2017年2月14日-2月15日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

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今天主要看看FDA2017年1-2月份的一些新药和政策动态

1、罕见病重大进展！美国FDA批准首个治疗杜氏肌营养不良（DMD）的类固醇药物Emflaza
2017年02月14日讯 --专注于罕见病新药研发的美国制药公司Marathon Pharma近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准该公司药物Emflaza（deflazacort），用于5岁及以上杜氏肌营养不良（DMD）患者的治疗。此次批准，使Emflaza成为全球获批治疗DMD的首个皮质类固醇药物，同时也是全球获批治疗DMD的第二款药物。此前，FDA已授予Emflaza孤儿药地位和优先审查资格。

去年9月底，FDA有条件批准了治疗DMD的首个药物Exondys 51（eteplirsen），该药来自Sarepta公司，专门适用于抗肌营养不良蛋白基因（dystrophin gene）中存在确证突变可导致51号外显子跳跃（exon 51 skipping）的DMD患者；据估计，该类患者约占全部DMD患者的13%。Exondys 51可解决导致该类DMD病例的根本病因，能够产生有功能的抗肌营养不良蛋白，在临床研究中具有广泛良好的安全性、耐受性和疗效。
不过，与Exondys 51相比，Emflaza的适用人群更为广泛，适用于所有类型基因突变的DMD患者。
Emflaza的获批，是基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、52周临床研究的数据。该研究在美国和加拿大开展，共入组196例5-15岁男性儿科非卧床（ambulatory）和卧床（non-ambulatory）患者，是迄今为止在这一患者群体中开展的最大规模的临床研究之一。研究中，患者随机接受Emflaza（0.9或1.2mg/kg/天）、一种活性药物、安慰剂治疗。治疗12周后，安慰剂组再次随机分配接受Emflaza或活性药物治疗额外40周。该研究中，Emflaza的疗效采用第12周时18个肌肉群平均肌力从基线的变化。
数据显示，与安慰剂组相比，Emflaza 0.9mg/kg/天治疗组平均肌力从基线实现显著更大幅度的增加（p=0.017）。此外，在第12周所观察到的肌力增加，在研究的整个52周均能够持续，证明了Emflaza疗效的持久性。
杜氏肌营养不良症（DMD）：
杜氏肌营养不良症（DMD）是一种X染色体隐性遗传疾病，主要发生于男孩。该病由抗肌营养不良蛋白基因（dystrophin gene）突变所致，属于进行性肌营养不良症常见类型。据统计，全球平均每3500个新生男婴中就有一人罹患此病。患者在学龄前就会因骨骼肌不断退化出现肌肉无力或萎缩，导致不便行走。大部分DMD患者在3-5岁发病，7-12岁彻底丧失行走能力，20岁左右会因为心肌、肺肌无力死亡。
关于罕见病，世界卫生组织的定义是患病人数占总人口的0.65‰～1‰之间的疾病或病变。据了解，目前已知的罕见病已超过7000种，中国的罕见病患者已达2000万人。在这些罕见病中，神经系统遗传病占到了50%。而排在神经系统遗传病第一大类的遗传性肌肉病中，肌营养不良居第一位。
原始出处：FDA approves first steroid for Duchenne muscular dystrophy

2、喜讯！安进新一代肾脏病药物Parsabiv获美国FDA批准
2017年02月09日讯/ --美国生物技术巨头安进（Amgen）开发的新一代肾脏病药物Parsabiv（etelcalcetide）近日在美国监管方面传来喜讯，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Parsabiv用于正接受血液透析治疗的慢性肾脏病（CKD）患者继发性甲状旁腺功能亢进（sHPT，简称继发性甲旁亢）的治疗。值得一提的是，安进原本期望着在2016年就拿到美国上市批文，但FDA在去年8月发布的一份完整回应函使安进这一期望成为了泡影。在欧盟，Parsabiv已于2016年11月获得欧盟委员会（EC）批准上市。
此次批准，使Parsabiv过去10多年来继发性甲旁亢（sHPT）领域的首个新药，该药也是首个在患者每次透析结束后每周三次静脉注射给药的静脉注射型拟钙剂。
Parsabiv的获批，是基于3个III期临床研究的数据，其中2个为安慰剂对照研究，另一个是头对头研究，这3个研究均达到了主要终点。去年2月公布头对头III期数据显示，Parsabiv疗效轻松击败安进自身已上市产品Sensipar（cinacalcet，西那卡塞），该药是FDA批准用于接受透析治疗的慢性肾病成人患者治疗继发性甲旁亢（sHPT）的首个口服拟钙剂，在2016年销售额实现突破16亿美元。业界对Parsabiv的商业前景十分看好，认为该药将成为安进的又一款重磅产品。
继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT，简称继发性甲旁亢），是指在慢性肾功能不全、肠吸收不良综合征、Fanconi综合征和肾小管酸中毒、维生素D缺乏或抵抗以及妊娠、哺乳等情况下，甲状旁腺长期受到低血钙、低血镁或高血磷的刺激而分泌过量的甲状旁腺激素（PTH），以提高血钙、血镁和降低血磷的一种慢性代偿性临床表现，长期的甲状旁腺增生最终导致形成功能自主的腺瘤。
Parsabiv是一种新颖的拟钙剂（calcimimetic agent），能够抑制甲状旁腺激素（PTH）的分泌，目前正开发用于接受血液透析治疗的慢性肾脏病（CKD）患者继发性甲旁亢（sHPT）的治疗，在患者每次透析结束后每周三次静脉注射给药。继发性甲旁亢（SHPT）是接受透析治疗的CKD患者中一种常见且严重的代偿失调疾病。目前已知，持续升高的甲状旁腺激素（PTH）与CKD患者的关键临床结局相关。etelcalcetide可结合并激活甲状旁腺上的钙敏感受体，实现甲状旁腺激素（PTH）水平的降低。
原始出处：FDA Approves Amgen's Parsabiv? (Etelcalcetide), First New Treatment In More Than A Decade For Secondary Hyperparathyroidism In Adult Patients On Hemodialysis

