2017年5月26日-5月31日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

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医药全资讯，过节期间的内容很多，一起来关注
【最新政策法规动态】
1、国家局药审中心发布有关eCTD规范及指导原则（征求意见稿）；
2、总局关于发布无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2017年修订版）的通告（2017年第75号）；
3、总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则等4个指导原则的通告（2017年第77号）；
4、总局办公厅公开征求胃肠道局部作用药物、电解质平衡用药仿制药质量和疗效一致性评价及特殊药品生物等效性试验申请有关事宜意见（征求意见稿）的意见  
5、药审中心召开2017年5月份药品审评咨询会议；
6、药审中心召开中药新药临床研究技术指导原则务虚会；
7、关于发布常见一般性技术问题解答的通知；
8、拟纳入优先审评程序药品注册申请的公示（第十七批）
9、关于发布289目录以外品种复核检验机构确定原则与程序的通知 ；
10、企业参比制剂备案情况的信息公开（2016年5月20日至2017年5月20日备案信息）

【国际新药动态】
1、百时美施贵宝肝癌免疫疗法药物nivolumab获FDA优先审评资格
（2017年5月24日，美国新泽西州普林斯顿）-  百时美施贵宝公司（纽约证交所代码：BMY）今日宣布，美国FDA接受了nivolumab用于既往索拉非尼治疗后的肝细胞癌（HCC）患者的补充生物制品许可申请（sBLA），在肝癌治疗中扩大nivolumab的应用。FDA授予该申请优先审批资格，在此之前，nivolumab在肝细胞癌的治疗上已获FDA授予的孤儿药认定。

“肝细胞癌（HCC）在确诊时通常已是晚期，且治疗方法非常有限。我们相信，此次美国FDA授予 nivolumab优先审批资格，是对该药解决肝细胞癌患者未被满足需求的重要认可。”百时美施贵宝消化系统肿瘤研发负责人Ian M. Waxman博士指出，“我们致力于为这些患者探索新的治疗方法，并期待与美国FDA共同合作，尽可能扩大nivolumab在肝细胞癌中的应用。”

此申请是基于CheckMate-040 I/II期临床研究的结果，该研究分析了nivolumab在感染或未感染乙肝病毒或丙肝病毒的晚期肝细胞癌患者中的应用。该研究数据最近发表在《柳叶刀》杂志上，并即将于2017年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）的壁报讨论环节进行报告 （2017年6月3日美国中部夏令时下午4:45-6:00，D2厅）。

关于肝细胞癌

肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型，也是全球第二大与癌症相关的死亡原因。全球每年有70余万新诊断的肝细胞癌患者，其中有近一半发生在中国。该病主要是由于乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染，因此HBV/HCV是肝癌最常见的危险因素。

肝细胞癌一经诊断往往已是晚期，治疗选择有限，预后较差。晚期肝细胞癌的1年生存率约为44%。对索拉非尼不耐受或在索拉非尼治疗期间有进展的肝细胞癌患者使用现有治疗手段后，中位生存期仅为不到11个月。

百时美施贵宝与免疫肿瘤(I-O)：推进肿瘤研究的发展

在百时美施贵宝，一切以患者为中心是我们行事的宗旨。未来，我们致力于通过研究和开发革命性的免疫肿瘤（I-O）治疗药物来帮助难治癌症患者提升潜在的治疗效果。凭借广泛的在研化合物和已获批产品，我们始终引领着对I-O治疗的科学探索。我们的在研项目致力于通过差异化的临床研究聚焦广泛的患者群体，目前已有针对不同免疫系统通路的14种分子进入临床研发阶段，涉及超过35种肿瘤类型。深厚的专业知识和创新的临床试验设计使我们引领了I-O与I-O、I-O与化疗、I-O与靶向治疗以及I-O与放疗联合在多种肿瘤领域的治疗，并有望带来亟需的新一轮疗法。与此同时，我们还将继续对该领域进行创新性研究，加深对免疫生物标志物作用的了解并深入理解如何用患者的肿瘤生物学指导整个治疗过程中的治疗决策。

