多种中成药联合进行临床试验的可能性探讨

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作者：孙 琳 (河南省信阳市中医院药剂科)

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编辑：春雪

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0 引言

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中成药以中医理论为指导，将中药材根据组方原则及工艺标准制成丸、散、膏、丹等各种剂型，其服药方法简单方便，临床疗效确切，毒副反应少，已在临床中普遍应用。多种中成药联合用药也较常见，但是目前很难见到有中成药的药理作用或作用机制说明，同时由于中成药本身成分较复杂，多种联合使用时其药物成分和药物之间的相互作用更复杂，不良反应亦随之增加。为明确药物相互作用之间的机制，减少不良反应的发生率，多种中成药联合使用进行药理实验对临床具有指导意义，其临床试验具有明确的可行性。

1 中成药使用中存在的问题

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1.1 中成药没有在说明书中讲解其药理作用

一般认为中成药的作用机制是多靶点、多途径、网络化的整体过程，单个功能的研究方法很难解析其作用机制，故通过高通量分析技术系统地阐明中药复方的作用是十分迫切和必要。

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1.2 说明书缺乏对药物不良反应的说明

目前不良反应报道的例数13趋增多，李丽香通过对122种常用中药饮片研究发现常见的不良反应多达100多种。

1.3 药物的有效时期缺乏统一的规范

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有些中成药的有效期是用手工加注或暂定，缺乏可信度。

1.4 中成药的不良反应

1.4.1 消化系统反应

口服中药制剂最常见的不良反应是消化道反应，主要表现为恶心、呕吐、腹胀、腹痛、便血，严重者导致肝功能异常、肝损害等，如复方青黛丸致便血，壮骨关节丸致肝损害。

1.4.2 肝肾功能损伤

有些药物会影响患者肝肾功能，出现尿急、尿频、少尿及双肾功能严重损害，病情严重者会出现急性肾功能衰竭。有报道 称无肝炎病史的患者在使用壮骨关节丸、消银片、雷公藤制剂、复方青黛胶囊等中成药后，可导致患者出现药源性肝炎。此外，清开灵注射液、蝮蛇抗栓酶注射液、藻酸双酯钠注射液也会损伤肝肾功能。

1.4.3 变态反应

临床上最常见、发病率最高的不良反应就是变态反应。其临床表现多样，最常见的是发热、过敏性药疹或荨麻疹样皮炎等皮肤过敏表现，轻重不一，严重者呈全身性，轻者仅见于局部，患者皮肤黏膜相继出现高出表皮、大小不等的鲜红色斑丘疹，疹面皮肤潮红、瘙痒，压之可褪色，严重者会发生过敏性紫癜或过敏性休克。

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1.4.4 心血管系统反应

主要表现为出血、血小板减少、过敏性紫癜等。有研究发现穿琥宁注射液可导致血小板下降，雷公藤多苷片可引起粒细胞减少，银杏叶片会导致虹膜出血，六神丸、藻酸双酯钠注射液会引起过敏性紫癜。尤其是多种中成药联合应用时，对其药性缺乏了解，可能会进一步加重不良反应。

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2 中成药产生不良反应的原因

2.1药物因素

首先，有些药物的有效成分本身具有毒性，例如雷公藤甙、生半夏、乌头碱、木通等，长期服用或剂量过大会出现不良反应。其次，由于中药材受到药材产地、季节、土质等因素的影响，其质量参差不齐，临床疗效也不尽相同。个别药商为追求利益的最大化，以次充好，以假乱真，不仅影响药物的质量问题，同时对患者的生命健康造成危害。再者，中成药制剂的炮制应严格按照规范操作，如果操作不当，不仅会降低药物的临床疗效，甚至会增加药物的毒性，增加了不良反应的发生率。最后，多种药物联合使用时应当严格遵守多种中成药联合使用的原则，如违反“十八反”或配伍不当不仅导致药性发生改变，甚至会导致严重的不良反应。

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2.2 患者因素

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首先，由于患者存在年龄、性别、体质等方面的差异，同时机体对药物的敏感性和耐受性也不同，而中成药成分较复杂，富含蛋白质和杂质，过敏体质的患者容易出现过敏反应。其次，部分患者受传统观念的影响，认为中药无毒害，对配伍禁忌不熟悉的情况下擅自用药，导致中成药的滥用，同时对自身健康也造成危害。

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3 多种中成药联合用药的基本原则

多种中成药联合用药有以下基本原则：

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①明确患者病情，确定单独一种中成药不能满足证候需要时，需要联合应用多种中成药；