3、重磅！美国FDA授予默沙东免疫疗法Keytruda一二线治疗尿路上皮癌（mUC）的优先审查资格
2017年2月7日讯 /--美国制药巨头默沙东（Merck & Co）免疫肿瘤学管线近日在美国监管方面传来喜讯，美国食品和药物管理局（FDA）已受理PD-1免疫疗法Keytruda（pembrolizumab）治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC，膀胱癌的一种类型）的2份补充生物制品许可申请（sBLA），同时授予这2份sBLA优先审查资格。具体而言，其中一份sBLA申请批准Keytruda用于一线治疗，用于不适合含顺铂（cisplatin）化疗方案的患者；另一份sBLA申请批准Keytruda用于二线治疗，用于接受含铂化疗期间或治疗后病情进展的患者。这2份sBLA的处方药用户收费法（PDUFA）目标日期均为2017年6月14日。此前，FDA已授予Keytruda二线治疗既往接受含铂化疗治疗期间或治疗后病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）的突破性药物资格。
此次2份sBLA，均申请批准Keytruda作为一种单药疗法，给药方案为每三周一次静脉输注200mg。此次2份sBLA的提交，分别基于II期临床研究KEYNOTE-052和III期临床研究KEYNOTE-045的数据。KEYNOTE-052是一项开放标签研究，调查了Keytruda作为一种单药疗法，一线治疗不适合含顺铂（cisplatin）化疗方案的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者的疗效和安全性。KEYNOTE-045是一项随机、关键性III期研究，在542例既往接受含铂化疗后病情进展或复发的转移性或局部晚期、不可切除性尿路上皮癌患者中开展，将Keytruda单药疗法与研究者选择的化疗方案（paclitaxel，docetaxel，vinflunine）进行了对比。该研究的共同主要终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。次要终点包括总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、安全性。
在2016年10月，默沙东宣布，KEYNOTE-045研究中，与化疗相比，尽管Keytruda没有显著延长无进展生存期（PFS），但却显著延长了总生存期（OS）；根据独立数据监测委员会（DMC）的建议，该研究已提前终止。具体而言，Keytruda治疗组中位总生存期为10.3个月、预计的1年生存率为43.9%；化疗组中位总生存期为7.4个月，预计的1年生存期为30.7%。
PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。该领域的佼佼者包括百时美施贵宝、默沙东、罗氏、阿斯利康。目前，各大巨头正在火速推进各自的临床项目，调查单药疗法和组合疗法用于多种癌症的治疗，以彻底发掘该类药物的最大临床潜力。
默沙东方面，Keytruda的临床开发项目包括400多个临床研究，涉及超过30种肿瘤类型，其中至少一半的临床研究是调查Keytruda与其他药物的组合疗法。膀胱癌方面，该公司正在推进该领域最大规模的肿瘤免疫临床开发项目，涉及27个临床研究，调查Keytruda单药疗法及组合疗法治疗膀胱癌的潜力。
原始出处：FDA Accepts Two sBLAs for Merck’s KEYTRUDA (pembrolizumab) for Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer in Cisplatin-Ineligible First-Line and Second-Line Post-Platinum Failure Treatment Settings

4、重磅！美国FDA批准百时美PD-1免疫疗法Opdivo治疗晚期尿路上皮癌（mUC）
2017年2月3日-肿瘤免疫治疗巨头百时美施贵宝（BMS）PD-1免疫疗法Opdivo近日在美国监管方面传来喜讯，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Opdivo用于既往已接受治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者，具体为接受含铂化疗期间/化疗后或接受含铂新辅助治疗/辅助治疗后一年内病情进展的铂难治、转移性或不可切除性尿路上皮癌（mUC）。此前，FDA已授予Opdivo治疗转移性转移性尿路上皮癌（mUC）的突破性药物资格和优先审查资格。
值得一提的是，此次获批的转移性尿路上皮癌（mUC）也标志着Opdivo在过去2年内在美国监管方面获批治疗的第6种肿瘤类型。
Opdivo治疗转移性尿路上皮癌（mUC）新适应症的获批，是基于一项II期临床研究CheckMate-275的数据。该研究是一项单组研究，在270例含铂化疗期间/化疗后或接受含铂新辅助治疗/辅助治疗一年内病情进展的铂难治、转移性或不可切除性尿路上皮癌（mUC）患者中开展，其中PD-L1表达≥1%的患者比例为46%。
数据显示，患者接受Opdivo治疗后，确认的客观缓解率（ORR）为19.6%（95% CI：15.1-24.9，n=53/270）、完全缓解率（CRR）为2.6%（n=7）、部分缓解率（PRR）为17%（n=46）；研究中，在PD-L1表达组和不表达组均观察到了缓解，PD-L1表达水平较高的患者中观察到了较高的ORR和CRR，具体为：PD-L1表达≥1%的患者组（n=124）中，确认的ORR为25.0%（95% CI:17.7-33.6，n=31），确认的CRR为4.8%（n=6）；PD-L1表达＜1%的患者组（n=146）中，确认的ORR为15.1%（95% CI:9.7-21.9，n=22），确认的CRR为0.7%（n=1）。
安全性方面，该研究中Opdivo的安全性与该药在其他类型肿瘤中的安全性保持一致。接受Opdivo治疗的270例患者中，54%经历了严重不良事件（SAE）。发生率＞2%的最常见严重不良事件包括：尿路感染、败血症、腹泻、小肠梗阻、全身健康恶化。最常见的不良反应（发生率≥20%）包括：疲劳（46%）、骨骼肌疼痛（30%）、恶心（22%）、食欲下降（22%）。总体上，Opdivo治疗相关不良事件导致的停药率为17%，发生4例治疗相关死亡病例。
尿路上皮癌（UC）是最常见类型的膀胱癌，约占所有膀胱癌病例的90%。晚期阶段的患者面临着非常高的疾病复发和恶化率，导致该领域存在远未满足的巨大医疗需求。在全球范围内，膀胱癌是第九大最常确诊的癌症类型，据估计，每年新增43万例，死亡超过16.5万例。大多数膀胱癌在较早的阶段确诊，但疾病复发和恶化率非常高，大约78%的患者在5年内会经历病情复发或恶化。生存率取决于癌症所处的阶段和类型，对于IV阶段膀胱癌，5年存活率仅为15%。
去年5月，罗氏肿瘤免疫疗法Tecentriq（atezolizumab）获得美国FDA批准治疗尿路上皮癌（UC），成为获批治疗这类癌症的首个PD-1/PD-L1免疫疗法。
原始出处：Bristol-Myers Squibb Receives FDA Approval for Opdivo (nivolumab) in Previously Treated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma, a Type of Bladder Cancer


5、便秘新药进展！美国FDA批准Ironwood/艾尔健便秘药物Linzess 72微克新剂量
2017年2月3日讯  --Ironwood与艾尔健（Allergan）近日联合宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准72微克剂量的Linzess（linaclotide，利那洛肽），用于慢性特发性便秘（CIC）成人患者的治疗。此次批准的新剂量，将为临床医生提供更大的灵活性，在治疗数目庞大且病情呈现异质性的成人CIC患者时可根据其病情及耐受性进行灵活用药。双方表示，将在2017年第一季度将新剂量的Linzess推向美国市场。
72微克剂量Linzess的获批，是基于在1223例成人CIC患者中开展的一项III期临床研究的积极数据。数据显示，与安慰剂相比，Linzess 72微克剂量在治疗的整个12周期间在完全自发排便方面实现了统计学意义的显著改善，达到了研究的主要终点。
截至目前，Linzess已获美国FDA批准3种剂量：290微克用于便秘型肠易激综合征（IBS-C）成人患者的治疗，145微克和72微克用于慢性特发性便秘（CIC）成人患者的治疗。
linaclotide是一种鸟苷酸环化酶‐C（GC-C）激动剂，能够结合并局部作用于小肠上皮管腔表面的GC-C受体。GC-C的激活导致细胞内和细胞外环磷酸鸟苷（cGMP）浓度均升高。细胞内cGMP升高刺激氯离子和碳酸氢根离子分泌进入肠腔，导致小肠分泌液增加和加速通过。动物模型中，linaclotide还表现出减轻小肠疼痛的作用，而这被认为是细胞外cGMP增加所介导，降低了肠道疼痛感应神经的活动，从而诱导内脏疼痛减轻。
linaclotide是便秘治疗领域品牌药处方市场的领导者，根据IMS Health数据，linaclotide自2012年上市以来，已有近150万患者接受了近700万处方的治疗。在美国，linaclotide品牌名为Linzess，由Ironwood与艾尔健（Allergan）联合营销。在欧洲，linaclotide品牌名为Constella，由艾尔健负责营销。在日本，安斯泰来于2009年与Ironwood签署授权协议，负责在日本市场的开发及商业化。
在中国，阿斯利康于2012年与Ironwood达成合作，共同负责linaclotide在中国（包括香港、澳门）的开发及商业化。双方希望借此机会，将linaclotide打入庞大且增长极快的中国市场，以获取更大的利润。去年2月，阿斯利康向中国食品药品监督管理总局（CFDA）提交了linaclotide的上市申请。如果获批，linaclotide将成为中国市场专门治疗IBS-C患者的首个处方药。
原始出处：U.S. Food and Drug Administration Approves 72 mcg Dose of LINZESS® (linaclotide) for Adults with Chronic Idiopathic Constipation

