FDA：仿制药（ANDA）CTD申报的格式与内容

Common Technical Document (CTD，通用技术文件)是药品注册文件提交时所用的格式，CTD成为在ICH成员国申请人用药上市的统一标准。本平台编者对仿制药（ANDA）申报中的CTD格式与内容进行了梳理，详细描述了CTD每部分应包括的信息，对仿制药开发和申报提供了比较全面的汇总参考。

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【CTD】模块组成  

• 模块1（M1）：行政信息
• 模块2（M2）：CTD概述
• 模块3（M3）：质量部分
• 模块4（M4）：非临床研究报告
• 模块5（M5）：临床研究报告
  
  

# }. c, R( [+ o  G
0 ?, p# N2 p8 x/ o: c1 w( H  M1：行政信息  

0 S2 p3 h; ?8 J/ P# Q9 r

1. 申请表和封面信

（1）包括完整的、已签名的申请表FDA 356h：列出涉及的所有厂址，每个厂址的联系信息（包括电话及传真），合适的话，详细描述每个地址负责的检测项目（若不能在规定时间内提供所要求的信息fda将拒绝受理）；

（2）GDUFA缴费表（3794表）；

（3）封面信（附件B提供了建议的封面信模板）：仿制药的法律依据、参比制剂以及联系方式；

（4）临床实验合规性声明3674表 。

0 q) t6 h* D1 ~! `4 d2 w8 D

2. 行政信息

（1）U.S.代理机构的委任书；

（2）现场检查副本声明；

（3）未聘用FDA禁令人员声明；

（4）临床研究人员与申报人之间无密切商业利益的财政证明（FDA表3454或3455）；

（5）专利信息和专利声明：列举每一项美国专利商标局颁布的专利声明（参比制剂的原料药、制剂、或用法专利），包括到效期以及是否有儿科独占权，及儿科独占效期。每一个专利都要提供一个专利声明（符合其一即可）。

5 V  X9 F# x/ a( w; y5 A: B* V9 R

第一类声明：声明橘皮书中没有任何与参比制剂相关的专利信息；

第二类声明：声明橘皮书中所列与参比制剂相关的专利已过期；

第三类声明：声明橘皮书中所列的参比制剂相关专利过期时（过期之后 才会寻求ANDA批准）；

第四类声明：声明该专利是无效的、或者ANDA药物不存在侵权的问题。 如果提交第四类声明，必须同时声明会通知专利持有人和原研厂家专利挑战

3. 索引

申请者应递交DMF持有者提供的授权信LOA，声明其索引DMF的权利。

0 y+ Q, c' o( W4 m" o

4. 其他函件

（1）若要求一个商品名，应提供商品名申请。并另外提交一份商品名审核的电子申请；

（2）必须提供RLD的信息，包括RLD的名称、NDA或ANDA号、申请持有者：

（3）提供RLD信息，如果仿制药与RLD的活性成分、剂型、规格或给药途径不同，或使用FDA指定RLD以外的其他产品作为RLD，或使用已撤市的产品作为RLD，需FDA批准后才能递交申报资料；

（4）提供环境评估报告、环境影响声明、或豁免声明；

（5）豁免体内BA或BE的申请。

5. 标签

（1）仿制药标签设计稿；每个规格及包装大小的容器和纸盒标签跟RLD的平行对比表，标记及标注所有差异；

（2）以文本型PDF格式、Microsoft Word格式和SPL的格式提供仿制药说明书。FDA鼓励申请者参考和使用标签QBR模板开发产品说明书和标签，对于QbR的答复应尽可能体现在1.14.1.5部分；

（3）仿制药说明书与RLD说明书的比较；

（4）RLD的医生说明书、患者说明书、用药指导，及（适用的话）每个规格和包装尺寸的容器标签和纸盒标签；

（5）若RLD具有REMS(风险评估与缓解对策)，则与RLD保持一致。且有与RLD一致的用药指导和患者说明书；适当的话，ANDA的REMS使用单独的信息分享系统确保用药安全，依据505-1(i)(1)(B)豁免的除外。

