任何因果关系事件)，没有严重。总共，175 不良反应(99.4%)为轻度，和1 不良反应(0.6%)是中度。局部不良反应总率为0.075每输注。最常见反应(按受试者)为输注部位疼痛，输注部位红斑和输注部位瘙痒。
( J" j3 J- r* v" o. a1 `, P5 x

" H' k3 S+ ^) ]$ J                               
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# \5 ~, s& n, O6.2 上市后经验
1 o3 L4 ?! n8 O! v. W因为不良反应的上市后报告是自愿和来自不缺的大小人群，它并不总是能够可靠地估计这些反应的频率或确定与产品暴露因果相互关系。
# E3 F# a) E( U! ]: d& g, z" n免疫球蛋白产品的上市后经验
免疫球蛋白产品皮下地给药上市后曽被确定和报告以下不良反应
0 `2 U* A0 u4 O- ]6 ^; O; ?7 M$ Z) I免受系统疾病 过敏样反应
心血管系统 心动过速
神经系统疾病 震颤和感觉异常
. P  z, c8 B$ W7 V呼吸，胸和纵隔疾病 呼吸困难和喉痛痉挛
一般疾病和给药部位情况 注射部位反应(例如硬结和温热)和胸部不适
7 药物相互作用
' {& X; {; B4 Y* D抗体的被动传输可能暂时地损害对减毒活疫苗免疫响应例如腮腺炎，风疹和水痘共至6个月和共一年或对疹子(风疹rubeola)以上。 通知最近治疗CUVITRU的免疫医生，以便采取适当的预防措施。 [见患者咨询资料(17)]
! T4 u4 X2 x' ^7 i! Y' F8 在特殊人群中使用
% O1 v$ ]/ \1 c3 c4 i3 Z8.1 妊娠
1 }+ b/ B0 l! v) b风险总结
+ q8 `. e8 F* e  g1 O" }无可得到的人数据以指示药物关联风险的存在或缺乏。未曽用CUVITRU进行动物生殖研究。也不知道当给予一位妊娠妇女CUVITRU是否致胎儿危害或可能影响生殖能力。免疫球蛋白从母体循环跨越胎盘增加循环在怀孕的30周越来越增加。只有明确适应症才应给予一位妊娠妇女CUVITRU。在美国一般人群中，重大出生缺陷和临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别为2-4%和15-20%。
& n4 M" u1 u" h$ L8 j8.2 哺乳
风险总结
. e7 R9 w: f  b( h2 z6 F4 G* G无可得到的人数据指示药物关联风险的存在或缺乏。哺乳喂养的发育和健康的获益应与母亲的临床对CUVITRU需求和哺乳喂养婴儿来自CUVITRU或来自潜在母体情况的任何潜在不良影响一并考虑。
8.4 儿童使用
* Z+ b  j5 m& \" u: [( R; ^在一项多中心临床研究在21例有PI儿童受试者(2至16岁)评价CUVITRU。安全性和疗效图形是与成年受试者相似。为实现想要的血清IgG水平无需儿童-特异性剂量要求。
- u' p, @3 u( e) c' l& @6 u未曽在在新生儿或<2岁婴儿中评价CUVITRU的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
. b$ ^0 r# R+ i* i" i在9例超过年龄65岁受试者中评价CUVITRU。对这个组未观察到安全性或疗效差别。
监视处于对发生肾衰竭或血栓事件增加风险的患者。不要超过推荐剂量，和在最小输注速率可行输注。[见黑框警告，警告和注意事项(5.2，5.4)和剂量和给药方法(2.3)]
+ j2 d$ K. {. B% C& [  W/ l11 一般描述
1 P; p: N' P; v' q' U! Q( s( ICUVITRU是一种备用的，无菌，高纯和浓缩的免疫球蛋白G(IgG)抗体的液体制备物。IgG亚型的分布与正常血浆相似。CUVITRU中保持Fc和Fab功能。
CUVITRU有一纯度≥98% IgG和一个pH为4.6 to 5.1。渗透压是280-292毫-osmoles每公斤。CUVITRU含200 mg/mL蛋白。平均免疫球蛋白A(IgA)浓度为80 μg/m。CUVITRU含对细菌和病毒剂广谱的IgG抗体。甘氨酸(0.25M)用作为稳定和缓冲剂，和未加入糖，钠或防腐剂。
0 G' F+ Y1 v3 G% g* d; C1 V+ RCUVITRU是从人血浆巨大合并制造。IgG制备是从合并血浆用修饰的Cohn-Oncley冷乙醇分级分离过程，以及阳和阴离子交换色谱纯制。
