ANDA 申请的拒收原因 （Douglas Yang 杨东作品）

批记录  

如果生产批记录没有提交，FDA将会拒绝ANDA申请。商业批的空白批记录和中试规模所实施的批记录都要提交，还包括任何伴随的调整表。此外，商业批空白的或者实施的批记录，如果不是用英文书写的，任何一部分都应该有准确和完整的英文翻译。

方法验证/确认报告

如果方法验证/确认报告缺失，FDA将不会接受ANDA申请。必须明确：在ANDA的3.2.s.4.3 和 3.2.P.5.3部分分别提供的API分析方法和产品分析方法的验证/确认报告是非常重要的。也就是，对于存在于美国药典产品，对于USP分析方法的确认也应该提交。对于外部资源所用的方法也要提交确认报告，例如Type II API DMF holder， 除非这些方法在内部进行的全验证。对于任何内部的方法，分析过程的验证应该在ANDA的两个合适（例如：3.2.S.4.3 或者3.2.P.5.3）的部分中的一个部分提交。内部替代USP方法的方法需要和USP方法进行对比，来证明内部方法的充足性。

此外，对于不是电子递交的ANDA, 申请人需要提交对于API和产品所有验证/确认包的3个复印件。

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刻痕与使用条件

(a) 功能性刻痕和RLD不一致

如果RLD和在提交ANDA之前未经FDA审查和批准的受试药物的刻痕不一，FDA将拒收ANDA申请。刻痕的规格可以有利于剂量滴定和由于没有刻痕的药片分割不准确而带来的病人给药方案更为容。FDA的刻痕指南建议“仿制药的刻痕要和RLD的刻痕完全一致”并证明受试药品的给药方式和RLD的推荐给药方式一致；  例如，如果RLD 10mg 片剂的刻痕可以给药5mg 的剂量（标签说明支持5mg 剂量），而受试药品没有刻痕就无法给出5mg的剂量，ANDA的申请人就无法证明受试药品的给药方式和RLD的推荐给药方式一致。  反过来，如果ANDA涉及的药物（例如 10mg）有刻痕而RLD 10mg 片剂没有刻痕并且说明书中没有推荐对于10mg的给药剂量，受试药品提供了一个潜在的在说明书中没有的5mg的给药剂量，这个可以被看做新的给药方案。结果是，ANDA的申请人无法证明受试产品只以和RLD推荐的给药剂量给药。

(b) 注射剂的装量体积和RLD不同

如果注射剂的装量体积和RLD有差异，FDA将拒绝此注射剂ANDA的申请，这种差异是不允许的。ANDA注射剂产品应该含有和RLD相同的浓度和每瓶相同的总药量。因此，和RLD的装量体积（总药量）的差异造成了剂量的改变。在提交ANDA之前，剂量的改变需要通过提交适应性请愿书的形式获得FDA的预先批准。

(c) 可能和安全性/疗效相关的包装和标签的差异

如果ANDA包含了可能和安全性/有效性相关的包装和/或者标签与RLD的不同，FDA将会拒绝该ANDA申请。

一般情况下，如果RLD的包装包含特定的标签以确保正确的使用，受试样品应该和RLD具有相同的标签和包装。

(d) 其他不一致

根据21 CFR 314.94(a)(4)，ANDA提出的标签中必须包含一个声明，说明在产品说明书中建议的具体适应症/使用方法已经在RLD标签说明中批准。但是，也可以有一些例外，例如作为ANDA提交基础的被批准的适应性请愿书允许产品说明书和RLD有差别（详见III.F部分）。任何其他提出的使用变更条件的都不会被接受。这些情况的实例可包括但不限于，使用一个分散胶囊剂型作为申报基础，但生产出的胶囊不能用与RLD相同的用法服用，或提出每剂量活性成分量或给药方案均与橙皮书收录参照药品（RLD）标签说明中的阐述不一致。