& r+ b/ A$ Y: H+ f( I0 B9 ^0 @9 q& p  M2：CTD概述  

1. 质量概述总结QOS

（1）提供仿制药的化学、生产和控制（CMC）概述。包括原料药部分2.3.S和制剂部分2.3.P。2.3.S部分应包括制剂中的每一原料药的信息。

（2）申请者应根据QbR模板撰写这部分内容(FDA发布的QbR-QOS 包括：溶液制剂、速释固体口服制剂、湿热终端灭菌产品的无菌保障设计, 以及控释胶囊剂和速释片剂的QOS例子)。

（3）FDA建议QOS递交文本格式为MS Word 和文本型PDF文件。若递交扫描版的PDF复印件，FDA要求同时递交MS Word文件。

) p6 q6 }! u# h( d: ~& w( W

2. 临床信息概述

证明生物等效性的关键数据概述，包括BE试验设计、体内外BE试验及体外溶出试验的结果。申请者应对所有的试验进行概述，不管试验是否通过。FDA网站上提供了相应的表格模板，申请者应以Word和PDF格式提供完整的BE数据汇总表。

另外，应提供体内BE研究总结报告和/或数据。

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+ L0 t, b: T6 i4 C2 j" C& N6 Z! L  M3：质量部分  

3 m( T5 H- w2 v! Y

1. 原料药部分（3.2.S）

包括了药物产品中原料药的CMC信息，若使用了一种以上原料药，应提供每一种原料药的CMC信息。

* r+ M3 i# G3 D" z8 [6 m' e9 f

该部分包括以下章节：

3.2.S.1包括命名、结构、一般特性。该部分不能引用DMF；

. j4 x+ M, s! z( x' \0 j. [

3.2.S.2每个原料药生产商相关的信息：

（i）名称、地址、代理商信息、职能、DMF号、CFN、FEI或DUNS号、cGMP和/或禁令声明书（Debarment Certification)；

（ii）对于无菌制剂的无菌原料药，3.2.S.2.2部分应包括无菌工艺和所有的过程中控制（IPC），3.2.S.2.5应包括原料药的无菌工艺验证。

3.2.S.3 关于API表征的相关信息。FDA建议以表格形式列出原料药中的杂质、限度及相应论证；

3.2.S.4 所有关于原料药控制的信息：

（i）质量标准。包括检测项、可接受标准和方法来源，以表格形式呈现。无菌原料药应同时提供微生物的质量标准。

（ii）分析方法的描述（药典方法和/或内控方法）。无菌原料药应包括微生物分析方法的描述。

（iii）分析方法的验证。完整的验证/确认报告、对照品和供试品的光谱/色谱图、API可获得性声明。无菌原料药应有微生物分析方法的验证。

（iiii）用于制剂注册批生产的原料药批分析数据，包括原料药厂家和制剂厂家提供的COA。

3.2.S.4.5质量标准的论证。

# X7 V6 h! w8 F2 h. p4 P

3.2.S.5 标准品或标准物质的信息。单纯参考DMF是不够的；

3.2.S.6包装系统信息。对于无菌原料药，应包括对其包装系统的描述以及对包装系统完整性的验证；

$ f$ h5 l" U* @. v: G& l( w5 X1 Q

3.2.S.7 稳定性相关信息。包括原料药复验期或有效期。

2. 制剂部分（3.2.P）

该部分应详细描述产品的信息。对于需复溶产品，应有单独的3.2.P模块来描述所用稀释剂的信息。

该部分包括以下章节：

3.2.P.1 制剂成品的描述与组成：

1.制剂中每一成分的定量组成和功能，包括生产过程中使用的溶剂和process aid。

2.产品的物理性质（尺寸、刻痕等），并与RLD对比。

3.处方成分的质量标准（如USP,NF）；染料、矫味剂和印刷墨水的组成。

4.依据Inactive Ingredient Database提供辅料的安全性用量（每剂量或每单位剂量）和论述（建议列表论述）。

5.尽量将成分的百分比含量换算为mg/剂量。

6.说明或论述最终产品出现的任何过量投料或过量灌装的信息。

7.计算铁元素的最大日摄入量，或提供符合21 CFR 73.1200的声明。

8.证明仿制药使用的稀释剂在定性和定量组成上与RLD相同。

9.若产品中使用了Aspartame，计算每剂量单位中苯丙氨酸的量(21CFR 201.21);