/ i9 i+ ^' E4 U随供体选择过程开始对潜在地传染病原体筛选和继续血浆采集和血浆制备自始至终。根据美国法规要求CUVITRU制造所用的每个个体血浆捐献是仅在FDA批准的血液机构制造和被FDA批准用于乙肝表面抗原血清学试验(HBsAg)，和对人免疫缺陷病毒(HIV-1/HIV-2)和丙型肝炎病毒(HCV)抗体测试。作为一个另外的安全性测量，微小-合并血浆被测试为按FDA许可的核酸测试(NAT) HIV-1和HCV的存在和发现是阴性。
6 B# K& ~+ e; @2 ~- I! ?3 ]5 V为进一步改进安全性界限，确证病毒灭活/去除各步骤已被整合至制造和制剂过程，亦即 溶剂/去垢剂(S/D)处理[13]，35 nm纳滤，和一个低pH在升高温度培养(30°C至32°C)。S/D包括用一个三正丁基磷酸酯，辛苯聚醇9和聚山梨酯80有机混合物在18°C至25°C处理共最小60 分钟。S/D处理灭活脂质-有包膜病毒被研究至低于检测限度在几分钟内[13]。乙醇分级分离 过程提供另外病毒清除能力。
( f- H- }0 G3 E. t曽使用在体外病毒掺加[spiking]研究确证制造过程灭活和去除病毒的能力。确定制造过程的最小实用病毒清除能力，这些病毒清除研究在极端条件下进行(如，对S/D处理在最小S/D浓度，培养时间和稳定)。
& t! K. l. a' H% M表7总结根据优良实验室规范[good laboratory practices]对CUVITRU进行病毒清除研究。

                               
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12 临床药理学
12.1 作用机制
- k0 _% m0 Y6 a" W/ {) i9 S( P' ]% iCUVITRU提供一个对一个广泛各种各样细菌和病毒剂广谱的调理作用和中和IgG抗体。CUVITRU还含一个抗体谱能够与和相互作用改变免疫系统的细胞的活性以及抗体能够与细胞例如红细胞反应。这些抗体和IgG的作用机制在CUVITRU的作用尚未完全阐明。
12.2 药效动力学
% X3 F( h% P2 ]. J3 X# l, O+ h, }人正常免疫球蛋白含主要地免疫球蛋白G(IgG)有一个对传染病原体广谱抗体。人正常免疫球蛋白含在正常人群存在的IgG抗体。它有一个免疫球蛋白G亚型的分布接近正比例于天然人血浆。
( H, C7 n" H- _2 \5 W; x, b适当剂量的CUVITRU可能恢复异常低免疫球蛋白G水平至正常范围。
12.3 药代动力学
7 L9 O. v0 X; g在北美一项临床研究期间在60例有原发性免疫缺陷(PI)评价皮下给予CUVITRU的药代动力学(PK)参数 [见临床研究(14)]。受试者用一个比较产品[GAMMAGARD LIQUID，免疫球蛋白(人)，10%]静脉治疗共13周和然后按计划转至每周皮下CUVITRU输注。初始地，受试者在一个皮下剂量是静脉剂量的145%被治疗共至12至16周。对15例受试者年龄12岁和以上进行曲线下面积(AUC)的比较为皮下相比较静脉输注。随后地，所有受试者用此剂量被治疗共12周其后对所有受试者利用谷IgG水平，如下所述剂量被个体化。在这个皮下剂量约4个月治疗后，对所有受试者进行PK评价。
1 O* k, n, |* g7 |' w7 t在这个剂量调整，皮下CUVITRU相比较静脉给予免疫球蛋白10%AUC的几何均数比值为109%。峰IgG水平发生在CUVITRU皮下给予后几何均数79小时。
在研究的部分4中，对60例受试者年龄 2岁和以上评估对CUVITRU药代动力学参数。表8中显示皮下给予CUVITRU的药代动力学参数。用CUVITRU皮下治疗期间中位峰IgG水平(1809 mg/dL)与给予IGIV 10% (2602 mg/dL共3周间隔和2521 mg/dL共4周间隔)比较是较低，与较低每周剂量与每3或4周静脉剂量给予比较一致。相反，用CUVITRU(1474 mg/dL)谷水平几何均数是较高，与那些给予静脉给予比较(1158 mg/dL共3周间隔和1019 mg/dL共4周间隔)，一个较高每月剂量和更频繁给药两方面的结果。与IGIV在3至4周间隔时给药比较，每周皮下给予导致相对地稳态血清IgG水平。不同年龄组间对CUVITRU药代动力学参数差别不显著。表9中显示对不同年龄组CUVITRU的药代动力学参数。

                               
