CTD格式共性问题及申报资料全目录【汇总】

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xiaoxiao 发表于 2015-8-22 20:39:22 | 只看该作者回帖奖励

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申报资料目录（与原格式文件编号参照见后）：
& y( Z' Y4 E( K4 h# D第一部分综述资料（按药品注册管理办法附件要求，即原格式）
资料1 ~资料6
8 L4 n! o B( ^' n, s! q5 Q第二部分药学研究资料（CTD格式）

1. CTD格式申报主要研究信息汇总表

2. CTD格式申报药学研究信息

具体内容如下：

原料药：
2.3.s.1-7 “主要研究信息汇总表” （整体质量概述（Quality overall summary），需电子提交）
3.2.s.1 基本信息（GeneralInformation）（7号资料）
3.2.s.2 生产信息（Manufacture）（公开部分）（8、13号资料）
3.2.s.3 特性鉴定（Characterisation）（9号资料）
3.2.s.4 原料药的质量控制（Control ofDrug Substance）（10，11,12号资料）
3.2.s.5 对照品（ReferenceStandards or Materials）（10号资料）
3.2.s.6 包装材料和容器（ContainerClosure System）（15号资料）
3.2.s.7 稳定性（Stability）（14号资料）
3.2.s.2 生产信息（Manufacture）保密部分

制剂：

2.3.p.1-7“主要研究信息汇总表”（需电子提交）

3.2.p.1剂型及产品组成（7号资料）

3.2.p.2产品开发（8、13号资料）

3.2.p.3生产（8号资料）

3.2.p.4原辅料的控制（13号资料）

3.2.p.5制剂的质量控制（10，11,12号资料）

3.2.p.6对照品（10号资料）

3.2.p.7稳定性（14,15号资料）
药学研究资料附图

第三部分药理毒理研究资料（（按药品注册管理办法附件要求，原格式）
资料16 ~资料27
0 x/ V! n+ I. x第四部分临床研究资料（按药品注册管理办法附件要求，原格式）
资料28~资料32

CTD格式共性问题解答

一、目前提交的CTD格式资料是否只是相当于原来药学部分的7-15号资料，其余部分是否仍按原格式撰写？其电子提交是否按原路径？药学部分是否还单独撰写7号资料？CTD格式是否须提交纸质资料？如需要，能否分册撰写装订？有无分册的原则？

答：是的，目前仅药学部分研究资料7-15号可按照CTD格式撰写提交，其余部分包括《药品注册管理办法》附件二规定的综述资料1~6#、药理毒理研究资料16~27#和临床试验资料28-32#仍按照原格式撰写提交。

CTD格式药学部分相当于《药品注册管理办法》附件二规定的药学研究资料的7-15号资料。采用CTD格式申报，药学部分资料应按照国家食品药品监督管理局2010年9月25日发布的“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”（国食药监注[2010]387号）附件要求撰写，不需要单独撰写《药品注册管理办法》附件二规定的7号资料，但需要注意按要求提交“CTD格式申报主要研究信息汇总表”。

“CTD格式主要研究信息汇总表”是“CTD格式申报资料”的大纲，所以有很多地方相同，两者都必须撰写。信息汇总表的各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码，两者相互映证（包括编码）

“CTD格式主要研究信息汇总表” 需提交电子版提交，“CTD格式申报资料”暂时不需电子版提交。

申报资料和汇总表，2.3.p和3.2.p各自是一个模块，是分开排页码的。3.2.p按3.2.p.1-3.2.p.7分为7个部分单独装订成册（这个模块的资料不是特别厚的话，就订一块）

CTD格式申报资料以及主要研究信息汇总表均须提交纸质资料，可以视情况分册装订。如需分册，注意在申报资料封面上注明“第册，共册”。建议同一模块项下内容不要分册装订。

主要研究信息汇总表需要电子提交，电子版内容应与纸质文件保持完全一致，目前的提交途径与质量标准、说明书、包装标签和生产工艺的提交途径相同。

二、如果在申报临床阶段提交CTD格式资料是否接受？按注册分类3准备申报资料的进口药原有资料是CTD格式的，是否要求IND阶段提交附件2格式的，NDA阶段提交CTD格式？

答：无论进口申请还是国内申请，现阶段申请人可自主选择申报资料的提交格式，在申报临床阶段提交CTD格式资料可以接受。

需要强调的是，无论选用CTD格式还是《药品注册管理办法》附件二格式，需要提交的研究数据和信息要求是一致的，审评中掌握的尺度和标准也是一致的。

三、3，4，5类申报生产时是否还要按照CTD格式重新整理并提交完整的药学研究资料？

答：无论注册分类、申报阶段如何，申请人如选用CTD格式，则应该按照CTD格式要求整理并提交完整的药学研究资料。

四、申报资料所附图谱是集中放在一起，还是按各部分分别附？

答：建议图谱分别附在各部分资料后面，以方便审阅。

五、CTD格式资料是否需要分为公开和保密部分？

答：CTD是一种格式文件，用于指导申报资料的撰写和提交。目前申报资料仅供监管机构使用，不区分公开和保密部分。对于公开和保密部分的区分和管理将由另外的管理制度例如原辅料备案制度（DMF）界定。

六、CTD格式资料须提交电子版，图谱的电子版是否也需提交？

答：现阶段只要求提供主要研究信息汇总表的电子版，申报资料正文及图谱的电子版暂时无需提交。

七、CTD格式要求不能改变项目的编号，但是在相应的试验过程中可能会涉及到不同的内容，能否在相应的项目编号下再进行二级编号？

答：对于“化学药品CTD格式申报资料撰写要求”包括“CTD格式申报主要研究信息汇总表”（国食药监注〔2010〕387号附件）中规定的各个模块，其编号和顺序不能改变。

在各个模块项下填写研究数据时，申请人为清晰地呈现研究结果可根据情况自行在现有编号下再进行二级编号，需要注意编号一定要清晰，同时在目录中进行明确标引，以方便查阅。

八、对于进口产品，如只申请制剂进口，那么对于原料药和制剂的申报要求是否有不同?