要实现我们的承诺，让更多患者受益于I-O治疗，除了自身的不断创新外，还需要与业内的专家紧密合作。百时美施贵宝与学术界、政府、利益相关方以及生物技术公司一起努力，以期实现一个共同的目标：在临床实践中提供新的治疗方案。

关于Nivolumab

Nivolumab是一种PD-1免疫检查点抑制剂，独特地利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应。这种通过利用人体自身免疫系统来抗击癌症的特性，使Nivolumab已成为多种肿瘤类型的重要治疗选择。

基于百时美施贵宝在I-O治疗领域的科学专长，Nivolumab拥有全球领先的研发项目，涵盖多种肿瘤类型的各期临床试验，包括III期临床试验。截至目前，Nivolumab的临床研发项目已有超过25,000名患者入组。Nivolumab的临床试验有助于加深理解生物标志物对患者治疗选择的潜在提示作用，特别是识别不同PD-L1表达水平的患者如何能够从Nivolumab中获益。

2014年7月，Nivolumab成为全球首个获得监管机构批准的PD-1免疫检查点抑制剂，目前Nivolumab已在超过60个地区获得批准，包括美国、欧盟和日本。2015年10月， Nivolumab与Ipilimumab联合治疗黑色素瘤成为首个获得监管机构批准的免疫肿瘤药物联合疗法，目前已在超过50个地区获得批准，包括美国和欧盟。

美国食品药品监督管理局（FDA）批准的Nivolumab适应症

Nivolumab单药疗法可用于治疗BRAF V600突变阳性不可切除性或转移性黑色素瘤。基于Nivolumab在无进展生存期上的显著效果，该适应症获得了加速批准。根据确证性试验的临床获益结果，可判断该适应症的继续批准情况。

Nivolumab单药疗法可用于治疗BRAF V600野生型不可切除性或转移性黑色素瘤。

Nivolumab联合Ipilimumab适用于不可切除性或转移性黑色素瘤患者的治疗。基于该疗法在无进展生存期上的显著效果，该适应症获得了加速批准。将根据确证性试验的临床获益结果，判断该适应症的继续批准情况。

Nivolumab可用于含铂化疗方案治疗中或治疗后进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。对于EGFR突变或ALK重排的患者，在使用Nivolumab前，应确认患者已经使用过FDA批准的针对这些基因异常的治疗药物而出现了疾病进展。

Nivolumab可用于曾使用抗血管生成药物的晚期肾细胞癌（RCC）患者的治疗。

Nivolumab可用于自体造血干细胞移植（HSCT）及用brentuximab vedotin治疗或3线及多线包含自体造血干细胞移植的系统治疗后复发或病情有进展的成人经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。基于该药在总缓解率上的显著效果，该适应症获得了加速批准。将根据确证性试验的临床获益结果，判断该适应症的继续批准情况。

Nivolumab可用于含铂化疗期间或化疗后进展的复发或转移性头颈部鳞癌（SCCHN）患者的治疗。

Nivolumab可用于含铂化疗期间或之后出现疾病进展，或以含铂化疗作为新辅助或辅助治疗的12个月内出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的治疗。基于该药在缓解率和反应持续时间上的显著效果，该适应症获得了加速批准。将根据确证性试验的临床获益结果，判断该适应症的继续批准情况。

关于百时美施贵宝和小野制药株式会社的合作

2011年，百时美施贵宝与小野制药株式会社（Ono）签署合作协议，获得在全球（除日本、韩国和台湾之外）开发和上市Nivolumab的特许权，小野制药当时保留了对该化合物的所有权。2014年7月30日，百时美施贵宝与小野制药就多个免疫药物共同开发和商业化再次签署战略合作协议，包括单药治疗和联合疗法，以帮助解决日本、韩国和台湾癌症患者的需求。

关于百时美施贵宝

百时美施贵宝是一家以“研发并提供创新药物，帮助患者战胜严重疾病”为使命的全球性生物制药企业。如需了解更多信息，请浏览百时美施贵宝公司全球官网BMS.com或通过LinkedIn，Twitter，YouTube和Facebook关注百时美施贵宝。