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13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育率受损
未进行动物研究评价CUVITRU的致癌性或致突变性效应或它对生育力影响。
13.2 动物毒理学和/或药理学
$ k3 F0 j% ~( s进行动物研究评价CUVITRU的可能毒性。
& u* {! V" y8 A! q9 ^+ c- ]在一项在微型猪中局部耐受性研究，50 mL的CUVITRU被皮下给予至麻醉的微型猪。在这项研究皮下给予CUVITRU被很好耐受。
) p8 r$ I' ^& I) }. n  y在兔局部耐受性研究中，局部皮下给予2.5 mL/kg的CUVITRU后观察到轻度至中度炎症反应。这些反应被认为是动物对人IgG制剂的动物的免疫响应的结果和因此模型特异性和对临床局部耐受性评估轻微相关性。
3 ?8 ?, {& ~* x$ N1 v" ]- ^14 临床研究
北美研究
在北美进行的一项前瞻性，开放，非对照，多中心临床研究确定在77例有PI成年和儿童受试者中CUVITRU疗效，耐受性和PK。在53例年龄16岁或以上成年，6例 年龄12至<16岁青少年，和15例年龄2至<12岁儿童确定疗效。CUVITRU被给予至74例受试者有一个均数剂量222 mg/kg/周 ± 71 mg/kg/周共中位治疗时间380.5天(范围：30 – 629天)和一个均数(± SD) 413.1 ± 116.5天。年龄组间治疗中位时间没有显著变化。对CUVITRU总暴露为83.70受试者-年和4327次输注。
初始地受试者接受免疫球蛋白10%静脉地(IGIV)每3或4周在一个每月剂量等同于接受以前至研究共13周。研究的部分1的目的是确定IGIV给药后总IgG的AUCIV。在研究的部分2中，受试者接受CUVITRU皮下地在一个IGIV剂量145%的被调整剂量。部分2的目的是确定每周CUVITRU给药后总IgG的AUCSC和计算在部分3中将使用的调整剂量。通过比较部分1对头15例完成部分2的受试者的AUCSC与AUCIV，0-τ[τ](吧标准化至1周)被评估剂量调整系数是IGIV 10%剂量的145%。完成部分1受试者在得到这个评估后，直接地进入部分3。在研究的部分3中，受试者在被调整剂量每周治疗共12周。对部分1和部分3的血清IgG谷水平比值被比较以期望在部分2中被测定的谷水平以确定个体为部分4对每例受试者的个体地采用剂量。在研究的部分4中，受试者被用CUVITRU在个体地采用剂量共40周。部分4期间，进行另外药代动力学评估。随访受试者或按 by 日记系统或按研究者发生在每个研究部分每次输注后3-5天以记录不良事件。不良事件用受试者的电子日记本[eDiary]评估 – 所有受试者接受电子日记本 平板计算机[tablet]不断地记录家庭治疗，不良事件，和他们发生的另外信息。
8 s/ R1 I# S" Y在一个78-岁当接受CUVITRU时有特异性抗体缺陷和过敏性支气管肺曲霉菌病受试者报告一种急性严重的细菌性感染(ASBI)肺炎。CUVITRU治疗期间ASBIs的年率的点估计值为0.012(99% CI的上限：0.024)。ASBIs的这个年率是较低于1.0 ASBIs/年(p<0.0001)，指定的阈值为提供疗效实质性证据。
表10中总结了用CUVITRU皮下治疗期间受试者感染和伴随事件的摘要。

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在这项临床研究中，跨越所有年龄组，中位最大输注速率为60 mL/hr/部位。在完成的CUVITRU输注的57.3%(2480/4327)实现这个输注速率。儿童受试者(2岁至<16岁)中28.6%(6/21)实现CUVITRU输注速率60 mL/h/部位，在成年(16岁和以上)实现88.7%(47/53)和所有受试者中71.6%(53/74)实现。超过半数CUVITRU输注(2393/4327)，每部位被输注容积30至39 mL(1096/4327输注)或40至49 mL(1297/4327输注)。对320/4327的CUVITRU输注，被输注的容积60 mL/部位或以上。输注参数导致 每次CUVITRU给药在中位2个输注部位(范围：1至4)。跨越所有年龄，CUVITRU治疗期间，84.9%(3662/4314)的输注被给予用1个输注部位(18.5%；798/4314)或2个输注部位(66.4%；2864/4314)。输注的中位时间是小于1小时(0.95 h；范围：0.2-6.4小时)。所有治疗阶段期间，99.8%的输注被完成没有为耐受性原因减少，中断，或终止。成年和儿童受试者间输注特征没有显著差别。
