美国的505(b)(1)和505(b)(2)申请程序对比

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美国的505(b)(1)和505(b)(2)申请程序对比

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一个矮人站在巨人的肩膀上，能比巨人自己看得还远，这句古老的谚语强调了在发明过程中积累前人发明的重要性。对于美国药物生产商来说，这尤其真实，因为他们越来越依赖先前的发现，这样才能获得对现有参比药物进行改良的许可，例如新适应证、新剂型、新配方、新组合。

　　根据1984年Hatch-Waxman修正案确立的505(b)(2)[1]许可途径，允许申办者部分依赖已发表的文献和并非由他们开展的研究，用于支持他们申请中的安全性和有效性。引入这个途径的目的是避免不必要的重复研究，因而尽量减少为获得FDA批件而浪费的时间和金钱。

　　美国食品、药品与化妆品法案第505节区分了（1）含有完整安全性和疗效研究报告的申请（505(b)(1)节[2]）与（2）含有完整安全性和疗效研究报告但许可所要求的信息至少有一部分来自由申请人或为申请人开展的研究并且申请人没有获得参比这些研究的权利（505(b)(2)节）。

　　自从引入后，505(b)(2)途径已经慢慢成为对生产商越来越有吸引力的合算途径。这个途径不仅缩短了开发时间，缩减了费用，并且通过这个途径，还能获得3至5年的市场专有权，不像仿制药那样，只有180天的专有权。505(b)(2)申请也适合于孤儿药或儿童专有权。因此，505(b)(2)机制可能成为全新505(b)(1)申请与简略新药申请（ANDA）之间的中间路径，同时又可利用两种途径的优势。

制药公司越来越考虑将505(b)(2)作为一种高效的批准途径

　　图1显示，505(b)(2) FDA批准的申请自2002年以来稳步增长，而505(b)(1) FDA批准的申请有所下降。

                               
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图1：数据来自美国监管情报报告药物递交和批准概览（CRI文件136082），2015年3月，汤森路透Cortellis药政法规情报（CRI）数据库

505(b)(2)机制的理想候选药物

　　505(b)(2)申请适用于多种产品。下面是505(b)(2)的理想候选药物：

　　– 新适应症

　　– 含有先前已批准活性成分的新组合

　　– 新制剂或新生产商

　　– 剂型、规格、给药途径或给药方案变化

　　– 活性成分（例如不同的盐）变化，或新的或更高数量的活性成分

　　相反，新分子实体（NME）可能从505(b)(1)机制获益。图2按照化学类型显示了用于2014年FDA批准申请的途径。并不惊奇，如图2所示，NME几乎都使用505(b)(1)，而剂型变化、新组合、配方或生产商变化、无已批准NDA而上市的药物，更常用505(b)(2)。

                               
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图2：数据来自美国监管情报报告药物递交和批准概览（CRI文件136082），2015年3月，汤森路透Cortellis药政法规情报（CRI）数据库

硬币的另一面

　　从不同角度，更近距离来看2014年505(b)(1)和505(b)(2)申请的中位批准时间，突显了505(b)(2)机制固有的监管挑战。图3表明，在2014年，505(b)(2)途径不总是能确保更快的申请进程；对于没有授予任何加速审查（例如优先审查、加速批准、突破性命名、快速通道批准）的申请，505(b)(2)的批准时间短于505(b)(1)。但是，对于加速申请，505(b)(1)的中位批准时间稍微较短。

                               
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图3：数据来自美国监管情报报告药物递交和批准概览（CRI文件136082），2015年3月，汤森路透Cortellis药政法规情报（CRI）数据库

　　这意味着，申办者通过发起NME，提供完整数据支持其产品许可，从而从加速审查程序中获益，比发起505(b)(1)但不能获得任何加速审查程序更有吸引力。在节省时间方面，对申办者而言，从加速审查途径获益比寻求机会依赖先前的结果更有优势。一个原因是由于参比药物的专利或专有权保护，递交505(b)(2)申请可能被延迟。505(b)(2)策略要求仔细考虑知识产权问题，因为递交505(b)(2)申请的申请人必须提供专利证明。大多数时间，对于505(b)(1)申请，活性成分及其制剂均已获得专利，而505(b)(2)申请的新配方、组合或用法有专利，但活性成分无专利。

　　并且，为了确保505(b)(2)申请的有效性和安全性，FDA可能需要额外研究，从而给申办者带来非预期花费和延迟。

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结论

　　提交完整新申请需要申办者开展大量临床前和临床研究支持他们的申请。必须认真考虑所有这些试验的费用，因为并不能保证FDA最终批准。在这个意义上，寻求505(b)(2)申请批准，风险较低，因为该申请的有效性和安全性信息已经存在。越来越多的申办者不能负担提交完整申请，他们正在考虑505(b)(2)途径，因为其市场潜力更好，这表现为FDA批准的505(b)(2)申请数目越来越多。对他们而言，寻求机会扩展FDA已批准药物的用途，是一种可节约时间和金钱的方法。这个过程被视为第三条途径，使申请人能够避开仿制药市场竞争，避免505(b)(1)申请所要求的长时间临床前和临床试验带来的陷阱。此外，505(b)(2)申请可获得3至5年的市场专有权（根据拟定的变化程度确定）也是一个有吸引力的激励。明年的505(b)(2)申请数目会继续增长，申办者将越来越依赖先前的结果支持他们的申请，这是一个安全保障。

　　然而，不应当低估505(b)(2)机制所固有的挑战和不确定性。递交505(b)(2)申请并不总是能保证节省时间。图表显示，在2014年批准的申请中，节省的时间几乎可忽略不计，如果与接受加速审查的505(b)(1)申请相比，有时候甚至不存在。申办者必须仔细权衡每种机制的利与弊。在选择505(b)(2)途径时，应当考虑FDA可能要求的研究程度以及支持拟定改变可能需要的额外数据。

　　在安全性和疗效层面上，505(b)(2)申请必须遵守与505(b)(1)申请相同的要求。还应当考虑知识产权问题，因为这可能是一个潜在不利，会推延505(b)(2)申请的获批。虽然这个批准途径高效，越来越有吸引力，但与505(b)(2)途径一样，需要申办者主动与FDA接触，估计递交文件中需要加入的新数据数量。定期咨询与FDA审查部门，可以尽量减少这种机制的不确定性，因而确保成功的批准进程。

　　[1] Section 505(b)(2) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act), (21 U.S.C. 355(b)(2)).

　   [2] Section 505(b)(1) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act), (21 U.S.C. 355(b)(1)).

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