10.对于含有钾钙、镁、和/或钠离子的OTC药物，按照最大剂量计算钾钙、镁、和/或钠离子的摄入量。

11.对于含有乙醇的制剂，计算无水乙醇的量（体积百分比）

12.含有钠离子的抗生素：计算每片/每个胶囊或每单位剂量中的钠离子含量。

13.对于无菌制剂，应对内包装系统的每个 组件进行描述。

14.论述仿制药与RLD的辅料种类或用量的差异不会影响制剂的安全性或有效性。

+ x5 ~, k: Q" Z4 I4 L3 ~4 `

3.2.P.2 制剂成品开发信息：

1.药物开发报告和微生物属性（无菌制剂的包装系统完整性检测报告）。多剂量无菌制剂、单剂量或多剂量包装的无菌制剂或无菌制剂的散装形式，要提供抗菌效力检测报告。

2.对于使用前需复溶（或稀释）并有一定储存期的无菌制剂，应提供微生物研究支持复溶或稀释后的稳定性，应在最差条件下（储存时间、稀释剂、使用条件等）进行研究。证明在特定储存条件下，外源微生物不会增长（一般情况下，增长不大于0.5log10认为不增长）。

3.2.P.3 制剂成品生产信息。

1.生产商信息：名称和完整的地址、代理商的联系信息、职责、cGMP证书、CFN,FEI或DUNS号

2.批处方信息：各成分的用量，包括生产过程任何阶段使用的process aid（建议列表给出注册批与商业批批量的定量比较）。若有过量投料或称重调节，应指出并进行论述。

3.生产工艺和控制的描述：生产工艺和设备的描述、商业批生产记录和包装记录（上市包装）、产品是否为无菌制剂的说明、重加工声明。

4.关键步骤和中间产品的控制：注册批的数据（可接受标准和结果）、注册批和商业批生产的控制和设备的对比、暂存期信息。

5.工艺验证信息：对关键物料属性、关键工艺参数的评估，以符合放大生产要求。

# Y* A8 `3 K3 A; A! z

3.2.P.4 辅料控制信息，包括辅料来源和级别（比如，是药典或非药典辅料）：

1.质量标准，包括复验期和辅料生产商或供应商的COA；

2.分析方法描述；

3.分析方法验证的数据；

4.质量标准制定的论述：制剂生产商的COA、溶残声明、BSE/TSE，和三聚氰胺证明（若有）。

3.2.P.5 制剂成品控制的支持性信息：

1.制剂质量标准：列表说明检测项目、可接受标准和检验方法来源。对于无菌制剂，应有无菌或细菌内毒素的标准

2.分析方法描述（药典/内控）：无菌制剂包括无菌、细菌内毒素等的检验方法的描述。

3.分析方法验证：完整的验证/确认报告、标准品和供试品的光谱/色谱图、制剂成品可获得 性声明（包括产品批号和规格）。无菌制剂应包括无菌和细菌内毒素等分析方法的验证。

4.制剂成品所有批次和/或所有规格的注册批COA

5.杂质的表征信息。

6.质量标准制定的论述，建议列表指出制剂中的杂质信息及其限度制定的论述。

3.2.P.6 标准品或标准物质的相关信息。

, n8 f; E3 M/ s6 b! B

3.2.P.7 包装系统相关信息：

1.包装系统的概述，包括树脂信息、包装系统各组件的技术图表/图纸，是否有儿童锁、cap/ferrule overseals 上的标记信息（USP<1>注射剂通则）；