研究自始至终，利用儿童生活品质量表问卷[Quality of Life Inventory™(PEDS-QL)questionnaire[14](儿童受试者)或自给药的SF-36调查[self-administered SF-36 survey[15]](成年受试者)评估健康相关生活质量。对年龄组2至4和5至7岁分开(PEDS-QL，观察者：双亲)分析生活质量，8至 12和13岁(PEDS-QL，观察者：受试者)和14岁和以上(SF-36，观察者：受试者)。利用生活质量指数问卷(LQI)[16,17]测量治疗满意和对药物治疗满意问卷(TSQM-9)[18]。对年龄组2岁至12岁(观察者：双亲)和年龄组13岁和以上(观察者：受试者) LQI被评估在三个域：治疗干预，治疗-相关问题和治疗设置。在受试者年龄2至12岁(观察者：双亲)和13岁和以上(观察者：受试者)被评估TSQM-9在3个域：疗效，方便性和全面满意。对仪器的选定域计算静脉研究部分和皮下20%研究部分时评分间差别，见表11。

- h6 G7 G+ L# l                               
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欧洲研究
/ p/ D% M3 x5 y3 R4 I) F: K4 q在欧洲16个地点中进行一项前瞻性，开放，非对照，多中心研究在有PI受试者年龄2岁和以上在筛选时评价CUVITRU的疗效，安全性，耐受性，和PK参数。研究由2部分组成。在研究部分1中，受试者被用IGSC 16%治疗共12周或用IGIV 10%治疗共13周。给药，剂量频数，和剂量是依赖于前-研究治疗. 但是，剂量范围必须是0.3-1.0 g/kg BW/4周内。
部分2研究期间，受试者接受每周CUVITRU输注共51周在研究部分1时所用剂量，必要时调整至一个每周等同剂量。研究部分1结束前进行PK评估和2年龄≥12岁受试者研究部分后约5个月。对较年轻受试者(年龄2至<12岁)仅评估IgG谷水平以避免多次抽血。CUVITRU谷水平的几何均数为827 mg/dL[95% CI：748-913]。从研究每个部分期间测量的免疫球蛋白G(IgG)的水平计算对CUVITRU人和群体PK参数。
9 ]) |9 R9 y  k! m' uCUVITRU被给予是在相同每周-等同剂量如以前使用IG产品(均数(± SD)剂量：0.125 ± 0.042 g/kg/周)。在PI受试者年龄≥2岁这个剂量给予的CUVITRU是显示有效。
8 N  y# w! P) O1 Y8 I/ {在一例12-年岁受试者有一个更严重形式的低丙球蛋白血症(XLA)同时接受CUVITRU报告一个急性严重的细菌性感染(ASBI)肺炎。CUVITRU治疗期间ASBIs的年率的点估计值为0.022(CI的99%上限：0.049)。这个ASBIs年率是较低于1.0 ASBIs/年,(p<0.0001)，指定的阈值为提供疗效的实质证据。
$ |. g: S1 g5 H- K( m; c0 W表12中总结了受试者在EU研究用CUVITRU皮下治疗期间感染和伴随事件的摘要。

                               
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16 如何供应/贮存和处置
如何供应
CUVITRU是在一次性使用小瓶供应其中含标记量功能活跃的IgG。为CUVITRU包装所用组分中没有用天然橡胶乳胶制造，
可得到的CUVITRU是如下：

) b0 ?* d1 H% l# {7 E1 V8 T+ p                               
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贮存和处置
• 贮存在冰箱温度：2°C至8°C [36°F至46°F]共至36个月或
6 o$ l  S& f' r8 J, P9 F& [# w• 室温：不超过25°C [77°F])共至12个月。
 如用户将CUVITRU带出至室温不要将它返回冰箱。
• 不要冻结。
• 不要摇晃。.