答：对于进口产品，尽管只申请制剂进口，从监管的需要出发，不仅需提供制剂的研究资料，尚需提供原料药的研究资料，可分别按照CTD文件中的原料药和制剂部分要求整理提交。

需要注意的是，原料药申报资料应包括公开部分和保密部分在内的完整信息。对于制剂申请人提交原料药保密部分确有困难者，可由原料药生产厂将相关资料直接递交药品审评中心。

九、特性鉴定中，对于小于鉴定限度的杂质是否也需要提供详细的结构确证资料？不影响终产品质量的起始原料中的杂质是否需要确证其结构？中间体杂质是否要确证其结构？

答：通常低于鉴定限度的杂质无需提供结构确证研究资料，如为基因毒性杂质或潜在基因毒性杂质需明确结构。如果起始原料中的杂质未带入终产品中，不影响终产品的质量，一般不需要对杂质进行结构确证。中间体杂质如果对终产品质量无影响，一般也不需要确证其结构。

十、如果设计的合成工艺所得到产品的晶型为制剂所需要的，而且生产工艺能够稳定地得到该晶型（通过验证确认）；那么该产品的其他晶型是否都要研究，或只需列举其他晶型的指标方法及性质？

答：首先应明确晶型研究的目的，对于创新药，晶型研究的目的是为了筛选性质稳定、生物利用度相对较高的晶型；对于仿制药，晶型研究的目的是为了获得与已上市原研厂产品一致的晶型，或尽管晶型不同，但稳定性、生物利用度等与原研厂晶型没有差别。对于上述问题，如果是创新药，则应对晶型做比较全面的研究；如果是仿制药，所得到的晶型确为制剂所需要的，商业化生产时也可稳定地得到该晶型，并且在原料药放置和制剂生产及贮存过程中晶型不会发生改变，则无需对其他晶型做进一步的研究。

十一、工艺开发及工艺验证中的关键工艺参数范围的上下限是否均需要验证？一般参数呢？若必须验证，可否采取最高点、中间点、最低点验证的要求？

答：对于关键工艺参数的范围，一般是根据前期研究（小试、中试）的结果，并根据大生产的经验制定。如果参数范围的边界挑战性试验在前期研究阶段已经完成，在工艺验证时一般不再进行最高点和最低点的挑战性研究。对于一般工艺参数，如果经过研究证明参数的变化与生产规模无关，则在放大生产时可直接放大。

十二、若缓释胶囊填充的缓释微丸采用将药物层包裹在空白丸芯外，再进行密封包衣的生产工艺，药物层包衣增重有一定范围，上药时收率也无法达到100％，此时缓释胶囊处方如何按CTD格式书写？

答：建议CTD格式申报资料3.2.P.1处方部分参照以下方式书写：

按照丸芯部分、药物包衣层、密封包衣层分别以表格方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成份在处方中的作用，执行的标准。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出，并在表格下方标注说明该溶剂在制备过程中去除。

对于药物层包衣处方，建议以表格方式分别列出药物、缓释辅料和其他辅料，按标示量的100%（理论量）列出单位剂量产品的药物量，及相应的缓释辅料和其他辅料的用量。由于生产中药物包衣增重有一定范围，可在CTD格式申报资料生产工艺部分进行说明，同时说明经过放大生产和工艺验证后的上药收率。

对于密封包衣层采用欧巴代等市售包衣产品进行包衣的，表格中应列出使用的欧巴代型号（如白色欧巴代II 86F18422），单位剂量产品的欧巴代用量（例如：5.0mg）及其功能（例如：包衣材料），并于表格下方注明该型号欧巴代的组成（例如：白色欧巴代II 86F18422含聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化钛和滑石粉等）。

十三、对于CTD格式申报资料中的生产规模批处方，生产规模是固定的，还是可以书写为一定批量范围？

答：CTD格式申报资料3.2.P.3.2批处方是以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成，列明各成份执行的标准。3.2.P.3.3中“拟定的大生产规模”是指商业化生产的最大规模，需要在3.2.P.3.2中提供其批处方；对于其他代表性的商业化生产规模（低于商业化生产的最大规模），也可以在3.2.P.3.2中以表格的方式列出批处方。例如对于普通片剂，注册批生产规模为10万片，拟定商业化生产的最大规模为50万片，其他代表性的商业化生产规模还包括20万片，则可以分别以表格的方式列出50万片、20万片的批处方。

十四、临床研究批可以是中试放大批吗？注册批可以是中试放大批吗（采用操作原理一致的生产设备）？工艺验证批可以作为稳定性试验批吗？

答：中试放大批是指在中试车间模拟工业化生产所用的工艺及流程，采用操作原理一致的生产设备，且批量至少为工业化生产规模的十分之一的条件下所进行的放大研究批次，中试放大批可以用作稳定性研究和临床研究。

工艺验证批是指为考察工艺的大生产重现性与可行性，在生产线上所进行的工艺研究批次，工艺验证批可以作为稳定性试验批。

临床研究（生物等效性研究）批样品的生产批量应不低于工业化生产最大规模的十分之一。由于该批次的生产信息和质量信息是评价药品质量可控性的重要支持性数据，在申报资料中应注意提供该批次的批生产纪录、检验报告等。

十五、对于过量投料，如果原料药不是很稳定，为保证产品质量，在不影响安全性的前提下，是否允许过量投料？

答：对于生产中的过量投料需非常慎重，一般应首先通过优化制剂处方和生产设备、生产工艺参数等方法，避免生产中的过量投料；对于生产中确需过量投料的，需要提供详细的支持性资料，说明过量投料的必要性和合理性，过量投料一般需经过重复批次验证。

一般而言，不鼓励为补偿制剂生产及贮存过程中原料药的降解而进行过量投料。如确需过量投料，需要提供制剂生产及贮存过程中原料药的降解途径和降解产物研究资料以及降解产物的安全性资料，以论证产品的安全性，同时说明原料药多投的量与制剂生产及贮存过程中降解的量是否匹配。