6、生物制剂和生物类似药的非专利名称：FDA指南最终定稿
与WHO和欧洲命名生物制剂不同，美国FDA在上周四敲定了期待已久的指南文件，关于如何为生物类似药和生物参考对照产品命名，名称应包括附在非专利名称末尾的四个字母的FDA指定后缀。
本指南的完稿过程不仅有数次反复（有企业向FDA提交了10个后缀，用于生物产品的命名），还有反对使用无意义的后缀代替有意义的后缀，反对者认为有意义的后缀更方便识别产品的生产商。
例如，FDA批准的第一个生物类似药是山德士的Zarxio，药品名称为：filgrastim-sndz，由一个非专利名称和一个有意义的后缀构成（sndz 是山德士Sandoz的缩写）。
但是，FDA已经表示要将Zarxio的非专利名从“filgrastim-sndz”改为“filgrastim-bflm”。安进的Neupogen（filgrastim）将改为“filgrastim-jcwp”。
最终指南具体细则
作为推动原研生物制剂和生物类似药的药物警戒计划，FDA说：“指定给每个原研生物产品、相关生物产品和生物类似药产品的非专利名，将是一个合适的名字，由一个核心名称和可识别的没有意义的四个小写字母后缀构成。”
随机后缀将不仅仅用于生物类似药，也用于新批准的和以前批准的原研生物制品、相关生物产品和生物类似药。
“含有不同的后缀的非专利名称可以在自发不良事件报告中和药物警戒结算和索赔记录中确定具体产品的关键因素，”FDA解释。“其他产品特定的标识符，如专有名称或NDC，可能不可用或有可能发生变化。”
后缀也应该有助于减少“无意取代”，FDA说，特别是对尚未确定是否为可互换的生物类似药。
“FDA正在继续考虑可互换产品的适当后缀格式，”FDA说。可互换性的指导草案预计将于今年晚些时候发布。
至于提交审议的10个后缀（这可以说与随机后缀的理念背道而驰），FDA建议提出的后缀应该满足以下条件：

● 唯一独有的

● 不带含义的

● 四个小写字母，其中至少有三个是不同的

● 非专利的

● 以连字符连在核心名称后面

● 没有限制其使用的法律阻碍

根据FDA建议，提出的后缀不应该是：

● 是虚假或具误导性的，如对安全性和有效性作出虚假陈述

● 包含数字和其他符号，除了连接后缀和核心名称的连字符

● 包含临床实践中常用的缩略语，可能会导致后缀被误解为处方或另一个元素

● 包含或暗示任何药物成分名称或核心名称

● 看起来相似或容易被误认为目前销售的产品的名称

● 类似于或暗示许可证持有人的姓名的名称

● 与任何其他FDA指定的通用名称后缀十分相似的名称

但这些后缀规则并不是必须用于所有相关生物产品。

FDA指出，在某些情况下，指定了一个合适的名字，包括一个标识符作为前缀来区分产品和先前许可的生物制剂。例如，ado-trastuzumab emtansine，FDA包括了一个独特的前缀，用于减少一定的用药错误，促进药物警戒。
“FDA认为一个包含前缀的独特的名字，对区分ado-trastuzumab emtansine和trastuzumab（一款通过不同的BLA提交获批的生物产品）是必要的，”指南说。“FDA在适当的情况下，除了本指南所设想的后缀，还可以在有限制的基础上继续这种使用前缀的做法，以确保病人安全。”

7、FDA1、2月即将发布的5个关于新药申请的重要决定
2017年1月15日讯 ——考虑到药物候选物通过临床试验并得到食品药品监管机构批准的风险巨大，生物技术和药物开发领域的公司都顶着不小的风险。但是伴随着失败风险的还有巨大的利润，一些公司在中期临床试验取得良好结果或者获得美国FDA快速审查资格时会获得巨大的好处。

在此，小编为大家盘点了接下来两个月几个可能得到临床试验结果并更新FDA审查数据的大公司的重要时间点，当然，考虑到一些内部及外部因素，这些时间点可能会有所变化。
Synergy Pharmaceuticals
Synergy预计在1月29日将得到其处方药用户收费法案（PDUFA），届时FDA将给出该公司关于plecanatide用于治疗慢性特发性便秘的新药申请（NDA）的评估结果。Synergy最近的股票交易价格是6.59美元每股，未来可能上升到10.67美元，52周内的波动范围在2.50-6.97美元之间。
Ocular Therapeutix
去年7月收到FDA关于其药物Dextenza NDA的完全回应函后，Ocular计划在今年第一季度再次提交申请。事实上，该公司最近宣布他们关于Dextenza的3期临床试验获得成功，这将有助于他们答复FDA的完全回应函，Dextenza是一种治疗术后眼部疼痛的药物。其股票交易价格为8.18美元每股，目标是达到29.40美元每股，52周波动范围在4.04-14.50美元之间。
FibroGen
FibroGen在年初将公布多项临床试验数据，首先该公司将在年初宣布其药物Roxadustat (FG-4592)治疗慢性肾脏疾病导致的贫血的3期临床试验数据，同时还将在今年2月公布Pamrevlumab (FG-3019)治疗胰腺癌的2期临床试验数据。其股票交易价格为22.75美元每股，目标是达到35.75美元每股，52周波动范围在14.38-27.47美元之间。
Amphastar Pharma
早在2016年4月，该公司就提交了关于微创鼻内纳洛酮治疗阿片上瘾的申请文件，日前公司宣布将在2017年2月19日获得PDUFA。该公司的注射制剂纳洛酮在2015年的销售额达3900万美元。其股票交易价格为18.70美元每股，目标是达到21美元每股，52周波动范围在10.50-21.75美元之间。
Lexicon Pharmaceuticals
去年9月，Lexicon宣布FDA还需要更多时间才能完成关于该公司药物telotristat etiprate NDA的评估，telotristat etiprate是一种治疗类癌综合征的口服药物，他们预期将在今年2月28日得到FDA的评估报告。其股票交易价格为14.42美元每股，目标是达24.67美元每股，52周波动范围在7.65-19.62美元之间。
参考资料：5 Major FDA Decisions and Biopharma Catalysts Coming in January and February