2.包装系统各组件质量标准和检测数据；

3.包装系统的结构图和尺寸；

4.符合USP<661>和<671>的检测数据， 对于塑料包装系统的液体制剂，应提供浸出试验和/提取试验；

5.供应来源和供应商的地址；

6.对于管制原料药，应描述包装系统的tamper-evident性能（21 CFR 1302.06 ）；

7.对于OTC药物，证明包装系统符合21 CFR 211.132 的要求。

3.2.P.8稳定性相关信息：

1.制剂成品的稳定性和结论：稳定性方案、上市包装产品的有效期、大包装(bulk packaging)的有效期、 储存温度；

2.批准后稳定性方案和稳定性承诺：若申请者和制剂生产商为不同实体，二者均应提供稳定性承诺；对于无菌制剂，应提供微生物的分析方法和检验计划，如包装系统完整性、无菌、细菌内毒素和微生物限度等；

3.稳定性数据：加速，长期稳定性数据，必要时，还需提供中间条件稳定性数据、检验批次的批号、稳定性开始的日期、实际取样检测的日期；对于液体或半固体产品，至少应提供反映最差储存条件（放置方向）的加速稳定性数据。该部分也可包括以下信息和数据：复溶制剂（如注射剂和/或复溶粉末和/或药物混合物）使用期稳定性研究、热循环研究（冻-融/加热-降温试验）、口服液体制剂使用期稳定性研究，若滴注器作为容器密封系统的一部分，应提供药物与滴注器的相容性；以上研究仅需进行一次。

3. 附件

对于无菌产品，应提供外源物质安全性评估的附件。

4. 区域信息

3.2.R部分包括原料药和制剂产品的区域信息：

1.注册批记录：应包括但不限于：注册批次的所有原料药批次、辅料批次和包装材料批次的内控COA和厂家COA。应计算批次平衡率和标签平衡率，计算理论收率、实际收率和包装收率。