十六、CTD格式申报资料中质量控制部分主要展现的是对已确定的分析方法的验证性研究资料，但在实际研究过程中往往在确定分析方法之前进行了很多前期研究工作，如，色谱系统的选择、方法的改进等，这些内容需要在CTD格式资料中展现吗？如需要，将如何展现？

答：实际上分析方法的建立过程就包含了方法选择和方法验证工作。方法选择包括采用何种分析方法（HPLC、GC、HPCE等），色谱系统的筛选与优化，包括采用何种色谱柱，何种流动相组成及比例，洗脱程序，流速，检测波长等。另外，在药品研发过程中，随着工艺放大及改进也会对分析方法进行改进等，这些都是方法建立与完善过程中不可避免的。色谱系统筛选与优化研究内容应呈现在分析方法验证项下，因该模块体现的是方法选择与验证的研究内容。另，方法改进的研究内容也应呈现在分析方法验证项下，特别是在药品研发过程中存在采用修订前及修订后方法的研究结果时，则应将方法改进的研究内容呈现在该方法研究与验证内容中，同时注明哪些数据是采用修订前方法检测的，哪些数据是采用修订后方法检测的，并对修订前后方法的检测结果进行对比分析，以证实改进后的方法更能有效控制产品的质量。

此部分内容也可以考虑以附件方式呈现，例如在制剂申报资料正文“3.2.P.5.3分析方法的验证”项下可以列明：

1、有关物质检查方法发展报告见附件1（注明在资料中的位置）

2、有关物质检查方法验证方案及验证报告见附件2（注明在资料中的位置）

3、溶出度检查方法发展报告见附件3（注明在资料中的位置）

4、溶出度检查方法验证方案及验证报告见附件4（注明在资料中的位置）

……

在相应附件中提供详细的数据和图谱。

呈现方法可以灵活掌握，注意要便于查阅即可。

十七、根据3.2.S.4.4批检验报告要求：除提供批检验报告外，还需提供各个批次检测结果的数据汇总，请问还要提供这些数据相对应的图谱吗？对这些批次样品的批产量有何要求？

答：数据汇总包含了该药品研发过程中不同阶段、不同规模、不同用途（例如验证、稳定性、临床等）样品的质量信息，有助于了解产品质量的整体情况。数据汇总不同于批检验报告，是各批次产品重要质量指标检测结果的汇总，可不附相对应的色谱图，但应妥善保存，以备核查。

十八、对于原料药，详细的杂质研究报告应放在哪个部分？

答：杂质研究是原料药质量控制研究中的重要内容之一，主要研究信息包括杂质谱的分析（根据合成工艺对潜在的工艺杂质进行分析、根据降解研究对可能的降解产物进行分析）、分析方法的建立和验证、杂质限度的确定等。

在CTD格式文件中，3.2.S.3.2重点是结合生产工艺和降解途径研究对产品中潜在的杂质（包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂、催化剂）进行分析并说明控制情况；3.2.S 4.3中需要提供杂质分析方法的建立和验证信息；3.2.S.4.5中重点是阐述杂质控制限度的制订依据，包括对比研究的结果。

十九、质量标准列表中“方法”项要求“列明方法的编号”，“编号”指哪里的编号？是指中国药典附录的编号吗？

答：此处的编号是指企业根据自身的文件管理规定自行进行的编号，以利于技术管理及检索、使用，与中国药典附录的编号不一定是一回事，除非企业用的方法即为中国药典附录的方法。

二十、CTD格式资料撰写要求对所附图谱前面建立交叉索引表，请问是建立总的图谱索引还是按项目编号建立图谱索引？需要提交电子扫描版图谱吗？

答：为便于查阅，建议对每项申报资料（按主干项目编号，如3.2.S.2 生产信息、3.2.S.3 特性鉴定、3.2.S.4 原料药的质量控制、3.2.S.5 对照品、3.2.S.6 包装材料和容器、3.2.S.7 稳定性）所附图谱前面建立交叉索引表，说明图谱编号、申报资料中所在页码、图谱的试验内容。现阶段不需要提交电子扫描版图谱。

二十一、ICH文件要求，申报制剂时，模块3中会同时提交原料药的相关资料，即3.2.S部分，国内申报制剂时，是否也需提交该部分内容？

答：按目前法规，国内申报制剂时，如使用已批准上市的原料药，一般情况下不需提交原料药部分详细信息，相关内容是以提交证明性文件体现的。

3.2.P.4部分需要提供原料药的来源、相关证明文件以及执行标准，提供原料药生产商的检验报告以及制剂生产商对所用原料药的检验报告，此外，还可能需要提供如下原料药信息：

1、所用原料药系在已上市原料药基础上根据制剂给药途径的需要精制而得，例如精制为注射给药途径用，需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据。

2、如制剂生产商对原料药制定了内控标准，应分别提供制剂生产商的内控标准以及原料药生产商的质量标准。

二十二、在CDE网站电子提交ChP格式质量标准，是指放行标准还是货架期标准？

答：是货架期标准，货架期标准经SFDA审定颁布后即为该品种的注册标准，具有强制性和约束力。

二十三、请问如何理解放行标准和货架期标准，二者之间有何联系？在制定标准时应如何把握标准的限度范围？

答：CTD格式较之《药品注册管理办法》附件二相应内容明确了放行标准和货架期标准。设定放行标准，一方面完善了质量体系，另一方面体现了质量的过程管理。货架期标准用于药品从放行到效期末的质量控制，等同于目前的注册标准，其目的是要确保产品在有效期内质量符合安全有效要求，其制定主要是基于安全有效性考虑；放行标准是企业对生产产品放行时所执行的标准，其目的是为药品放行后质量能够符合货架期标准增加一定的保险系数，其制定主要是基于多批工艺稳定后产品的质量检验数据及长期稳定性试验数据。二者的适用目的不同，故标准的项目及限度也会有不同，例如杂质的限度，考虑到放置过程中产品的杂质含量会有所增加，放行标准通常比货架期标准要严格。