8、FDA受理Keytruda/化疗组合用于一线肺癌：森林之王还是狐假虎威？
新闻事件
昨天FDA宣布将按加速审批程序受理默沙东的PD-1抗体Keytruda与化疗组合（培美曲塞加卡铂）用于晚期肺癌的一线治疗。和Keytruda单方一线肺癌只适用于PD-L1>50%患者不同，这个组合没有PD-L1水平限制，但需要没有EGFR或ALK变异。这个申请是根据Keynote21试验的部分结果。在这个123人的试验人群中，Keytruda在化疗背景上显着改善应答率（55%对29%）和PFS（13对8.9个月）。PDUFA日期为今年5月10日。
药源解析
PD-1的竞争一直就跌宕起伏，昨天这个消息令默沙东小胜一把，股票上扬~2%，其它三家则都有所下降（1-5%）。默沙东在二线肺癌被施贵宝击败，但一线肺癌的开发节奏和纪律性令人钦佩。首先是Keytruda单方选择PD-L1高表达人群成功率先占领这部分对免疫疗法最敏感的人群，昨天又引入化疗扩大适用人群。整个战役步步为营，逐渐拉开与其它竞争对手距离。如果这个组合批准留给二线PD-1药物的患者将所剩无几。
但是这个组合是否应该批准业界也有不同意见。首先这个试验较小、也没有生存数据。而以OS为终点的三期临床现在已经开始，有望很快出结果，所以是否有必要加速批准这个组合有争议。另外加入Keytruda后毒副反应增加，也需要考虑。最后培美曲塞是最贵的化疗药物之一（虽然专利很快要过期），而Keytruda也不便宜，所以这个组合对患者和支付体系是个沉重的负担。虽然FDA理论上不需要考虑药价，但现在的政治环境或多或少也会影响FDA的决策过程。
虽然现在以免疫疗法为支柱的组合疗法是肿瘤治疗的一个主要方向，但这些组合的高药价和毒副反应是不容忽视的因素。Keytruda/化疗组合虽然比现在的化疗标准疗法更能控制疾病进展，但是和分步使用化疗/PD-1（PD-L1低表达）或Keytruda/化疗（PD-L1高表达）比是否改善总生存并无数据。Opdivo已经在all-comers一线肺癌失败，所以很有可能PD-1抗体只对25%左右的PD-L1高表达患者有效，而化疗可能对另一部分患者有效。所有患者一线开始使用Keytruda/化疗组合虽然平均疾病控制时间更长，但不一定是两个药的协同效应。可能Keytruda敏感患者进展后因为有化疗组分存在、或化疗敏感患者进展后因为有Keytruda在才表面上延迟进展。
所以这两个药可能没必要同时存在，两个药可能在不同人群、不同阶段相互狐假虎威。当然如果没有副作用和高药价这么使用并无太大问题，但是现在实际情况不是这样。上面这些因素正在不断发生微妙变化，而特朗普政策的不确定性会在一定程度上影响FDA决定。虽然这个组合批准的可能性仍然很大，但是现在正在进行的大量组合疗法将来却可能有不同命运。

9、特朗普上台后，FDA的监管可能会出现哪些变化？
来源：Nature自然科研
FDA还未决定如何监管基因编辑动物食品——比如图中的无角牛。
Courtesy of Recombinetics
原文以Gene-edited cows, rogue clinics, speedier drug approvals: the challenges facing Trump's FDA chief为标题
发布在2017年1月6日的《自然》新闻上
原文作者：Heidi Ledford
FDA的下一任领导人有机会重塑FDA的监管框架。
美国候任总统特朗普希望加快药物审批，大幅缩减政府监管。对于美国食品药品监督管理局（FDA）来说，这意味着什么尚不明确，但如果特朗普对其他政府职位的人选有参考意义的话，他也将会任命一位可以打破现状的FDA局长。
从医疗检测到声称提供干细胞治疗的诊所，下一位FDA局长有可能改变FDA在许多问题上的立场。但特朗普政府将会在多大程度上偏离过去的做法以及奥巴马政府提出（但尚未最终确定）的指导原则还并不清楚。
华盛顿特区Hogan Lovells律师事务所的合伙人David Fox表示，在特朗普宣布人选、参议院通过之前，制药行业很难规划未来。“在制药行业，人们需要提前很长时间做出计划。失去监管规定和框架让计划变得非常困难。”
在这里，《自然》列举了美国下一任政府可能推动——或者取消——的监管措施。
加快药物批准
一直以来，FDA一面顶着快速批准药物的压力，一面希望获取令人信服的临床数据，努力在二者之间达成平衡。这一情况在2016年9月达到了顶峰，当时，FDA批准了eteplirsen——一种治疗杜兴氏肌肉萎缩症的药物。

患者权利倡议者为获得新的治疗药物而感到振奋，eteplirsen由萨雷普塔制药公司制造，是治疗杜兴氏肌肉萎缩症的少数几种药物之一。但一些FDA评估者对此感到失望，因为FDA赖以做出决定的临床试验只包括了12名儿童，而且只显示了关键蛋白质水平小幅上升，并没有症状或疾病进展方面的改变。
这一决定让制药行业和患者权利倡议者纷纷猜测FDA在未来将对罕见病药物实行怎样的标准。“新一任的局长必须面对批准eteplirsen的余波，”Fox说，“这是个大问题：他/她的角色是帮助FDA处理患者的意见，并维持在美国销售的药物的水准。”
根据法律规定，FDA在批准药物之前，必须取得有关药效和安全性的“实质性证据”，但Fox表示，这一标准也可做出不同的解读。而且FDA可能很快将会面临降低这一标准的巨大压力。
FDA局长的可能人选之一是秘银资本管理的经理人——投资人Jim O’Neill。O’Neill曾说，FDA应该仅基于安全性批准药物，让病人自己来承担药物有效性方面的风险。
Douglas Sipp表示，这与FDA过去的做法明显相背，如果持有O’Neill观点的人被美国参议院通过，实在令人难以置信；Sipp在日本理化研究所发育生物学中心研究干细胞政策。“但没人知道特朗普下一刻会做什么，”他补充道，“我们也很难完全排除掉这种可能性。”
干细胞“诊所”
在2014年和2015年，FDA发布了一系列提案，以将大量声称实行未经证实的干细胞疗法的诊所纳入监管范围。根据一项研究的统计，美国大约有570家这样的诊所，而且这一数字还在上升。这些提案遭到了干细胞诊所和患者权利倡议者的谴责，这些倡议者希望能接受这些疗法，而不必等待其有效性得到证实。
但许多科学家，尤其是干细胞领域的研究者都呼吁FDA严厉打击未经测试的细胞疗法。他们对患者的安全感到担忧，并担心这些治疗会损害干细胞疗法的总体声誉。FDA的提案还没有被最终确定下来。
基因编辑动物食品
使用基因编辑技术，研究者便能对基因组做出指定的修改。这一技术已经横扫了学术界和业界的实验室，并为监管者带来了让旧法规适应于新技术的挑战。
美国农业部已经确定了一些不在其监管权限之内的基因编辑作物。因此，所有人的关注点都放在了监管转基因动物的FDA上。人们想知道FDA将会如何处理即将涌现的基因编辑牲畜。2015年7月，奥巴马政府的科学与技术政策办公室要求监管转基因食品的机构确定其规定是否需要更新，但目前尚不清楚FDA是否会监管基因编辑动物；若监管，又将会如何监管。
实验室自建医疗检测
2014年7月31日，FDA向国会告知了扩大对一些医疗诊断的监管的计划。这一提案包括了在实验室开发而成而非作为诊断包销售的检测方式，旨在应对这些检测日益增长的复杂性，并且考虑到它们对患者的诊断和治疗日益重要——尤其是在癌症领域。
业界和学术界认为，这一计划将会抑制医疗诊断创新，而这一领域对精准医疗的发展是至关重要的。其他人，包括美国国立卫生研究院的院长Francis Collins则认为缺乏监管带来了大量不可靠的测试，有可能会对患者造成伤害。
FDA还没有最终确定这一计划，使得下一任局长更易对其最终形式施加影响。据传言，美国企业研究所（一家位于华盛顿州的智库）的投资人兼研究员Scott Gottlieb医生是FDA局长的可能人选之一，他曾说过目前的提案会抑制医疗创新。但Gottlieb也承认一些测试，尤其是非常复杂、涉及多个变量的测试，可能需要一些监管。
超说明书用药宣传
FDA在2014年颁布的指导原则草案澄清了公司为获批药物未经批准的“超说明书”用途做广告的限度——一个让行业利益与消费者权益倡议者针锋相对的问题。
鉴于特朗普对监管的厌恶，一些人对这些还未最终确定的提案的命运感到担忧。“如果允许公司推广药物和医疗设备未经批准的用途，人们的公共卫生保护肯定会受到损害，”消费者权益组织Public Citizen的健康研究主管Michael Carome说，“这是一个非常重要的问题，无论谁执掌FDA，都有可能大大影响药物和医疗设备的安全性。”