②多种中成药必须联合应用时，应遵守药效互补原则及增效减毒原则，功能相同或基本相同的中成药不能叠加使用；

③尽量避免使用药性剧烈或含毒性成分的药物；

④联合用药时，避免违反中成药的各药味、各成分间的配伍禁忌；

⑤对于某些病证可采用中成药内服与外用联合用药。

4 临床试验

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临床试验是通过病人或健康志愿者进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的药理作用、作用机制、不良反应，进而确定试验药物的疗效与安全性。目前在我国对中成药基本很少有临床试验，但是面对目前不良反应的增多，有必要进行中成药的临床试验，尤其是多种药物联合使用时，由于药物的成分复杂，药理机制不明确，更易发生不良反应。例如冠心病在中医学中归属于胸痹类，依据中医辨证施治，可以采用不同的中成药治疗：

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①对增加冠状动脉血流量，而缓解心前区疼痛及胸闷、憋气等胸痹急性发作症，要达到迅速奏效的治疗作用，就选用具有芳香开窍、理气止痛的苏合香丸，1 次，早晚各服1次；

②若为缓解冠心病的心绞痛，减轻胸闷、憋气、心前区疼痛症状，则选用活血、理气、止痛中成药速效救心丸；

③若单纯用于治疗心绞痛、胸憋、胸闷、心前区疼痛，则服用由苏合香汤剂加减制成的冠心苏合丸；

④中医辨证论治后，以疏调气机、活血舒脉、活血化瘀，通脉止痛为主时则选用益心舒胶囊，可起到92.5％ 的临床疗效。

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可以考虑这四种中成药联合进行临床试验，也就是以冠心病为病症招募志愿者，严格按照中医辨证论治的思路来进行治疗，不同的证状的患者投以不同的中成药，然后进行有效率不良反应等各种数据的统计。

4.1 临床实验的必要性

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首先，通过临床试验能够发现药物的不良反应，特别是在多药联合使用时，以提高药物的安全性。在中药发展国际化的趋势下，要从竞争中脱颖而出，就必须进行临床试验，通过临床试验起到增强竞争力，达到使用中成药的功效，同时减少不良反应。如通过中医学辩证治疗对于不同胃脘疼症状及病因病机，可以辩证分别施治：

①香砂平胃颗粒具有健脾、燥湿之效，胃脘胀痛、慢性胃炎、肠功能紊乱患者可服用，脾胃虚弱者则需慎用，尤其是孕妇、老弱阴虚者不宜用；

②养胃舒胶囊具有滋阴养胃、舒肝和胃功效，用于慢性胃炎、胃脘热可以考虑这两种中成药联合进行临床试验，也就是以胃脘疼症状为病症招募志愿者，严格按照中医辨证论治的思路来进行治疗，不同症状的患者投以不同的中成药，然后进行有效率、不良反应等各种数据的统计。

4.2 临床试验的过程

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目前我国已实施《药物临床试验质量管理规范》，有力促进了我国中药I临床试验的发展，结合临床试验数据电子化管理更进一步地提高了中药临床试验水平。“九五”期间，国家科技部通过“1035”工程已立项建立了十多个国家新药临床试验研究中心，为中成药的临床试验打下了基础。中药临床研究文献的质量评价发现，随机、对照和盲法应用不够严格、规范，对偏倚控制缺少有效措施等是目前临床试验研究存在的主要问题，而电子化数据管理对临床试验的监管，有效地避免了试验中的人为偏差，确保实验结果的准确性，为中成药临床试验提供了高质量的实验报告。其过程分为四个阶段：

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① I期临床试验：也称为临床药理和毒理作用试验期，是根据提前设计的药物剂量，从安全剂量开始，逐渐增加剂量，观察人体对药物的耐受程度，通常情况下需要试验总体20 - 50例，多为健康的志愿者参与，进行多次试验，以确定Ⅱ期临床试验需要的剂量和程序。

② Ⅱ期临床试验：是初步探索临床治疗效果，通过选择有适应症的试验总体，主要目的是研究药物的治疗效果和不良反应，为Ⅲ期临床试验确定初步的临床适应证和治疗方案。

③ Ⅲ期临床试验：将通过Ⅱ期临床试验的药物与安慰剂进行对照研究，全面评价药物的疗效和安全性，这一过程将决定着药物能否上市。

④Ⅳ期临床试验：药物上市后，通过大量的调查以统计药物的不良反应和其发生率，对于不良反应严重而且发生率较高的药物，应将其召回或退市。

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相反，对于一些中成药联合西药则会增加其临床疗效，有学者研究选用复方丹参滴丸联合甲钴胺(观察组)与单独选用甲钴胺(对照组)治疗糖尿病周围神经病变，比较了两组治疗后的临床疗效。结果显示，观察组总有效率达93.18％ ，对照组总有效率达81.82％ ，两组问有显著性差异(P<0.01)。两组临床疗效比较，见表1

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