二十四、CTD资料中的相关表格是否可根据需要自行设计或增加表格？

答：CTD资料中的相关表格可以根据需要适当调整，必要时，也可自行设计，但要注意推荐表格中的相关信息一定要在自行设计的表格中得到体现。（撰稿人;张辉）

ANDA: AbbreviatedNew Drug Application的简称，即简略新药申请，是美国对仿制药申请的称呼。

DMF：Drug Master File的缩写，药品管理档案文件，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份药物管理档案(DMF)。

NDA : New Drug Application 新药申请，指药品申请上市的报产申请。

INDA : Investigational New Drug Application 药品临床试验申请

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沙发

楼主| xiaoxiao 发表于 2015-8-22 20:49:53 | 只看该作者

原料药（仿制药）CTD信息汇总表制备工艺存在的问题与建议

自从国家局于2011年6月下发《关于印发化学药药学资料CTD格式电子文档标准（试行）和药品注册申报资料的体例与整理规范的通知》（食药监办注[2011]98号），国内申报单位积极按照通知要求提交CTD格式的申报资料。经过审评，发现提交的信息汇总表中存在一些问题，现就信息汇总表中原料药制备工艺主要存在的问题进行阐述。
原料药工艺在信息汇总表“2.3.S.2生产信息”部分，主要内容为以下六方面：
   2.3.S.2.1 生产商
   2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制
   2.3.S.2.3 物料控制
   2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制
   2.3.S.2.5 工艺验证和评价
   2.3.S.2.6 生产工艺的开发
重点就以下方面存在的问题进行阐述：
2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制
这部分内容由以下三部分组成：
（1）工艺流程图/反应方程式
按照CTD汇总表的要求，可仅提供反应方程式，但是应标明各步反应的工艺参数、收率、所用溶剂和反应试剂。
（2）工艺描述
按照CTD汇总表的要求，应按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围。
存在的问题：工艺描述要么过细，要么过于简略，信息汇总表中的工艺描述应繁简适度，篇幅不要过长，要以最精炼的语言来说明，主要内容：投料量、主要反应条件、反应进程和反应操作。以上两部分在汇总表中可结合在一起，先列反应方程式，再进行详细的工艺描述。
建议格式：
反应方程式：
工艺描述：
如，步骤1：在500L的反应釜中加入200L二氯甲烷，搅拌条件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kg的ZnCl2，50～60℃条件下搅拌反应2～3h；HPLC法检测反应终点，当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。反应完毕，反应液在90℃条件下浓缩，冷却析晶，得到约90kg中间体1，收率范围为***%～***%。经检验，中间体1质量符合其内控标准后，用于下步反应。
   ……
   （3）生产设备存在的问题：按照CTD汇总表的要求，应提供主要和特殊设备的型号及技术参数，有的申报单位在信息汇总表中只是标明信息来源的申报资料编号和页码，没有具体的内容，应以表格形式将主要和特殊设备的型号及技术参数列出。如下表所示：

编号	名称	规格/型号	技术参数	用途
A20001 /A20102	搪瓷反应釜	500 L	GG-17	合成
A20304	搪瓷精制釜	200 L	GG-17	精制
A20605	抽滤器	20 L	GG-17	抽滤
A15901	热风循环烘箱	RXH－70型	常温～120度	干燥
…	…	…	…	…

2.3.S.2.3 物料控制按照要求应提供：生产用起始物料和重要物料的质量控制信息（包括来源/生产商信息、质量标准等）。
存在的问题：起始物料的标准描述过于简单，依据不充分。申报单位通常是简单的提供一个表，将标准、供应商等列出，没有更进一步的信息。
建议对于工艺中使用的一般的试剂或原料，可以通过列表明确来源、执行标准和供应商等信息，但是对终产品质量影响较大的起始原料，由于其质量对原料药的制备工艺有较大的影响，特别是起始原料结构较复杂，或合成路线较短时更会产生重要影响，对起始原料的质量进行控制是原料药质量控制体系的重要组成部分，因此，对于重要的起始原料，应将其来源（生产单位）、制备工艺（应明确主要中间体、所用的溶剂、催化剂等）、质量标准（必要的话应明确标准依据）另行单独列出，作为重点评价内容之一。
建议格式：
品名：XXX
来源：
供应商：
生产商：
工艺：列出反应式，明确所用的溶剂、试剂、催化剂等。
质量标准：列出主要项目的方法，对重要项目（如：异构体、特殊杂质）应明确的限度依据。
2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制
按照要求应“列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围，并说明关键步骤是如何界定的、关键工艺参数范围的确定有哪些研究数据支持”。
目前存在的主要问题如下：
（1）关键步骤依据不充分
对一个化合物的制备来说，每一个工艺步骤都比较重要，但是对终产品质量影响最大的步骤应视为关键步骤，比如说，不对称合成步骤、无水操作步骤、精制和纯化步骤等。在确定关键步骤时一般应结合反应机理和工艺研究的结果来确定和说明。
（2）关键工艺参数范围的确定缺少研究数据的支持
存在的问题：一些申报资料中的汇总表中只是将参数范围罗列出来，没有说明依据或者仅笼统的说明“对终产品的质量有影响”，由于关键工艺参数是对反应的进程或产品质量影响较大的工艺参数，因此，在说明关键工艺参数依据时应明确对该步反应有哪些影响，超出参数范围会影响反应的哪方面，必要时需列出相关数据，这也是对工艺进行系统、科学研究和开发的反映。
下表是一个工艺汇总表中确定关键工艺参数的例子：