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微生物学的考虑

如果ANDA含有关于微生物学的缺陷将会被FDA拒绝。对于终端灭菌和无菌工艺灌装的药品，ANDA申请应该包含所有的无菌保证验证研究内容。如下：

(i) 终端灭菌产品

Ø产品终端灭菌工艺验证

Ø产品容器和密封系统除热原验证

Ø产品的容器-密封系统完整性验证

(ii)无菌灌装产品

Ø除菌滤膜(细菌滞留研究)验证；

Ø起始原料药、产品接触设备、成分、容器、和密封系统的无菌验证；

Ø产品容器和密封系统的除热原验证；

Ø无菌灌装/灌装线/车间验证 （培养基灌装/工艺模拟）；

Ø包装容器-密封系统完整性验证；

如果ANDA在申报提交时未能包括上述全部的确认研究，即使是以上任何一部分的概述，FDA都将拒收该ANDA申请。

对于药房散装包装，强烈建议完成“药房散装包装无菌保证表”47并置于ANDA模块1的1.14.1.4节中，如果未能这样做，FDA将拒收该ANDA申请。

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生物等效研究和临床研究缺陷

(i) 失败的生物等效性研究(BE study)

如果只有一个失败的体内BE研究在ANDA中递交，FDA将会拒绝ANDA申请。FDA要求申请人递交失败的BE研究的相关信息。 如果此情况发生在高度差异的药品中，申请人可设计重复实验，并且运用参比平均法（RSA，reference-caled average）分析。同时，我们鼓励申请者在参看对特定药品实验信息BE建议的网页，如需获得更详尽的指导，可通过对照一致性联络生物等效性处。

（ii）替代的BE研究

如果ANDA的体内BE研究采用了一个没有理由的非FDA建议的研究，FDA将会拒绝ANDA申请。合理的辩解应该包括对于和FDA建议的指南有区别的方法的辩解，包括数据（Module 2.7 和 Module 5）和适当的参考文献。如果需要，我们建议申请人对于产品特殊的信息咨询BE建议网站或者通过一个BE指南要求来联系OGD BE部门。

(iii)体内 BE 豁免所需的Q1/Q2相似性

有些ANDA产品无需提交体内BE研究数据支持其申报。例如，根据21 CFR 320.22(b) (1), 注射剂和眼科及耳用液体制剂可以免除BE研究，它们的制剂可以看做和RLD具有Q1/Q2相似性。如果FDA通过调查发现样品和RLD的处方不同不满足豁免，此类制剂被认为是Q1/Q不相似将拒绝接受ANDA申请。

对于眼科液体制剂，在申请资料模块2.7中包括BE表比较眼用溶液的物理化学数据，以便在ANDA审评中为BE豁免提供支持。 这个表格应该包含和受试样品和RLD相关的关键的数据。如果这个表格被省略了，FDA将会拒绝接受ANDA申请，除非判定受试的处方和RLD是具有Q1/Q2相似性。

（iV）不恰当的体外溶出试验

对于任何推荐的溶出试验，最重要的是正确的数据对比。如果在ANDA申请中有证据证明体外溶出的数据不合理或者补充研究被省略，FDA将拒绝接受ANDA申请。如果在这部分讨论的BE指南中包括对于受试样品和RLD溶出研究的重要的细节，还包括任何增加的剂量BE豁免所需的信息。此外，这些BE指南可能参考了在FDA网站上特定药品的溶出方法。最后，其他补充溶出研究包括：

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Ø乙醇致剂量突释；

Ø具有功能性刻痕的半片溶出曲线；

Ø在相关产品BE建议中所描述的任何其他产品相关的溶出实验；

其他

（i）BE研究信息表

如果ANDA中提交的BE研究信息表不完整，FDA 将会拒绝接受申请。BE研究信息表提供了关于研究类型和研究机构地址的重要信息，并应该在2.7模块中和BE总结表一起体现。申请人应该提供关于要求的样品储藏和长期储藏的信息。ANDA的收据也是基于表格中的如下信息：

Ø长期稳定性所包含的天数应该等于或者大于样品需要储藏的时间；

Ø长期储藏稳定性所包含的温度应该在样品的储藏温度范围之内或者小于样品的温度储藏范围；

（ii）BCS I 类药物的体内BA和BE 研究豁免

如果申请人申请BCS I类的药物的BA/BE豁免，同时所需的支持材料再申请时缺失，FDA将拒绝ANDA申请。申请人应该参照FDA的工业指南《基于BCS系统的速释制剂的体内BA/BE研究豁免》的要求细节。