• 为了避光保护保持小瓶在纸盒中。
7 z5 M9 f1 q/ u8 a( o9 Q' V• 遗弃任何未使用产品。
 不要使用超过失效期产品。
: q8 Y4 G3 J" H! X$ {+ Y17 患者咨询资料
• 劝告患者阅读FDA-批准的患者说明书(对患者信息和使用指导)。
•开始CUVITRU前询问关于IgA缺陷，对免疫球蛋白或其他血液产品过敏反应史。有过敏反应史患者不应在家中皮下治疗直至几种治疗已被给予和医疗监督下耐受[见警告和注意事项(5.1)]。
• 告知患者立即报告以下体征和症状至他们的卫生保健提供者：
o 减低的尿排出量，突然体重增量，液体潴留/水肿，和/或气短[见警告和注意事项(5.2)]。
o 指导患者立即报告血栓形成的症状。这些症状可能包括疼痛和/或一个上臂或腿有受影响区域肿胀，一个臂或腿的变色，不能解释的气短，胸痛或不适深呼吸恶化，不能解释的脉迅速，机体一侧麻木或软弱。[见警告和注意事项(5.3)]
o 严重头痛，颈僵硬，睡意，发热，对光敏感，痛苦的眼球运动，恶心，和呕吐。[见警告和注意事项(5.4)]
, n4 D! v8 N/ _4 ~2 e! A+ P; wo 心率增加，疲乏，皮肤和眼发黄，和尿暗色，[见警告和注意事项(5.5)]
% r4 w; t0 V% v( x* V( a# q$ k) k7 F# Io CUVITRU输注后1至6小时可能发生呼吸困难，胸痛，嘴唇或四肢发青，或发热。[见警告和注意事项(5.6)]
• 告知患者CUVITRU从人血浆制造和可能含感染剂引起疾病(如，病毒和，理论上，vCJD剂). 通过筛选对以前暴露血浆供体，测试捐赠血浆，和灭活或去除在制造期间某些病毒已减低CUVITRU传播一个传染剂的风险。患者应报告关心它们可能被病毒感染引起任何症状。[见警告和注意事项(5.7)]
# P+ V6 |/ h' g2 }2 ?+ _% w• 告知患者CUVITRU可能干扰他们对活病毒疫苗免疫响应例如麻疹，腮腺炎，风疹和水痘的这个潜在相互作用，和当他们正在接受疫苗接种指导患者通知他们的卫生保健专业人员。[见药物相互作用(7)]
: T- \7 v4 R& s; [; ~自身给药 – 如自身给药 被医生认为是适当的，清楚的指导和训练用皮下输注应被给予至患者/护理人员，和应记录证实他们独立给予皮下输注的能力。
7 h( T! Q  ?& L9 E1 h  B' Z 确保患者了解持续地皮下输注以维持适当稳态IgG水平的重要性。
2 H: j: w+ d9 Z3 v8 ?  ` 告知患者在抽吸CUVITRU至注射器及时开始输注。确保患者了解建议在2小时内完成给药由于被硅化注射器所致引起颗粒形成的潜能。
 指导患者保持一个治疗日记/log本，这个日记/log本应包括有关每次输注例如资料，时间，日期，剂量，批号，输注部位，和任何反应。
  x5 i# ]0 A* V  p( Y 告知患者轻度至中度局部输注-部位反应(如，疼痛，发红和瘙痒)是皮下治疗的常见副作用，但如一个局部反应严重程度增加或持续长于少数天数联系他们的卫生保健专业人员。
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