关键工艺参数	参数范围	制定依据
滴加氢氧化钠溶液温度	-7～8℃	由于在氢氧化钠存在下产品进一步降解生成杂质H，如果温度超过8℃，降解速度会加快，杂质升高。而温度过低（低于-7℃），反应速度会降低。在这样温度范围可以保证反应顺利进行，也可有效地降低杂质的生成。详见XX资料。
保温反应温度	-7～8℃
调节反应的pH	pH3～5	pH过低会导致产降解杂质增加，小于3时降解约5%，pH超过5时产品不易析晶。详见XX资料。
析晶温度	-20～-10℃	析晶温度对产品收率和质量影响较大。在此温度析晶收率可达到70～80%，且质量符合要求。温度高收率降低至约40%，温度过低会使杂质增加约10%。详见XX资料。
真空干燥温度	45～55℃	温度高于55℃会使产品降解，约降解3%以上，温度较低会直接影响产品的溶剂残留的去除，造成溶剂残留的不合格。详见XX资料。

上表中提供了关键工艺参数、参数范围及相应的研究数据，依据比较充分，较好地说明了关键工艺参数制定的依据。
通常，在药物的合成过程中，有不同的工艺步骤和较多的工艺参数，但在药品评价时更关注关键工艺步骤和关键工艺参数的情况，由于其对反应进程和产品的质量影响较大，是重点评价的内容，也是在工艺验证部分应重点关注的。
2.3.S.2.5 工艺验证和评价存在的主要问题：在工艺汇总表中只是简单将工艺验证方案编号和工艺验证报告编号，没有实质内容。
工艺汇总表中除以上内容外，还应简要介绍工艺验证报告/方案的主要内容，包括工艺验证的时间、具体的生产线及地点、批次、规模、明确关键步骤、对哪些关键工艺参数进行了验证及验证结果等必要的信息。
这些资料虽然会在申报资料中有较详细的描述，但是在汇总表中对以上内容进行概括和提炼，实质上也是工艺验证进行全面的总结和评价。
建议格式：
XX工艺验证方案编号：XX，版本号：XX；
XX工艺验证报告编号：XX，版本号：XX；
工艺验证的时间：2010年10月11日至11月5日。在X厂X车间，批号：2010001、002、003，批量：80-100kg/批。
关键步骤：
验证的关键参数：
结论：
2.3.S.2.6 生产工艺的开发按照CTD汇总表的要求，应简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。
目前存在的主要问题：没有体现从小试→中试→生产的开发过程，对一个药物的合成来说，从小试到生产随着批量的不断增加，反应条件、设备和关键的参数应该有一些变化，汇总表应体现出这个变化过程。
建议格式：
工艺路线的选择依据：
工艺开发过程中生产工艺的主要变化：
批量、设备、关键参数的变化情况

项目		小试	中试	生产验证
批量		80-90g	1.5-3.5kg	18kg左右
主要反应设备		2L玻璃反应瓶	30L-100L反应釜	500L反应釜
主要反应设备		…	…	…
关键参数	滴加氢氧化钠溶液温度
	反应的pH
	…	…	…	…

以上是在审评CTD申报资料中在原料药（仿制）信息汇总表中制备工艺中经常出现的问题与建议，这些内容已在药审中心2011年4月12日“关于按CTD格式开展技术审评的几点说明”附件中已进行了要求，建议申报单位在提交信息汇总表之前要认真的研究，提交符合要求、规范的信息汇总表。

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楼主| xiaoxiao 发表于 2015-8-22 20:50:44 | 只看该作者

化学药药学资料CTD格式电子文档标准（试行）

本标准用于规范按CTD格式申报的化学药药学资料的电子文档。包括药学研究主要信息汇总表和申报资料。
1. 编辑软件版本
使用Microsoft Office Word 2003版或更高版本。
2. 字体、字号、行间距和字体颜色
2.1 字体
中文字体推荐使用宋体；
英文字体推荐使用Times New Roman（化学结构式中的英文字体除外）。
2.2 字号
字号通常要求使用小四号字。叙述性文字推荐使用小四号字，表格推荐使用五号字，避免使用更小号字。在选择表格的字号时需考虑如下两方面：在同一张页面上显示相对完整的信息；保证字迹清晰、容易阅读。
脚注推荐使用五号字体。
2.3 行间距
行间距通常为单倍行距。
2.4 字体颜色
推荐使用黑色字体，超文本链接建议使用蓝色。
3. 页面方向
适当的页面方向可以方便审评专家阅读，文档应设置适于阅读和打印的页面方向。纵向页面能够正常显示时，页面应设置为纵向方向；纵向页面无法完整显示时，应设置为横向显示。不应设置旋转页面。
4. 页面大小
4.1 纸张大小
页面设置纸张大小为A4。
4.2 页边距
纵向页面：左边距至少为2.5cm，以避免在打印和装订过程中遮盖信息。上边距至少为2cm，其他边距设置为至少1cm。
横向页面：上边距至少为2.5cm，右边距至少为2cm，其他边距设置为至少1cm。
页眉和页脚的信息应在上述页边距内显示，保证文本在打印或装订中不丢失信息。
5. 文档结构目录
必须要构建文档结构目录和正文目录，应根据CTD结构标出所有文本标题层级。文档结构目录显示的标题层级关系应和正文目录一致，正文目录应标示各层级标题页码。目录中列出的项目可以包括表格、数字、出版物、其他参考文献和附件，可以设置超文本链接或书签进行导航。
6. 图表
图表在文档中能够正常显示，可直接插入在文档中；也可采取添加附件以超文本链接方式查阅图表。
7. 文档中的超文本链接
为保证超文本链接的效果，请使用相对路径创建超文本链接，应避免用绝对路径链接的方式。文档中的超文本链接显示为带下划线的蓝色字体。
8. 页码
通常情况下，Word文档从封面页开始连续编码。
9. Word文档命名
文档应按“受理号+文档内容”的方式命名（受理号不包含省的简称），如：CXHS1000000药学研究主要信息汇总表.doc文档。除连字符（中划线）外避免使用特殊字符，特殊字符包含标点符号、下划线、空格或其他非文字符号（如 \ / : * ? < > | “ % # +) 。

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楼主| xiaoxiao 发表于 2015-8-22 20:51:19 | 只看该作者