本篇新闻稿含有关于药品研究、开发和商业化的“前瞻性声明”，该声明系1995年私人证券诉讼改革法案的规定作出。该声明基于现时的期望作出，包含已知或未知风险的声明描述，包括可能导致推迟、转移或更改的因素，以及可能导致实际结果严重偏离现时期望的因素描述。任何前瞻性声明均无法保证。在其它风险中，无法保证Nivolumab将获得新增适应症的监管批准。对本篇新闻稿的前瞻性声明应与很多其它可能影响百时美施贵宝业务的不确定性共同进行评估，尤其是百时美施贵宝截止2016年12月31日年报表10-K、季度报告表10-Q和现时报告表8-K中警告事项中描述的不确定性。无论是否出现新信息、新事件或其它事件，百时美施贵宝不承担公开更新此前瞻性声明的任何义务。

（Nivolumab和Ipilimumab尚未在中国上市）



2、美国FDA授予新型抗生素plazomicin突破性疗法认定

近日，总部位于美国南旧金山的Achaogen公司宣布，美国FDA授予了其开发的新型抗生素plazomicin突破性疗法认定。Achaogen是一家处于晚期临床阶段的生物制药公司，致力于开发针对多重耐药性（MDR）革兰氏阴性菌感染的创新抗菌药物。Plazomicin是公司主要的候选药物，用于治疗多重耐药性的肠杆菌科菌引起的严重感染，包括碳青霉烯类抗生素耐药性肠杆菌。值得一提的是，这是美国FDA在Synthetic Biologics公司研发的SYN-004（ribaxamase）之外，本月为抗菌类产品颁发的第二项突破性疗法认定。

Plazomicin是下一代的氨基糖苷类抗生素，能够抑制细菌的蛋白质翻译过程。这类抗生素已经被使用了50多年，用于治疗严重细菌感染。然而，由于耐药性的传播，现有氨基糖苷类药物的临床效用大都有所降低。Plazomicin是在西梭霉素（sisomicin）基础上进行了化学改造而得，能避免被主要的氨基糖苷类抗生素钝化酶（Aminoglycoside modifying enzymes, AME）破坏而失去活性。

此次突破性疗法认定是基于plazomicin的3期临床试验数据，适应症为治疗选择有限或无替代治疗选择的患者中由某些肠杆菌引起的血液感染。之前，plazomicin于2012年获得FDA快速通道资格认定，针对治疗严重和危及生命的碳青霉烯类抗生素耐药性肠杆菌感染。2014年，plazomicin从FDA获得了以复杂性尿路感染和血液感染为适应症的合格传染病产品（QIDP）认定。

参考资料：

[1] Achaogen (AKAO) Release: Plazomicin Granted FDA Breakthrough Therapy Designation

[2] Comparison of the next-generation aminoglycoside plazomicin to gentamicin, tobramycin and amikacin



3、多项临床结果出炉，美国胸科学会国际会议新闻汇总

目前，美国胸科学会国际会议（American Thoracic Society International Conference）正在美国首都华盛顿特区举行。今日，我们也为各位读者奉上会议最新行业新闻快递。

Spyryx Biosciences 公布 SPX-101 积极数据

Spyryx Biosciences 是一家临床阶段生物制药公司，开发针对解决严重肺部疾病的创新疗法。今天，该公司在会议上公布了囊性纤维化（CF）在研新药 SPX-101 于健康志愿者中的临床安全性和药代动力学积极数据，以及其临床前作用机制。根据这一良好结果，Spyryx 准备在今年晚些时候启动针对 CF 患者的 2 期临床研究。

CF 是一种常染色体隐性遗传疾病。该病由囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）蛋白基因突变引起，深度影响肺和呼吸道功能，其疾病特征表现为呼吸道表面脱水，导致粘液清除率降低。由于粘液变得粘稠，逐渐积累成阻塞气流的障碍物，并导致病毒和细菌在呼吸道的反复累积。这些病原体造成频繁的急性肺部感染、慢性炎症和肺功能受损；长期结果是肺部的进行性永久组织损伤和瘢痕形成（纤维化）。 CF 患者的中位生存年龄约为 40 岁，目前没有获批的囊性纤维化治愈方案。

