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导读：该如何提高IND申报通过率？
8 h% P2 d+ Y' Q0 t( r随着中国加入ICH，我国越来越多的创新药参与到全球开发。且随着近年来我国鼓励创新研发政策激发，中国创新药研发动能正在加速释放。. l" @: k) n( l1 W0 {9 ?% \8 C
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据药群数据梳理，2021年新药注册申请共1933件，同比2020年增长68.09%；其中申请临床1756件，申请上市177件。且值得提及的2021年，国产新药首次IND品种数量超过600个；首次获批的国产新药数量达到了23个。中国正在向着国际创新药研发的中坚力量发展。% y6 ?1 i1 u8 }; ]# M
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根据美国国立卫生研究院的数据显示，我国已经是世界上开展临床试验数量第二多的国家。然而，新药研发从药物发现到申报上市是一个充满冒险与挑战且周期漫长的过程；其中IND申请是新药研发生命周期至关重要的一环。. Q u3 @. f) e( k4 j& B x
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那么该如何提高IND申报通过率？什么情况下需要提交IND申请，又需要提前准备些什么资料？是创新药企加快新药进入临床研究阶段仍亟需思考与探讨的问题。今日，笔者就带领大家一起学习IND注册流程及资料要求，助力药物研发。) F0 w/ t9 F0 t% Z7 i9 ], V. Z$ f
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IND（Investigationalnewdrug），一般是指尚未经过上市审批，正在进行各阶段临床试验的新药。IND申请，即新药研究申请，目的在于向药监部门提供数据证明药物具备开展临床试验的安全性和合理性，获准后方可开展临床试验。
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IND注册流程 5 u6 ~ p! V" t7 S# {6 ]' o
新药研究上市主流程
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* U; f O1 i7 Y/ ZPre-IND会议
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根据国家药监局药审中心发布的关于《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》的通告（2020年第48号）及国家药品监督管理局发布的《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（2018年第50号），沟通交流会在药品上市过程中具有重要意义。' R; s9 S" `9 | U# O2 Q
& \# R6 g# a5 d( e- g* O沟通交流，系指在药物研发过程中，经申请人提出，由药审中心项目管理人员与申请人指定的药品注册专员共同商议，并经药审中心适应症团队同意，就现行药物研发与评价指南不能涵盖的关键技术等问题所进行的沟通交流。适用于创新药物、改良型新药、生物类似药、复杂仿制药以及一致性评价品种等研发过程和注册申请中的沟通交流。会议最终形成的共识可作为研发和评价的重要依据。+ i( d- W/ m2 w
& c2 }+ K+ o4 _) c01沟通交流会会议分类：
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沟通交流会分为I类、II类、III类三种会议类型，申请人可在临床研发不同阶段就关键技术问题提出沟通交流申请，每类会议针对不同情况开展，其中Pre-IND会议属于II类会议。5 u ^. U; N1 C- Y: `: j- n
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I类：
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- 药物临床试验过程中遇到的重大安全性问题；
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- 突破性治疗药物研发过程中的重大技术问题；! y5 \" w) C$ N- F9 g
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- 其他规定情形。
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6 T/ L+ q9 p$ K2 G) w% z7 C ?II类：
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- 新药临床试验申请前会议；2 s( d& q1 a( v- _' G& u: i) Y- Z }" ]
! R7 |3 p$ m& M6 C0 Z1 O - 药物Ⅱ期临床试验结束/Ⅲ期临床试验启动前会议；/ Z9 `1 V- |0 b6 ^
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- 新药上市许可申请前会议；
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0 Z s; J" `7 ~9 e" ^9 v* |1 _1 n( Q - 风险评估和控制会议。/ f! Z: D* |4 n" R$ @6 P$ [# p
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$ W' A+ Y1 O8 ?. l9 K※特别注意：对于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申报资料质量的，或国际同步研发的国际多中心临床试验申请，在监管体系完善的国家和地区已经获准实施临床试验的，申请人可不经沟通交流直接提出临床试验申请。, t9 J6 D) B4 w" ?: d) m
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III类：! o9 a7 I1 [6 _6 _: p$ z
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- 除Ⅰ类和Ⅱ类会议之外的其他会议。
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7 W5 k4 i; I6 x* w4 I2 w j02申请沟通交流会会议流程：. h9 l) B' |- o" {# [
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6 ]" x J5 b; t( R2 L1 k※注：从申请人申请到召开会议，I类会议需要在30日内，II类会议需60日内，III类会议需75日内开展。9 e) r& O. u6 Q8 O8 m# J1 Z# q4 C- c
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IND受理与审评审批流程 - C5 m/ k; J6 [4 y5 O
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IND注册IND注册资料要求
) _; r: W" z1 c- J* F根据国家药品监督管理局《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（2018年第50号）及原食品药品监管总局发布的关于《新药I期临床试验申请技术指南》的通告（2018年第16号），IND申请需准备的资料包括以下：, Z) d' u/ ]5 o. m# C" |
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; T, Q5 w3 s, ^ l% i8 j6 w3 `介绍性说明和总体研究计划- Q! N* U5 {& B$ v0 Y
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01介绍性说明：' m+ I$ I8 t( c5 u/ y# e4 J0 ?$ W
+ C' g2 K1 K( |; z& C9 L包括新药的名称、所有的活性成分、药理作用类别、结构式（如果已知）、剂型、制剂处方、给药途径、临床试验目的等。如果有所研究药物用于临床的经验，应提供简短概述，包括在其他国家的研究和上市的经验；若没有，标题下写“无”。1 m2 S2 U% \ a7 m5 g: [7 ?