药品注册申报资料的体例与整理规范

为加强药品注册纸质申报资料的规范管理，特制定本规范。当申报资料同时进行CTD格式提交时，纸质申报资料的体例设置必须与CTD申报格式电子文档相一致。

1.申报资料的体例要求

1.1字体、字号、字体颜色、行间距离及页边距离

1.1.1  字体

  中文：宋体       英文：Times New Roman

1.1.2  字号

中文：不小于小4号字，表格不小于5号字；申报资料封面加粗4号；申报资料目录小4号，脚注5号字。

英文：不小于12号字。

1.1.3  字体颜色

   黑色

1.1.4  行间距离及页边距离

  行间距离：单倍。

纵向页面：左边距离不小于2.5厘米、上边距离不小于2厘米、其他边距不小于1厘米。

横向页面：上边距离不小于2.5厘米、右边距离不小于2厘米、其他边距不小于1厘米。

页眉和页脚：信息在上述页边距内显示，保证文本在打印或装订中不丢失信息。

1.2 纸张规格

申报资料使用国际标准A4型（297mm×210mm）规格、纸张重量80g,纸张全套双面或全套单面打印，内容应完整、清楚，不得涂改。

1.3 纸张性能

申报资料文件材料的载体和书写材料应符合耐久性要求。

1.4 加盖印章

1.4.1除《药品注册申请表》、相关受理文件及检验机构出具的检验报告外，申报资料应逐个封面加盖申请人印章（多个申请人联合申报的，应加盖所有申请人印章），封面与骑缝处加盖临床研究基地有效公章，封面印章应加盖在文字处。

1.4.2 加盖的印章应符合国家有关用章规定，并具法律效力。

2.申报资料的整理要求

2.1 申报资料封面

2.1.1 申报资料袋封面

2.1.1.1 档案袋封面注明：申请分类、注册分类、药品名称、本袋所属第X套第X袋每套共X袋、原件/复印件联系人、联系电话、申请单位名称。

2.1.1.2 申报资料袋封面（档案袋）应采用国家局统一格式（条码信息）的封面。

2.1.1.3 多规格的品种为同一册申报资料时，申报资料袋封面，需显示多规格的条形码的受理号（同一封面）。

2.1.2申报资料项目封面

2.1.2.1每项资料加“封面”，每项资料封面上注明：药品名称、资料项目编号、项目名称、申请机构、联系人姓名、电话、地址。

2.1.2.2右上角注明资料项目编号，左上角注明注册分类。

2.1.2.3各项资料之间应当使用明显的区分标志。

2.2申报资料目录

申报资料首页为申报资料项目目录（见附件1），目录中申报资料项目按《药品注册管理办法》中“附件”顺序排列。

2.3 申报资料内容

2.3.1总体要求

2.3.1.1 每套资料装入申请表、省级食品药品监督管理局的审查意见表、受理通知单、现场考察报告意见、药品补充申请所需检验部门复核的检验报告书，并应当是相应的原件。

2.3.1.2 复印件应当与原件完全一致,应当由原件复制并保持完整、清晰。

2.3.1.3 申报资料中同一内容（如药品名称、申请人名称、申请人地址等）的填写应前后一致。

2.3.1.4 报送国家药品监督管理局的药品注册申报资料为3套，其中2套为完整的资料，并至少一套为原件；另一套为申报资料项目中的第一部分综述资料。

药品补充申请资料为2套，其中一套为原件。

2.3.1.5 外文资料应翻译成中文。

2.3.2 具体要求

2.3.2.1整理排序

2.3.2.1.1省局受理文件

2.3.2.1.2核查报告、生产现场检查报告、药品注册检验报告

2.3.2.1.3申请表

2.3.2.1.4 申报资料（顺序同申报资料目录）

装订成册的文件材料排列文字在前,照片及图谱在后。有译文的外文资料，译文在前，原文在后。

2.3.2.2 编写页号

2.3.2.2.1 装订成册的文件材料均以有书写内容的页面编写页号。

2.3.2.2.2  <<药品注册管理办法>>附件2格式提交的申报资料，按申报资料项目号分别应用阿拉伯数字从1起依次编号（见附件2）。

2.3.2.2.3  CTD格式提交的申报资料，按照模块分别应用阿拉伯数字从1起依次编号。

2.3.2.2.4 单面书写的文件材料在其正中编写页号；双面书写的文件材料，正面与背面均在其正中编写页号。图样页号编写在标题栏外。

2.3.2.3 整理装订

2.3.2.3.1 按资料分类（综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料、临床试验资料）顺序，分别打孔装订成册。

2.3.2.3.2  装订成册的申报资料内不同幅面的文件材料要折叠为统一幅面,破损的要先修复.幅面一般采用国际标准A4型（297mm×210mm）。

2.3.2.3.3  每册申报资料的厚度不大于300张。

2.3.2.4 整理装袋

2.3.2.4.1 申报资料的整理形式按照综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料、临床试验资料的资料分类单独整理装袋，不得合并装袋。

2.3.2.4.2  当单专业研究申报资料无法装入同一个资料袋时，可用多个资料袋进行分装，并按本专业研究资料目录有序排列，同一资料项目编号的研究资料放置在同一资料袋中，确保每袋资料间完整的逻辑关系。

2.4 照片资料的整理

2.4.1 将照片与文字说明一起固定在芯页上，芯页的规格为297mm× 210mm。

2.4.2 根据照片的规格、画面和说明的字数确定照片固定位置。　

2.4.3 照片必须固定在芯页正面(装订线右侧)。

2.4.5 装订成册的申报资料内的芯页以30页左右为宜。

2.5 补充资料的整理

申请人提交补充资料，应按《补充资料通知》的要求和内容逐项顺序提供，并附提交补充资料说明、《补充资料通知》（原件或复印件）。具体整理要求同申报资料。

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楼主| xiaoxiao 发表于 2015-8-22 20:52:07 | 只看该作者