吸入型多肽 SPX-101 的创新机制是可调节呼吸道上皮细胞钠通道（ENaC）的分子密度，旨在恢复肺中促进呼吸道水分和粘膜纤毛清除的细胞通路。由于 SPX-101 的作用机制独立于导致 CF 的基因突变，这使其有望成为造福所有 CF 患者的潜在疗法。

Boehringer Ingelheim：经 Ofev（nintedanib）治疗的 IPF 患者肺功能改善

今天，Boehringer Ingelheim 公布了 Ofev（nintedanib）治疗特发性肺纤维化（IPF）的最新临床数据分析，支持了该药物的既定功效和安全性数据，并进一步了解其对 IPF 患者肺功能的影响。

IPF 是罕见且严重的肺部疾病，导致肺部永久性瘢痕形成。在美国，它影响多达 13 万名患者，通常是为 65 岁以上的男性。早期诊断和适当护理对这些病人至关重要。美国 FDA 于 2014 年 10 月 15 日批准了 Ofev 用于治疗特发性肺纤维化，它列于首批经 FDA 批准的 IPF 药物之一，也是唯一被批准用于治疗这种疾病的激酶抑制剂。

来自两项 3 期 INPULSIS 临床试验的汇总数据表明，与安慰剂治疗相比较，经 Ofev 治疗患者的肺功能有两倍的改善或无下降。此外，Boehringer Ingelheim 在会议上公布了一项单独分析，涉及 18 个肺护理站点的 IPF-PRO 注册患者数据，以确定具有晚期肺功能障碍 IPF 患者的临床特征。大多数临床研究包括具有轻度至中度肺功能障碍的 IPF 患者，调查人员想了解更晚期疾病患者有何不同。与轻度至中度疾病患者相比，晚期 IPF 患者具有基线水平较大的身体损伤，比如说更短的 6 分钟步行距离指标（320 英尺对比 397 英尺）。更晚期的 IPF 患者在休息（36.6%对比 7.4%）或运动（62.4%对比 20.2%）时有增高的低氧血症（趋势，需要更多的补充氧气；他们还有肺动脉高血压史（14.0%对比 6.4%）。此外，晚期肺功能障碍患者的健康相关生活质量（HRQL）评分明显更差。

正在进行的研究中，Boehringer Ingelheim 使用 Ofev 治疗 IPF 和其他间质性肺疾病患者。 Nintedanib 也被研究用于治疗伴有间质性肺病（SSc-ILD）的系统性硬化症，以及进行性纤维化间质性肺病（PF-ILD）。另外，Ofev 治疗 IPF 获批后的首个 4 期临床试验已经完成，将补充阐明 nintedanib 联合 pirfenidone 的安全性和耐受性。

Therveance Biopharma 和 Mylan 公布 revefenacin 治疗慢性阻塞性肺疾病的附加 3 期数据

今天，Theravance Biopharma 和 Mylan 公司公布了在研新药 revefenacin（TD-4208）三个月长的关键性 3 期研究的其他疗效和安全性数据。Revefenacin 是一种在研长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA ），被开发为每日一次的雾化支气管扩张剂治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）。

COPD 是一种日益严重的破坏性疾病，是美国的第三大死因。估计约有 1270 万美国成年人被诊断患有 COPD，而且几乎相等数量的人群被认为是未确诊的。

Revefenacin（TD-4208）是一种新型的研究性每日一次雾化 LAMA，用于治疗中度至极其严重的 COPD。Theravance Biopharma 的市场研究表明，美国约 9%的 COPD 患者使用喷雾器进行持续维持性治疗。LAMA 是 COPD 维持性治疗的基石，如果经过批准，revefenacin 为 COPD 患者提供每日一次的雾化治疗，并且可与一系列喷射式雾化器兼容。三个月长的 3 期阶段关键性研究是重复、随机、双盲、安慰剂对照的平行组试验，在 12 周的给药期内提供有关每日一次 revefenacin 的关键性功效和安全性数据。这一重复研究在美国共纳入了 1250 多名患者，疾病严重程度跨越中度至极其严重的 COPD，并允许了伴随使用长效β激动剂（LABA）和 / 或长效β激动剂 / 吸入皮质类固醇（LABA / ICS）很大比例（38%）的研究人群。研究调查人员测试了两个 revefenacin 的剂量（88 mcg 和 175 mcg）。