3 ?, T, B: i3 r( ?02总体研究计划：; R- G! D) _" V- x+ B- f4 Q
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总结申请临床试验方案的设计依据，主要为拟定的适应症、受试者人群、受试者数量、给药方案（剂量、给药间隔、给药持续时间等）、药物安全性评价方法、风险控制计划等，根据已有信息预期的任何安全性（重要的已确定风险、重要的潜在风险、重要的缺失的资料等）的风险论证。
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研究者手册
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包括封面页、目录、保密声明、概述、新药名称与理化性质、非临床研究结果（药理作用、毒理作用、非临床药代动力学研究）、已有临床研究或使用资料（人体药物代谢动力学、有效性、安全性及上市情况）、其他及参考文献。
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% `$ [1 b) D1 d临床试验方案; e' I* D, {- S$ U0 M: |. n' v
# f, l% @ K3 L2 Y$ a3 U包括研究背景，试验目的，预计参加的受试者数量，入选标准和排除标准描述，给药计划描述，检测指标、对受试者安全性评价至关重要的相关试验详细信息，中止研究的毒性判定原则及试验暂停标准等。
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药学研究信息6 |7 M! k. Z( Z, R" v! z E- U3 S7 v6 D
! G3 H5 E; \- \) y) P: x重点关注对计划研究的受试者安全性相关的药学研究信息，出现以下药学问题应暂缓临床试验：8 S4 I3 x. i5 Y$ ]
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- 新药化学结构或制剂辅料具有已知毒性或极可能具有毒性；# X8 o9 l" x2 b+ O
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- 在计划实施的整个I期临床试验项目期间，新药不能保持稳定性；, T$ C6 c5 w! J+ y$ t, j7 n, g; |
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- 新药的杂质特征显示具有潜在毒性，或者新药中含量在鉴定限以上的杂质未进行充分鉴定且未对其潜在的毒性进行评估；9 y! n. Y8 J) l. f6 B
- b. k" n- g3 G! l - 存在动物源性成分的生物安全性问题；
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5 L+ t4 _- [. r. K0 |( a - 主细胞库或工作细胞库未经过充分鉴定。
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非临床研究信息
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- c- }6 u6 L/ D- 非临床研究综述：已完成的非临床研究的概要信息，各项试验可采用列表形式列出；9 T0 @$ K3 C' y5 R3 ]# |2 i% c
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- 药理学研究的总结：体内外药理作用及其作用机制、次要药效学信息、药效与暴露关系的研究信息；
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- 毒理学研究的总结：毒性反应的程度、严重性和持续时间，剂量相关性、可逆性，种属及性别差异，特别关注重复给药毒性反应信息、动物死亡、病理学检查、局部耐受性、其他需特别说明问题；+ |9 t) L/ d: O6 w. j: Q( l
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- 药代动力学的总结：分析方法的可行性，药代动力学/毒代动力学参数，吸收与组织分布、代谢、排泄，药效和毒性问题引起的生理变化，如疾病状态的影响、抗体生成、交叉反应性等；! p+ f1 P8 \% ~, Z5 s7 F' G" _
4 ], l' i1 k0 Q* g3 r: r - 各项研究报告：提供已经获得的药理作用、毒理研究和药代动力学的各项研究报告；
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- 其他。
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4 p# |' w/ g* X( W- K& F4 x4 q. W既往临床使用经验说明. X5 [$ L+ ~3 [# `3 ~3 S1 W# M' r7 M
5 | c5 K# g6 X- ^3 A如果有既往的临床使用经验，申请人应提供相关信息概述；
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$ T3 p& \+ y6 }/ a$ P# g3 s3 v如果研究药物曾经在中国或者其他国家开展了临床研究或者已经上市，应提供与拟开展试验的安全性或者拟开展试验依据有关的详细信息；
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! z$ F$ ^7 h: a应提供与拟开展试验的安全性有关的所有已发表文献资料或者对研究药物拟开展适应症研究的有效性评价数据，包括与研究药物既往临床使用经验有关的参考文献列表或者重要的支持性文献。除此之外，还应根据已有信息综合评估拟开展的临床研究，这将有助于支持临床研究的剂量、用药持续时间、药物组合、受试人群的选择。
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. z' U/ Z! Y3 t* X2 ~# A9 q作者简介：半夏svt，就职于北京新领先医药，从事药政工作多年，已成功完成多项药品的注册申报工作，拥有丰富的项目经验。$ s" U: _& }9 a6 w V8 s# M! S
- ?' }8 Q$ X; w& w4 K/ u& J& o; Z+ g6 T! V5 T7 T9 _5 ~
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