CTD申报资料中杂质研究的几个问题

摘要：杂质研究与控制是把控药品质量风险的重要内容之一，基于杂质谱分析的杂质控制是“质量源于设计”基本理念在杂质研究与控制中的具体实践，需要与CMC各项研究乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确的分析数据。本文针对当前CTD申报资料中杂质研究方面存在的问题与不足，结合CTD过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念，探讨仿制药杂质研究与控制的基本逻辑思路，提出CTD申报资料中杂质研究与控制方面几个需要关注的问题。
关键词：杂质研究与控制　杂质谱　CTD格式
杂质研究与控制是一项系统工程，需要以杂质谱分析为主线，安全性为核心，按照风险控制的策略，将杂质研究与CMC各项研究，乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确分析数据的传统思维，不是一项孤立的分析工作。CTD（Common Technical Document）申报格式体现了过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念，更加符合杂质研究与控制的基本规律和逻辑思路。自2011年4月起，药审中心陆续发布了多项有关CTD格式及技术审评的相关要求及电子刊物，对于国内研发单位正确理解CTD格式内含的基本精神起到了一定的促进作用，但就目前阶段的申报情况看，有些申报资料在杂质研究方面仍存在一些不足，仅仅是形式上的CTD格式，尚未实质性贯彻CTD的基本逻辑思路。以下是针对目前CTD申报资料中杂质研究相关问题的一些考虑。
   1、CTD格式中杂质控制的考虑要体现在CMC的各个环节，而不是仅仅局限在“质量控制”模块。如制剂的原辅料控制中，原辅料的选择与控制要考虑以符合制剂质量要求（杂质等）为核心，必要时进行精制处理并制定内控标准；关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程等要考虑以杂质是否得到有效控制为重点关注之一；制剂相关特性中要体现与原研产品杂质谱等的对比情况；包材、贮藏条件以及有效期的确立等也要以杂质是否处于安全合理的可控范围内为核心等等。实际上这正是源头控制、过程控制与终点控制相结合的杂质控制理念的体现，在研发工作及申报资料的整理中都需要针对性的贯彻实施。
问题与案例：有些申报资料在某种程度上未能充分体现杂质研究的整体性，对杂质控制措施仅强调了终点控制措施，尚未充分体现源头控制与过程控制的基本思路，具体表现在如下方面：
（1）制剂杂质控制受制于原料药质控水平的约束，以目前国内批准的原料药杂质水平现状为由，未能根据该品当前杂质控制的水平与趋势，对原料药提出较为严格的针对性的杂质控制要求，并进行质量内控，因而难以确保制剂杂质控制水平与目前国际水平相适应；
（2）在论述说明制剂相关特性时，未提供与原研产品杂质谱的对比分析情况；
（3）关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程相关内容中未详细说明杂质谱的变化情况，缺失关键质量数据的支持。
   2、CTD格式的特点之一是研究内容模块化呈现，但需关注杂质分析与控制的系统性与整体性，不能割裂各项内容的必然联系和有机统一。比如对原料药而言，杂质分析与控制的相关内容会分布在分析方法（3.2.S.4.2）、方法学验证（3.2.S.4.3）、杂质对比研究与杂质谱分析（3.2.S.4.5）、杂质情况分析总结（3.2.S.3.2）、样品检测与数据积累（3.2.S.4.4）、控制限度（2.3.S.4.1）等各模块中，但杂质研究又是一项系统工程，具有统一的整体性，因此，不要因为申报资料格式的模块化而人为割裂各项研究内容的相互联系，甚至遗漏相关研究内容，要高度关注杂质分析与控制的系统性与整体性，将杂质研究与控制的全部内容和信息体现在相应模块中。如详细的杂质研究报告可以体现在3.2.S.4.5中；3.2.S.3.2要报告杂质研究的结果；杂质分析方法的筛选、研究与验证内容要在3.2.S.4.3中体现；对仿制药而言，杂质限度确定的论证与依据需要在与原研产品进行全面的杂质谱对比研究基础上进行论证说明，因此，与原研产品的对比研究及结论要在3.2.S.4.5中体现。
问题与案例：有些申报资料忽视了各项研究间的关联性，未能充分突出仿制药研发的特点，具体体现如下：
（1）对分析方法的来源没有足够明确的说明，在分析方法的筛选、优化等方面做了哪些研究等信息缺失，只有方法学验证内容，缺失方法学筛选研究的相关信息；
（2）没有比较说明采用的杂质分析方法与USP、BP/EP、JP等药典同品种分析方法相比有哪些区别和优势，未能从分析方法、杂质控制种类及限度要求等方面的比较情况评估拟定质量标准的杂质控制水平；
（3）缺失放行标准质控限度确定的依据进行论述，3.2.S.4.5中只对货架期标准限度的确定进行了相关说明，未从杂质来源与特点、数据积累、稳定性考察等角度论述放行标准中相关限度确定的依据。
   3、从杂质谱分析入手确立科学的杂质研究基本思路。杂质谱包括药物中所有杂质的种类、来源及特性等信息，通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中杂质概貌（种类、含量、来源和结构等）；有针对性地选择合适的杂质分析方法，以确保杂质的有效检出和确认；通过与原研产品杂质谱的对比研究，根据各相应杂质的一致性求证，或跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，评估各杂质的安全性风险和可接受水平；结合规模化生产时杂质谱的变化情况，确立安全合理的杂质控制水平。
基于杂质谱分析的杂质研究是一种“以源为始”的主动思维模式，以“质量源于设计”的观点，从杂质来源入手，从制备工艺、化学结构、处方组成的分析出发，评估、预测产品中可能存在的及潜在的副产物、中间体、降解物以及试剂、催化剂残留等大体的杂质概况，辅以适当的强制降解、对照物质的加入等验证的手段，考证建立的分析方法是否能够将它们逐一检出，并进行相应的方法学验证工作；相比之下，传统的杂质研究是一种“以终为始”的被动行为和逆向思维模式，从杂质分析的结果出发，仅从建立的某种检测方法所检出的有关物质中归属其来源情况，而未充分分析与验证可能存在的潜在杂质情况，建立的分析方法能否全面检出这些杂质，故容易出现杂质漏检的情况，难以全面掌握产品的杂质谱。
问题与案例：杂质谱分析表明某原料药所采用的合成路线会产生具有遗传毒性的双叠氮杂质ROX，但最初建立的分析方法未检出该杂质，但不能确定是产品中的确不存在该杂质，还是建立的分析方法不能有效检出该杂质，经定向制备该杂质，采用标准加入法有针对性的分析考查，采用改进后分析方法在正常产品中检测到该物质，尽管其含量极低，考虑到其较强的毒性情况，质量标准中仍作为特定杂质予以严格控制，保证了其临床应用的安全性。因此，基于杂质谱分析的杂质研究是一种相对科学的思维模式，对于有效掌控杂质安全性风险具有重要意义。
   4、分析方法的验证应具备针对性和全面性。杂质的微量性和复杂性，使得检测方法的专属性、灵敏度和准确度十分关键。杂质分析方法的对象是各个潜在的杂质，因此，其分析方法的验证需要根据不同杂质的特点综合设计验证方案，进行有针对性的规范验证。
问题与案例：一些申报资料中对杂质分析方法的灵敏度、准确度等仅仅针对主药化合物进行验证，仍无法说明是否适用于相关杂质的检出和定量。如下是某药物有关物质测定方法学验证总结，基本体现了方法学验证的针对性与全面性，建议参考。