与安慰剂组相比较，研究数据显示了 revefenacin 疗法在统计学上的显著性和临床意义上的改善。在两项研究中，意向治疗人群的谷底 FEV1 指标（主要功效终点）的改善分别为 118 mL（88 mcg）和 145 mL（175 mcg）（p=0.001）。此外，两项研究中意向治疗人群的 OTE FEV1（一个关键性次要终点）的改善分别为 112 mL（88 mcg）和 139 mL（175 mcg）（p=0.001）。


4、勃林格殷格翰公布 OFEV®新临床积极数据
5 月 24 日，德国药企勃林格殷格翰在 2017 年的美国胸科学会上公布了针对 OFEV®(Nintedanib)用于特发性肺纤维化治疗（IPF）的新的临床数据分析结果，在大会上呈现的数据摘要可以支撑 OFEV®确切的疗效和安全性，同时提供了进一步的 IPF 患者肺功能疗效证据。

通过两项临床 3 期研究 INPULSIS®的合并数据，根据用力肺活量（FVC）作为衡量指标，显示接受 OFEV®治疗 52 周后，肺功能得到改善或稳定的患者数量是安慰剂组的两倍（36.8%, OFEV vs. 18.0% 安慰剂）。开标试验 INPULSIS®-ON 的亚组分析显示，无论患者接受什么样的剂量（根据其耐受性），在接受 OFEV®治疗 96 周的患者中均得到了相似的年 FVC 下降率。

另外，通过 TOMORROW™ 和 INPULSIS®研究的合并分析，对 OFEV®和安慰剂治疗患者的心血管不良事件（MACE）发生率进行了评估。包含在这项分析中的大多数患者（90%）在基线具有高心血管风险（包括动脉中的脂肪斑块集聚，即动脉粥样硬化，或含有至少一种心血管风险因素 - 高血压、糖尿病或血液中胆固醇含量升高）。整体上，治疗组中的心血管不良事件的发生率是相似的：高心血管风险的患者情况为 3.5%, OFEV vs 3.3%, 安慰剂；低心血管风险的患者情况为 4.5%, OFEV ® vs 5.3%, 安慰剂。

芝加哥大学的医学教授，间质性肺病项目主管 Imre Noth 表示：“特发性肺纤维化是一种进展性疾病，需要持续的治疗。所以评估 OFEV ®治疗的长期安全及有效性是至关重要的，在保证不恶化的前提下以保证肺功能可以正常维持或减慢疾病的发展。这次的新获得的数据将进一步增强 OFEV 用于 96 周治疗的有效性和安全性方面的科学依据，给临床医生处方该药物提供了额外的证据支撑。”

关于特发性肺纤维化

特发性肺纤维化 (IPF) 是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病，病变局限在肺脏，这个病相对罕见，好发于中老年人群。全世界的患病人数约为 300 万，在诊断为该疾病后的平均预期寿命为 2 - 3 年。

关于 Nintedanib

OFEV®（Nintedanib）于 2014 年 10 月被美国 FDA 批准，用于治疗特发性肺纤维化。OFEV 批准前已经获得 FDA 的快速审批、优先审批、突破性药物、孤儿药四重地位，更比 PDUFA 提前两个半月批准上市。

OFEV 是属于三重酪氨酸激酶抑制剂，主要靶点是血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板源性生长因子受体（PDGFR）以及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）。该靶标参与了肺纤维化的形成机制。OFEV 可以通过阻断纤维化形成通路来减慢肺功能的衰退。在动物模型中，Nintedanib 的抗纤维化活性与纤维化肺疾病的成因无关。
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