10、美国FDA首仿药制度及专利挑战策略
首仿药的概念，最早来自美国，起源于1984年9月24日颁布的药品价格竞争与专利期补偿法案（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act，又称Hatch-Waxman法案）。
该法案规定，在“专利无效或者批准正在申请的药物不会侵犯专利”的情况下，第一个向美国食品药品管理局（FDA）递交简化新药申请（Abbreviated New Drugapplication，简称ANDA）的申请者将拥有180天的市场独占期。在这180天内，仿制药企业可以快速收回投资，并在市场被其他仿制药充斥之前确立其地位。因此，自Hatch-Waxman法案颁布以后，越来越多的国内外医药企业加入了首仿药的争夺战中。

中国作为仿制药大国，近年来也开始关注美国首仿药，许多医药名企在推进医药国际化的进程中，都已经纷纷开始研发和申报美国首仿药。

一方面，随着中国药企技术创新水平的提高和高端人才的引进，中国生产的仿制药已经可以达到欧美制药标准，这无疑给开发美国首仿药提供了一个良好的基础。另外一方面，国内药企拥有多年的原料药生产和出口经验，因此从技术层面上讲，中国已经具备申报美国首仿药的基础和能力。

除了技术平台，国内知名药企还配备了较为完备的法律法规平台、药品国际注册平台、专利平台和临床试验平台。尤其近几年以来，国内制药行业产业链发展日趋成熟和完备，众多的新药开发CRO（包括临床前CRO、临床CRO、注册CRO等等）如雨后春笋般崭露头角，为医药研发及国际化提供了全新的产业发展生态环境。

本文通过分析Hatch-Waxman法案和药品专利链接制度、首仿药制度，以期为国内企业申报首仿药，以及美国首仿药制度对中国药企的启示。

1、Hatch-Waxman法案的产生和发展

昂贵的药品费用对消费者构成沉重负担，严重影响着公众的健康。原研药价格居高不下，是由于专利权人须按照FDCA法案（Food，Drug and Cosmetics Act）规定，通过大量的临床试验以证明原研药品的有效性及安全性，这个过程不仅需要消耗大量资金而且耗时漫长，通常在专利期过去一大半时才能完成FDA的审批。对于仿制药，价格虽低于原研药，但FDA规定了与原研药同样严格的申请程序，这也极大的消减了仿制药企业的积极性，束缚了仿制药行业的发展。

罗氏（Roche）公司诉博拉（Bolar）公司一案，促使了Hatch-Waxman法案的产生，有效地解决了以上问题。1983年，Bolar公司开发了Roche公司原创的镇静催眠药——盐酸氟西泮的仿制药，并希望可以尽快上市，其于该产品的专利期届满前，从加拿大进口盐酸氟西泮原料药进行试验，以收集FDA审批所需的生物等效性试验等数据。Roche公司认为Bolar公司的行为侵犯了其专利权，遂将其诉至法院。美国纽约东区地方法院认为Bolar公司的目的是为了进行试验，以“试验使用例外”判定Bolar公司不构成侵权。Roche公司不服，提起上诉，经过双方争辩，联邦巡回上诉法院最终裁定Bolar公司为药品准备上市进行生物等效性试验是有商业目的的，不适用“试验使用例外”，因此构成侵权。尽管Bolar公司败诉，但其在上诉程序中提出的“不合理延长了专利保护的期限”的抗辩理由引起了美国国会的重视[3]。1984年，由美国国会议员森纳托·哈奇（Senator Hatch）和亨利·瓦克斯曼（Henry Waxman）联合提议，并经国会批准，发布了Hatch-Waxman法案。该法案第202条规定，在美国制造、使用或销售药品，需要依照联邦药品管理法的规定提交相关研发信息，仅仅为满足联邦法律对提交数据的规定而进行的相关行为，如在美国本土制造、使用、许诺销售或销售专利药品或将专利药品进口至美国本土不认为是专利侵权行为。这就是著名的“Bolar例外”条例，该条例后来被编入美国法典35 U.S.C §271(e)(1)，也就是美国专利法的第156条，称为“避风港条款”。除“Bolar例外”条例外，Hatch-Waxman法案还包括ANDA、延长专利制度、鼓励专利挑战等内容。

Hatch-Waxman法案对原研药企业进行了有效补偿，解决了原研药专利权人因FDA审批未完成，而使得专利授权后仍无法上市，导致原研药保护期限受损的问题。更重要的，该法案鼓励了仿制药企业的发展，解决了仿制药在原研药专利权到期后无法及时上市的问题。Hatch-Waxman法案有效地平衡了原研药企业和仿制药企业的利益，同时也平衡了原研药企业和公众健康之间的利益，是确立美国药品专利链接制度（Pharmaceutical Patent LinkageSystem）的基础。之后，为了解决制度中存在的问题，美国国会在2003年又相继通过了《医疗保险处方药改良和现代化法案》（Medicare Prescription Drug Improvement andModernization Act，MMA）和《更容易获得可支付药品法》（Greater Access to Affordable Pharmaceutical Act，GAAP），修改了与专利链接相关的FDA工作程序、法院诉讼程序和限制竞争等方面的规定。

2、美国药品专利链接制度（Pharmaceutical Patent Linkage System）

美国药品专利链接是指仿制药上市批准与新药专利期满相“链接”，即仿制药注册申请应当考虑先前已上市药品的专利状况，从而避免可能的专利侵权。美国药品专利链接制度有两层含义：一是仿制药的上市申请审批与相应的药品专利有效性审核的程序链接；二是美国FDA与美国专利商标局（USPTO）的职能链接。具体地，该制度包含以下5个方面的内容：