项目	验证结果
专属性	①统适用性良好，峰形、峰纯度、柱效参数等符合要求。 ②在酸、碱、高温、氧化各破坏条件下的主峰峰纯度角均小于纯度阈值，主峰峰纯度良好，破坏后的主峰与各杂质峰均能有效分离，分离度均大于1.5。 ③供试液加入起始原料、反应试剂、副产物及中间体等，均可有效检出，并良好分离。
线性和范围	①质A浓度在0.036μg/ml～1.204μg/ml范围内，线性关系良好（n=8）；y=13703x-174.83；R2＝0.9991。 ②杂质B浓度在0.089μg/ml～1.192μg/ml范围内，线性关系良好（n=7）；y=10941x-517；R2＝0.9995。 ③杂质C浓度在0.299μg/ml～4.784μg/ml范围内，线性关系良好（n=7）；y=13257x-492.44；R2＝0.9999。 ④主药浓度在0.3μg/ml～4.8μg/ml范围内，线性关系良好（n=6）；y=15008x+565.48；R2＝0.9999。
灵敏度	杂质A、B、C及主药最低检出限分别为0.012ng、0.030ng、0.12ng和0.12ng；定量限分别为0.036ng、0.090ng、0.36ng和0.36ng。
准确度	已知杂质加样回收率98.8%～101.1%；杂质对照品外标法、加校正因子的主成分自身对照法的测定结果基本一致。
精密度	①统精密度良好：对照品溶液主峰峰面积和保留时间的相对标准偏差均小于1.0%。 ②重复性良好：杂质A、B、C，其它最大单个杂质及总杂质含量的相对标准偏差均小于1.0%。 ③中间精密度良好：人员A、B分别用仪器Ⅰ、Ⅱ所测得的12个样品中杂质A、B、C，最大单一杂质及总杂质含量的相对标准偏差均小于1.0%。
溶液稳定性	供试品溶液2-8℃条件下放置14个小时测得的主药、杂质A、B、C各主峰峰面积的相对标准偏差均小于5%，各峰保留时间的相对标准偏差均小于1.0%，供试液2-8℃条件下放置14个小时稳定。均无新增杂质出现。
耐用性	微调流速、柱温、检测波长，系统适用性溶液中杂质A与杂质B的分离度均大于1.0；使用不同品牌、长短、内径、填料粒径色谱柱，杂质A、B分离度均大于1.0，各杂质峰相对保留时间基本稳定。
相对响应因子验证	通过测定计算所得杂质A、B、C相对响应因子与USP质量标准中的相对响应因子基本一致。

5、杂质限度的确定应符合相关技术指导原则的要求。在分析方法相同的情况下，各特定杂质应不超过同品种或同类品种法定标准的相应限度；非特定杂质应采用LC/UV、LC/MS、PDA等多种方法与原研产品或ICH成员国产品进行杂质比较，说明各杂质与原研产品的一致性，相同杂质限度可参考ChP、USP、BP/EP、JP等药典同品种最严格的单个杂质限度确定；与原研产品不同的杂质，即新增杂质，建议按杂质指导原则进行研究，并采用相对保留时间的方式作为特定杂质进行逐个控制，控制限度建议不超过指导原则的鉴定限度；如采用相对保留时间方式对相关杂质进行针对性控制，需对方法耐用性进行深入研究，在此基础上标准中规定色谱柱品牌、长短、内径、填料的粒径、柱温以及主成分和相关特定杂质的保留时间等信息，以保证检验方法的可行性和重现性。
问题与案例：头孢唑林钠已收载入现行版EP、BP、USP和中国药典2010年版。其中USP35采用HPLC梯度洗脱法，检测波长210nm和254nm,以相对保留时间定位15种特定杂质，并用校正因子控制各特定杂质限度分别不得过0.5%-1.0%，其他未知单杂不得过0.1%，总杂不得过3.5%。表明本品杂质情况较为复杂且需严格控制。而一些申报资料采用HPLC等度洗脱、单波长检测，未进行不同方法检出能力的比较，未能充分利用现行版国外药典同品种标准中杂质控制信息，考察采用的分析方法能否有效检出产品中可能存在的各种潜在杂质，以及产品中实际存在的杂质情况，仅控制杂质A和E分别不得过0.5%和1.0%，其他单杂均不得过1.0%，总杂不得过3.5%。故研究资料尚不能充分说明产品杂质是否得到有效控制。
药品中的杂质是否得到全面准确的控制，直接关系到药品的临床安全性，因此，杂质研究与控制是药品质量控制研究的重要内容之一。目前来讲，基于杂质谱分析的杂质控制是“质量源于设计”基本理念在杂质研究与控制中的具体实践，对于有效掌控杂质安全性风险具有重要意义。