2.可比性方案；

3.方法验证包。

; U; s1 q- Q; U& M$ K* h. t

5. 参考文献

提供申请中引用的所有文件的副本（包括已发表的文章、官方会议纪要、其他法规指南和建议等）；建议提供的文件为文本型PDF格式。

& v3 X( R- d1 v' N5 S% Z% Z
5 T: L4 j* i0 i  M4：非临床研究报告  

ANDA申请不需提供该部分信息。

6 U/ Y5 @2 d( C7 w3 A
  M5：临床研究报告  
" x3 @2 T* `3 c( Z0 E, P& K

所有支持和证明仿制药与RLD生物等效的临床研究报告信息。eCTD应制作每个BE试验的STF目录。临床研究报告信息包括：

. l5 V" W, ]3 j+ b% B, S

1. 完整的实验数据

（1）以表格形式列出递交的临床研究信息

（2）临床研究报告及相关信息：

（i）BA和BE研究报告，如空腹试验、进食试验；

（ii）体内外相关性研究报告，如溶出数据对比。具体的溶出对比数据应在体内外相关性部分提供，溶出汇总表在m2.7提供；

（iii）生物分析报告和分析方法。若一个方法用于多个研究中，则应提供一次方法描述和验证，各个研究中可引用。

2. 参考文献

BE报告所引用的文献，包括刊发的文章、正式会议纪要、其他法规指南或建议。QOS或M5.3各个技术报告所引用的重要文献也在该部分提供。

本文关于ANDA CTD申报内容与格式的要求不适用于仿制药收费要求、药物主文件（DMFs）、ANDA缺陷回复、变更补充申请。

附：CTD模块3目录

3.1. Table of Contents of Module 3       , x7 f( p' h1 @	模块3的目录
3.2. Body of Data                     8 _% u6 v2 v! t- \; R1 b	主要数据 （名称，生产厂家）
3.2.S.1. Drug Substance               ; S* b* w" A/ X9 b& d; b, O	原料药 - X  s: K  X  x, V$ n
3.2.S.1. General Information               , _; w9 T# m5 E8 d: x	基本信息 5 [9 q0 T1 F" _6 R7 y9 I& ^. W
3.2.S.1.1. Nomenclature	药品名称 : P1 F( I9 u+ X- u- ]
3.2.S.1.2. Structure                      7 ^+ u8 f( \  p" v6 v! S	结构
3.2.S.1.3. General Properties	理化性质
3.2.S.2. Manufacture	生产信息
3.2.S.2.1. Manufacturer(s)	生产商 ( J. b- Y1 N/ e" y
3.2.S.2.2. Description of Manufacturing Process  and Process Controls 0 V! [, D' \  y- P8 ]	生产工艺和过程控制 " J% ~( L7 V+ k, k2 M) x
3.2.S.2.3. Control of Materials	物料控制 0 _6 Q7 k! ^" x" S
3.2.S.2.4. Controls of Critical Steps and Intermediates                      7 V' U4 R0 c; |+ z7 D" q9 n	关键步骤及中间体的控制
3.2.S.2.5. Process Validation and/or Evaluation	工艺验证和评价
3.2.S.2.6. Manufacturing Process Development	生产工艺的开发 5 H5 v- K; n$ N, R) x# M, g2 h- h* D
3.2.S.3. Characterisation                      1 J5 t2 l! b& r5 `' k& b2 x	特性鉴别
3.2.S.3.1. Elucidation of Structure and Other Characteristics	结构和理化性质解析
3.2.S.3.2. Impurities                        % t! o8 B$ H/ H6 k+ n$ s& Q" w	杂质 0 I# _7 `* l* @! W- D9 [) T+ x
3.2.S.4. Control of Drug Substance          4 O0 R! m$ N* i* ?2 ~& u0 r	原料药的质量控制
3.2.S.4.1. Specification                      ( H- |& ~1 ]4 t5 E	质量标准
3.2.S.4.2. Analytical Procedures                " C4 n. s; _4 v9 B! T	分析方法 " o4 D  q0 R4 H) p' `0 u
3.2.S.4.3. Validation of Analytical Procedures	分析规程的验证
3.2.S.4.4.Batch Analyses                  B  n  M3 b& \& f	批检验分析报告 9 M+ p- A' g5 C0 ~
3.2.S.4.5. Justification of Specification    6 \5 o$ J$ E; H0 J9 O; [! X	质量标准制定正确依据 " G9 h$ ^" h" i( o3 o
3.2.S.5. Reference Standards or Materials	对照品 4 |; s) d* {4 q# f
3.2.S.6. Container Closure System	包装材料和容器 0 n5 ^' Z! F- N; S
3.2.S.7. Stability	稳定性
3.2.S.7.1. Stability Summary and Conclusions - p: I( E) r  S5 u& u1 t	稳定性总结
3.2.S.7.2. Post-Approval Stability Protocol and Stability Commitment	上市后稳定性试验承诺和稳定性方案 7 `" \+ t' n2 I9 S5 X9 P) X4 ?
3.2.S.7.3. Stability Data	稳定性数据
3.2.P. Drug Product	药品制剂 3 V* u6 @7 P9 |* e9 Q9 H3 _
3.2.P.1. Description and Composition of the Drug Product	产品组成的描述
3.2.P.2. Pharmaceutical Development	产品开发
3.2.P.2.1. Components of the Drug Product	药品制剂的组分 % j! h. _9 H" w1 k* F- H
3.2.P.2.1.1. Drug Substance	原料药 2 a' W8 N  e( v7 [8 D1 B