（1）药品专利期延长（Patent Term Extension，简称PTE）制度

专利期延长制度是对药品和医疗器械因临床试验和行政审批所丧失的专利期予以补充的一种制度。众所周知，新药开发具有投资大、风险高、难度大和周期长的特点，从发现可能成药的新的先导化合物，申请专利开始，要进行漫长的研究工作，才能最终把一个新药推向市场。在生物医药领域，每一个重磅炸弹级新药的推出，都代表着有一张严密的药物专利保护网络在默默守护创造者的智慧结晶，原研药企业通过不断推陈出新、持续技术创新与知识产权布局，便可牢牢把握市场主动权。但是，往往相当多的药品上市后，核心专利可以保护的有效期限已经很短。为了调动原研药企业的积极性，使其获得足够的药物研发回报，Hatch-Waxman法案规定了新药申请者可获得专利延长期，补偿其在临床试验和药品审评中所消耗的时间，但最多不超过5年，并且延长期限加上药物上市时所剩余的专利期限之和不能超过14年。但是，如果是申请人未尽到应有注意义务而导致专利期限耽搁的，该期限不计入延长期内。对同一药物只能申请一次专利期间延长，即使该药物有多项专利，而且仅药物的核心专利可延长，后续专利不能延长。

原研药企业通常会选择将PTE加在其中一项化合物专利上，以保证其最核心的专利可以有效阻止仿制药的上市，但是PTE的确定，有时却是一个漫长的过程。因此仿制药企业研发产品时，要格外留意，尤其是首仿药的申报者，PTE延长直接决定着其专利策略的制定。

案例1：比如阿斯利康在美国上市的药物替格瑞洛（Ticagrelor），其专利信息如表1所示：

                               
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表1、替格瑞洛美国专利信息
其中，专利’910、’060和’419都是其化合物专利，’124为晶型专利，’934为制剂专利。替格瑞洛首仿药的申报时间为2015年7月20日，诉讼30个月遏制期的结束日为2019年1月20日。如果专利情况仅限于此，我们可能就’910专利直接提出第III段声明（PIII），等待其专利自动到期。但是经过调查发现，阿斯利康申请了PTE，并且已经获批，只是因为专利再授权问题，PTE的公布被大大延迟。意欲申报首仿药的仿制药企业不可能等到PTE公布后再申报，因此纷纷对’910专利提起了第IV段声明（PIV），即认为该专利无效或不可实施。可见，鼓励创新药开发的PTE制度对仿制药企业的影响是非常大的。

（2）市场独占期（Market Exclusivity）规定

除专利期延长制度之外，FDA还给予获批药品一定的市场独占期，包括：新化学实体（New Chemical Entity，简称NCE）独占期5年、孤儿药独占期（Orphan Drug Exclusivity，简称ODE）7年、儿科用药（Pediatric Medication，简称PED）6个月、新剂型、新用途等3年，等等。在市场独占期内，FDA不会批准仿制药企业上市相应的仿制产品，因此即使在该期限内专利过期，原研药企业仍然可以单独占领市场。

市场独占期是对原研药企业的研发激励，但是对仿制药企业也有一定的提示作用，尤其是首仿药。根据FDA法规规定，仿制药最早可以在NCE-1日申报，即新药获批后的第5年的第1天，也即新药上市后满4年，比NCE时间少了1年，因此称为NCE-1日。该时间通常被认为是首仿日。所有的仿制药企业如果做好了充分的准备，都会在这一天争相向FDA递交自己的ANDA资料，一旦资料被受理，其首仿资格便会获得确认。

（3）橙皮书（Orange Book，简称OB）制度

橙皮书即《经治疗等同性评价标准的药品》（Approved Drug Products withTherapeutic Equivalence Evaluation），由美国FDA出版，其详细完整地列出了获得批准的药品，以及该药品涉及的专利和独占期信息。根据Hatch-Waxman法案规定，原研药企业在向FDA递交新药上市许可申请（New Drug application，简称NDA）时，必须同时提供专利信息。当该新药获批后，对应的专利就会登记在橙皮书中，为日后仿制药企业开发仿制药、进行ANDA、或专利诉讼提供参考资料。可以被橙皮书收录的专利包括直接指向药品的专利，如化合物、产品、晶型等，也可以包括治疗方法。一般情况下，代谢物、包装和工艺专利是不予收录的。

（4）ANDA制度

Hatch-Waxman法案通过以前，关于仿制药和新药的审批程序的规定并无差别，仿制药被要求进行同新药注册一样的安全性及有效性试验，这使生产仿制药几乎无利可图。该法案通过后，申请仿制药上市，申请人在提交ANDA时，只需要进行生物等效性试验，即证明与参比制剂具有生物等效性，而无需提交其他数据，大大降低了仿制药企业的成本，从而加快了仿制药上市，减少了患者的医疗费用开支。自ANDA实施以来，美国的仿制药产业发展很快，FDA收到的仿制药申请不断增多，批准上市的仿制药数量和销售额也是逐年上升，例如从2011年到2015年，美国仿制药市场就从513亿美元增长到了762亿美元（出厂价，不包括回扣和折扣）。

（5）专利挑战制度

根据Hatch-Waxman法案规定，仿制药企业商在递交ANDA时，必须依照橙皮书的规定，递交以下四种声明之一：

第I段声明（PI）：该药品无专利；

第II段声明（PII）：该药品有专利，但该专利已经失效；

第III段声明（PIII）：在相关专利失效前，不要求FDA批准该仿制药；

第IV段声明（PIV）：与申请的仿制药相关的专利是无效的（策略1）或者仿制药不侵权（策略2）。

其中，第一个向美国FDA递交ANDA、并含有PIV声明的仿制药申请者，如果专利挑战成功，则FDA将给予180天的市场独占期。在这180天内，FDA不再批准其他的ANDA持有人上市，而获得市场独占期的仿制药企业可以以原研药60%-90%的价格在市场上销售，以弥补其在专利挑战时消耗的诉讼费用，并快速地收回成本。例如Barr公司在2011年8月成功挑战了Eli Lilly公司的Prozac专利并上市其仿制药氟西汀，其在180天市场独占期内就获得了31亿美元的销售额。该制度大大激励了仿制药企业向原研药企业挑战专利的积极性，由于价格竞争的因素，是否获得180天市场独占期对收益可以产生5~10倍的区别。当然，有些仿制药企业即使不是第一个申请人（First Filer），不能获得180天独占期，但仍会选择在递交ANDA时提出PIV挑战，因为如果成功地规避了原创的OB专利，或是OB所列专利不可实施或无效，则ANDA持有人可以排除保护期较长的专利的干扰，尽早获得FDA的批准，提前上市。据FDA数据显示，2004年1月1日至2011年6月10日，提出PIV声明的ANDA申请达766件，对应的原研药为556个，其中，Teva、Mylan、Apotex、Sandoz等世界大型仿制药企业均是提出PIV挑战的主力军。

PIV声明的ANDA是典型的仿制药挑战专利，PIV声明即为挑战书。含PIV专利挑战的产品是可以在NCE-1（即NDA批准日期满48个月后的第一天）递交ANDA的，这一天通常被称为“首仿日”，如果在这一天有多家仿制药企业递交ANDA，那么在专利挑战成功后，它们将共同拥有180天的市场独占期。含PIV声明的申请者在其ANDA被受理后的20个工作日内，应及时通知NDA持有人和专利权人，并提供仿制药产品未侵权或原研药企业专利无效的法律依据。如果NDA持有人和/或专利权人在45天内提起专利侵权诉讼，则30个月遏制期启动，在这30个月内，FDA会继续审查ANDA申请人的材料，材料合格的给予临时批准，但不会批准其上市。如果遏制期内诉讼判决专利无效或产品不侵权，则在判决生效之日临时批准转为正式批准，允许上市并获得180天市场独占期。

3、 美国首仿药开发的专利策略

相对于普通仿制药，美国首仿药的开发时间相对较长，投入的成本也相对较多，但考虑到180天市场独占期的巨额回报，许多企业仍然愿意加入到首仿药的激烈争夺之中。

（1）立项前调研

开发一个美国首仿药，首先要做好充分的信息调研准备工作，然后结合本企业自身的条件，讨论是否开展项目研究。立项前的调研工作涉及药品法律法规信息、药品注册信息、临床信息、市场分析、专利评估和实验技术考量等方面的内容。其中专利评估是最为重要的环节之一。以诺华（Novartis）公司在2010年9月上市的原研药盐酸芬戈莫德（Fingolimod Hydrochloric，商品名Gilenya）胶囊为例，在2011年时，橙皮书中与Gilenya相关的专利只有一篇，即2019年2月18日到期的US5604229。另外，橙皮书中还记载了该药的NCE市场独占期，到期日为2015年9月21日。经过计算，若申报首仿药，诉讼的30个月遏制期满日为2018年3月21日，早于’229专利的专利到期日，因此当时便可以考虑对该专利提起PIV声明。由于’229专利是化合物专利，无法规避，只能选择策略1。之后再由美国专业律师分析该专利的有效性，是否有可以争议的问题点，以争取首仿药的可能性。

此外，在评估时，除了橙皮书专利，研发人员还需要提前考虑和分析未授权的其他专利。依然以芬戈莫德为例，在2011年时，与盐酸芬戈莫德相关的晶型专利、制剂专利都处于审查阶段，而治疗方法专利虽然已经授权，却还未被橙皮书收录，这些专利都会成为日后产品上市的障碍。经过商讨，技术人员认为开发盐酸芬戈莫德的新晶型和新制剂存在一定的可能性，可以考虑规避策略来应对还未被橙皮书收录的专利。

（2）策略调整和技术改进

随着专利审查历程的推进，仿制药企业往往可以做出对自己有利的策略改变。例如盐酸芬戈莫德，其盐酸盐晶型最终没有被美国专利局授权，考虑到开发成本，仿制药企业完全可以放弃开发新晶型，直接沿用原研药企业的晶型，以减小后期“生物等效性试验”的风险。然而，原研药企业Novartis的制剂专利US8324283最终获得了授权，并且被收录到橙皮书中，该专利的在美国的到期日为2026年3月29日，远远晚于30个月遏制期满的时间，由于前期已经考虑到规避专利的策略，只要能成功研发出新的处方，则在ANDA申报时，完全可以提出PIV声明，又因为是不侵权的论点，在专利诉讼中将会有较大的优势。

（3）专利声明的确定

在所有研发工作结束后，专利策略就基本成型了，一般会考虑两个时间点，一是首仿药提交日，另一个是专利遏制期满日。在ANDA递交日前的专利，直接提PII声明。在递交日和遏制期满日之间的专利，可以考虑提PIII声明。而那些晚于遏制期满的专利，对于晶型和制剂专利，如果已经顺利规避的，可根据自主研发的晶型或处方提交PIV不侵权声明，如果未成功规避，但有无效可能性的，则可以提出PIV无效声明。对

于治疗方法专利，除前述方法外，还可以提交“Litter viii Statement”，俗称小八条声明，即声称所申报药品不会用于该专利所包含适应症的治疗，这样也可以有效地规避原研药企业的专利。不过，随ANDA递交的专利声明中，若只有小八条声明，是不可以给予180天独占期奖励的，还必须含有第PIV段声明。另外还需注意，提出小八条声明时，药品说明书中对应适应症的相关信息要一并删除。

案例2：仍以盐酸芬戈莫德为例，在2014年中准备ANDA申报时，其在橙皮书中的专利信息如表2所示：

                               
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表2、芬戈莫德美国专利信息

其中，’565专利为治疗方法专利，其到期日早于30个月遏制期满日（2018年3月21日），可直接提出PIII声明；’229专利和’283专利，都晚于30个月遏制期满日，可以同时提出PIV声明。又因为’229专利为化合物专利，调研时已经分析过，可采取无效策略，而’283专利，在研发时已经规避了原研药的处方，可直接提出不侵权。

综上所述，对于美国首仿药而言，专利策略贯穿于项目始终，且必须紧密结合美国专利链接制度和项目开发进程来不断地进行调整，以期在向FDA递交ANDA资料时呈上最完美的专利声明，并为后期的专利诉讼创造最大的胜诉空间。

4、美国首仿药制度对中国药企的启示

公开数据显示，从2012年1月1日至2016年12月31日这5年间，全球将有631个专利药到期，这一现象在业内被称为“专利悬崖”[13]。原研药的“专利悬崖”给仿制药产业带来的机遇已是行业共识，首仿药更是成为“兵家必争”之地。从国际经验来看，仿制药企业通过专利挑战并取得美国首仿药资格上市，不仅仅可为企业赢得巨额利润，也通过技术和资金的积累，为企业下一步新药研发创新提供重要的支撑与保障。因此，在当今医药市场多方博弈的竞争格局中，我国医药企业在美国提交ANDA申请，开展仿制药专利挑战，争取180天独占期，不仅仅能够以较小的成本赚取比普通仿制药以及国内仿制药品更高额的利润回报，获得与辉瑞（Pfizer）、默克（Merck）、诺华（Novartis）等跨国药业巨头竞争的主动权，更能够迅速提升我国医药企业的综合实力，从而实现我国医药产业结构的全面调整。许多国内企业如东阳光药、华海药业等已经走上了美国首仿药争夺的战场。

中国仿制药企业想要争夺美国首仿药市场，首先必须要深入了解与研究美国的相关药品专利法律保护制度；其次要重点进行目标药物的专利评估，根据实际的利益权衡，选择合适的仿制药申请途径；再次需要企业提升自身及产品的品质。相信随着中国药企研发与技术创新能力的不断提升、研发项目管理能力的不断优化、药物细分领域产品定位能力的不断清晰，以及中国药企实施“走出去”的国际化进程的决心，中国药企完全可以慢慢拉近与国外大型仿制药企业的距离，在美国首仿药市场上分得一杯羹。