3.2.P.2.1.2. Excipients                   3 C- O0 Z( W" W, y	辅料 ) W: H) i3 w! r* S5 M+ L
3.2.P.2.2. Drug Product                , @5 `2 L1 _+ J	药品制剂的组分
3.2.P.2.2.1. Formulation Development	处方开发
3.2.P.2.2.2. Overages	增加主药投料量 8 d) v2 Q- {% c
3.2.P.2.2.3. Physicochemical and Biological Properties / B" j1 \8 S& _6 B' U* }	理化和生物性质
3.2.P.2.3. Manufacturing Process Development % v9 m9 z6 i( o( `) [$ Z	生产工艺开发
3.2.P.2.4. Container Closure System          : k$ U  ]+ o/ A3 [' k% T	容器和密封件系统
3.2.P.2.5. Microbiological Attributes	微生物特性
3.2.P.2.6. Compatibility                     ; D. y- J, f' o* E	相容性
3.2.P.3. Manufacture                        ! f; ^! u% U8 W( }3 v7 L1 d	生产
3.2.P.3.1. Manufacturer(s)                     ; \* R' H* G! c8 S6 O	生产商 ) g. Z+ k9 `! H0 P
3.2.P.3.2. Batch Formula	批配方
3.2.P.3.3. Description of Manufacturing Process and Process Controls   9 ^/ K+ e5 Y) C# V* {	生产工艺和工艺控制的描述 # H& @! ~) c% _
3.2.P.3.4. Controls of Critical Steps and Intermediates    * X% M+ R* O9 a7 F3 A	关键步骤和中间体控制 ! ]( y# u  L" b! Q1 C& x# ?
3.2.P.3.5. Process Validation and/or Evaluation    & H1 m: e3 \) g& n	工艺验证和评价 * b: s9 r# i& s/ D, o8 F' G
3.2.P.4. Control of Excipients	辅料的控制
3.2.P.4.1. Specifications                   & f9 b4 j% o! t0 G8 o& a5 f	质量标准
3.2.P.4.2. Analytical Procedures	分析方法
3.2.P.4.3. Validation of Analytical Procedures	分析方法的验证 & ~* c6 F2 z/ }- l( Q8 x; G3 {
3.2.P.4.4. Justification of Specifications         ; P; p% [3 ^/ h6 j! A' l	质量标准制定正确依据 , c5 y1 k3 R  J3 A: F! g( c$ t- T, z& s
3.2.P.4.5. Excipients of Human or Animal Origin % g$ l7 ~* U) i$ ~	人体或动物源的辅料 1 l! j, {0 `4 `; K8 `
3.2.P.4.6. Novel Excipients	创新辅料 / V& p. ?2 e, n, ^% |$ G: f
3.2.P.5. Control of Drug Product            + {" N- `- u, p' ?, B) E7 B  Z$ n	制剂的质量控制
3.2.P.5.1. Specification(s)	质量标准
3.2.P.5.2. Analytical Procedures	分析方法 # F0 F6 i% Y3 R  y
3.2.P.5.3. Validation of Analytical Procedures    & J' ~  s0 V' A2 z: x7 b  [	分析方法的验证
3.2.P.5.4. Batch Analyses	批检验报告
3.2.P.5.5. Characterisation of Impurities         6 c4 K; ?5 G( V. s, S	杂质分析
3.2.P.5.6. Justification of Specification(s)       6 r& E' B1 v' F: `# ^& E	质量标准制定正确依据
3.2.P.6. Reference Standards or Materials	对照品 1 O  u' a) U9 n: q4 w& Y2 p
3.2.P.7. Container Closure System          3 W' M+ T+ k* Y) [; U	包装材料、容器和密封件系统
3.2.P.8. Stability                        3 [1 A% a; o7 D/ k: u# H	稳定性
3.2.P.8.1. Stability Summary and Conclusion	稳定性总结 ' q! H- m, `# w- I
3.2.P.8.2. Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment	上市后的稳定性研究方案和承诺
3.2.P.8.3. Stability Data                        7 j. O6 B* A! e8 J! U$ C- L	稳定性数据 " Z; Z' U9 D6 R" z( ~8 w
3.2.A. Appendices	附件 5 S8 Z/ W2 k- [! z) H- d
3.2.A.1. Facilities and Equipment	设施和设备
3.2.A.2. Adventitious Agents Safety Evaluation    4 k! _- d8 ^0 \0 K* z; G! ?	偶用试剂安全性评价 ( p$ N! X9 n2 ?, ]5 o& ?
3.2.A.3. Excipients                            4 a. f. a+ `5 r  T3 }	辅料 ! B" \3 ]/ b0 F
3.2.R. Regional Information	地区性信息 3 u* Q, U. v2 Y& Z- n) u* t* ]" N9 U% A
3.3 . Literature References , g; D9 j; W. n7 d5 R+ m	参考文献 9 ~- z& f6 K  r, O2 k& D+ \# c& _

/ q8 x3 e8 o+ Z1 a来源：网络

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