11、第5个适应症！罗氏眼科药物Lucentis（雷珠单抗）获美国FDA批准治疗近视性脉络膜新生血管（mCNV）
2017年1月7日讯  --瑞士制药巨头罗氏（Roche）眼科药物Lucentis（ranibizumab，雷珠单抗）近日在美国监管方面传来喜讯。美国食品和药物管理局（FDA）已批准Lucentis的新适应症，用于治疗近视性脉络膜新生血管（mCNV）所致的视力损害。此次批准，使Lucentis成为首个治疗mCNV的抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）疗法。
近视性脉络膜新生血管（mCNV）是高度近视患者中危及视力的常见并发症，在这种情况下，新的异常血管直接生长进入视网膜，这些血管可能破裂或渗漏血液或液体进入视网膜，导致不可逆的中央视力丧失。据估计，在美国大约有4.1万人受mCNV困扰。
Lucentis旨在结合并抑制血管内皮生长因子A（VEGF-A），该蛋白被认为在新血管的形成（angiogenesis，血管生成）和血管高通透性（leakiness，渗漏）中发挥了关键作用。
在III期临床研究RADIANCE中，与维替泊芬光动力疗法（vPDT）相比，Lucentis表现出卓越的视力增益（visual acuity gain）；在治疗的第3个月时，vPDT治疗组平均视力增益仅为1.4个字母，Lucentis治疗组平均视力增益超过了12个字母。安全性方面，Lucentis和vPDT治疗的一般耐受性良好，眼部和非眼部严重不良事件发生率均非常低。
此次批准，也标志着Lucentis自2006年在美国上市以来获批的第5个适应症，之前Lucentis已获批的适应症分别为：糖尿病性黄斑水肿（DME，2006年）、视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿（RVO-ME，2010年）和湿性年龄相关性黄斑变性（wet-AMD，2012）、糖尿病性视网膜病变（DR，2015年）。
Lucentis是一种人源化的治疗性抗体片段，旨在阻断所有生物活性形式的血管内皮细胞生长因子A（VEGF-A），该因子的水平在湿性AMD和其他多种眼科疾病（如糖尿病性黄斑水肿（DME）、视网膜静脉阻塞（RVO））中升高。Lucentis于2006年上市，由罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）和诺华合作开发，罗氏拥有Lucentis在美国的商业化权利，诺华则拥有该药在美国以外国家和地区的独家权利。
就在刚刚过去的2016年12月，Lucentis获得欧盟委员会（EC）批准，用于治疗除新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD，即湿性年龄相关性黄斑变性[wet-AMD]）或继发于病理性近视（PM）以外的其他病因相关的脉络膜新生血管（CNV）所致的视力损害。此次批准，使Lucentis成为欧盟首个也是唯一一个获批治疗该适应症的视网膜治疗药物，同时也是唯一一个可用于治疗广泛的脉络膜新生血管（CNV）疾病的药物。
值得一提的是，此次批准，使Lucentis在欧洲的适应症达到了6个之多，之前该药已获批的适应症包括：湿性年龄相关性黄斑变性（wet-AMD），病理性近视（PM）继发脉络膜新生血管（CNV）、糖尿病性黄斑水肿（DME）、视网膜分枝静脉阻塞（BRVO）、网膜中央静脉阻塞（CRVO）导致的视力损害。
原始出处：US clears fifths indication for Roche eye drug

12、肝癌福音！美国FDA授予拜耳靶向抗癌药Stivarga优先审查资格，二线治疗晚期肝细胞癌
2017年1月5日讯  --德国制药巨头拜耳（Bayer）靶向抗癌药Stivarga（regorafenib，瑞戈非尼）近日在美国监管方面传来喜讯。美国食品和药物管理局（FDA）已授予Stivarga补充新药申请（sNDA）优先审查资格，该sNDA寻求批准Stivarga用于不可切除性肝细胞癌（HCC）患者的二线治疗。Stivarga是一种口服多激酶抑制剂，目前已获全球90多个国家批准治疗转移性结直肠癌（mCRC），并获全球70多个国家批准治疗转移性胃肠道间质瘤（mGIST）。Stivarga由拜耳开发，由拜耳和Onyx（目前已成为安进旗下公司）联合推广。
Stivarga二线治疗不可切除性肝细胞癌（HCC）补充新药申请的提交，是基于III期临床研究RESORCE的积极顶线数据。该研究在接受拜耳靶向抗癌药多吉美（Nexavar，通用名：sorafenib，索拉非尼）治疗期间病情进展的不可切除性肝细胞癌（HCC）患者中开展，调查了Stivarga联合最佳支持治疗（BSC）的疗效和安全性，并与安慰剂+BSC进行了对比。数据显示，与安慰剂+BSC治疗组相比，Stivarga+BSC治疗组总生存期（OS）显著延长（中位OS：10.6个月 vs 7.8个月；HR=0.62，95%CI:0.50-0.78，p＜0.001），死亡风险显著降低38%，达到了研究的主要终点。
此外，该研究也达到了全部次要终点（采用mRECIST[改良的实体肿瘤反应评价标准]和RECIST 1.1标准评估）。与安慰剂+BSC治疗组相比，Stivarga+BSC治疗组无进展生存期显著延长（中位PFS：3.1个月 vs 1.5个月，HR=0.46[95%CI:0.37-0.56]，p＜0.001）、疾病进展时间显著延长（中位TTP：3.2个月 vs 1.5个月，HR=0.44[95%CI:0.36-0.55]，p＜0.001）、疾病控制率（DCR，包括完全缓解、部分缓解、病情稳定）显著提高（65.2% vs 36.1%，p＜0.001）、总缓解率（完全缓解+部分缓解）显著提高（10.6% vs 4.1%，p=0.005）。
该研究中，Stivarga的安全性和耐受性与该药已知的临床属性一致。Stivarga治疗组最常见的不良事件（3级或更高）包括高血压（Stivarga组15.2% vs 安慰剂组4.7%）、手足皮肤反应（12.6% vs 0.5%）、疲劳（9.1% vs 4.7% ）、腹泻（3.2% vs 0%）。
近年来，肝癌的发病率在全球范围内持续升高，目前仅有一种获批治疗肝癌的系统疗法（即拜耳的多吉美Nexavar），还没有被临床证明或获批治疗晚期肝细胞癌（HCC）的二线治疗方案。Stivarga在III期临床研究RESORCE中治疗肝细胞癌所表现出的强大疗效，将为医生、医疗保健提供者及患者提供第二个被临床证明的治疗方案。
肝癌：癌症相关死亡第二大主要病因，中国是肝癌大国
肝细胞癌（HCC）是最常见的肝脏癌症类型，约占所有肝癌病例的70-85%。肝癌是全球第六大癌症，也是癌症相关死亡的第二大主要病因。据估计，在全球范围内，每年确诊肝癌病例超过78万例（中国超过39.5万例，欧盟5.2万例，美国3万例），发病率持续升高。在2012年，全球大约74.6万人死于肝癌，其中中国死亡病例38.3万例，欧盟4.8万例，美国2.4万例。
Stivarga是一种口服多激酶抑制剂，能够阻断数个促血管生成VEGF受体酪氨酸激酶，这些激酶在肿瘤的血管生成中发挥着重要作用。除了VEGFR 1-3之外，该药还可以抑制各种癌和肿瘤微环境中的多种激酶，包括TIE-2，RAF-1，BRAF V600，KIT, RET, PDGFR及FGFR，每种激酶单独和联合调控肿瘤的生长、基质微环境的形成及疾病的进展。

原始出处：Regorafenib from Bayer Granted Priority Review in the U.S. for Second-Line Treatment of Liver Cancer

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