（iii）DBE, DCR, Office of Pharmaceutical Quality 收据审阅

基于DBE, 临床审阅部（DCR），和药学质量办公司 (OPQ)的建议，FDA将在某些情况下拒绝ANDA申请。这些模块的缺陷通常和（但又不局限于）体内BE的考量、或者BE研究的终点、或者统计数据/设计（例如，不恰当的或者不充足的临床终点、不恰当的适应症、不合适的取样、在PK样品中测定活性药物和活性代谢物失败、采用了不恰当的病人群体、或者允许不合适的伴随的治疗）。

（iv）  装置相似性原则

对于药物-装置组合和产品，如果受试药物所用的装置和RLD的不充分相似，FDA将拒绝ANDA申请。任何用于药物传递的装置应该和RLD尽可能的相似，从而确保在不重新培训医务人员的基础上确保安全性和正确的给药，并且在和使用说明书描述的相同的条件下确保产品的药效特征，操作原则，和重要的设计特征。此外，在ANDA中，说明书里 的病人指南应该和RLD的指南一致。

（v）  缺失的案例报告表

如果在临床研究中不包含参加临床研究的个体病人案例报告表，FDA将会拒绝ANDA申请。申请人应该递交至少 随机的选择10%的参加测试的全体个体案例报告表。同时，应该包括所有的由于各种原因被移除的个体案例报告。同时，按照21 CFR 314.50(f)(2)， 申请人应该提供每一个在临床测试过程中死亡的或者由于任何原因没有完成实验的个体案例报告表， 包括服用对照药或者安慰剂的病人。

(refering to 21 CFR and FDA Guidance for Industry <ANDA Submissions- Refuse-to-Receive Standards>)

（作者：Douglas Yang, Ph.D.)

ANDA 申请的拒收原因 -2 （Douglas Yang 杨东作品）

API的审阅

(a) 起始物：  如果通过对于API的审阅，不管是在ANDA中还是在DMF中，发现API的起始物 没有按照ICH Q11指南的原则，FDA将会拒ANDA申请；

(b) 无菌保障的数据  如果通过对于API的审阅，不管是在ANDA中还是在DMF中，发现无菌API的无菌保障数据缺失，FDA将会拒绝ANDA申请；缺失，FDA将会拒绝ANDA申请；

非活性辅料  

(a) 非活性辅料的用量超过了FDA非活性辅料数据库的用量  FDA将会拒绝ANDA申请如果产品中的非活性辅料的用量超过了其数据库的用量，并且没有在申请资料中进行合理性的研究；

如果申请人的辅料超过了限度，选择如下：

(i) 递交完整的毒理/药理学研究信息；

(ii) 引用CDER已经批准的某个特殊药品；

(iii) 引用FDA的某个受控对应回复(controlled correspondence response);

(b) 在注射剂、眼科制剂、和耳用制剂中非例外的非活性添加剂

(c) 铁元素的水平  根据 21 CFR 73.1200(c), 每天的铁元素的摄入量不能超过 5 milligram (mg).

药品的稳定性问题  

(a) 稳定性研究所用的批次数量和研究时限问题  FDA将会拒绝稳定性研究中批量和研究要求没有被满足的ANDA申请。申请人需要递交3个中试规模批次或者2个中试规模批次和一个小规模批次的稳定性数据，数据需要包括至少6个月的长期和加速的稳定性数据。如果6个月的加速试验显示显著的变化或者失败，申请人应该提交6个月的中间条件的数据。每个稳定性研究的起始时间和每个取样时间都要提供作为支持6个月稳定性研究要求的证据。

(b) 容器朝向  对于液体制剂（如眼用、耳用、和注射制剂等）如果在稳定性研究试验中没有采用倒置或者平放，使内容物和容器/密封系统充分接触来模拟最坏的稳定性条件，从而缺失此类稳定性数据，ANDA申请将会被拒绝。

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包装数量的考虑  

如果该申请不能满足包装于计划上市销售的容器/密闭系统的最少量（阈值）的成品药，FDA将会拒绝ANDA申请。  ANDA申报所涉及的成品药的包装阈值是根据某种特定的剂型而定的。

为了保证ANDA申请所用的包装数量满足申报的最低要求，一下3点需要满足：

(i) 加速稳定性实验数据(如此指南中V.B.1所述)；

(ii) 容器/密闭系统信息应该在ANDA 3.2.P.7. 部分提供。如果采用了包围或者矩阵原则，ANDA应该包括由于包围和矩阵稳定性研究排除在外的内容的容器/密封系统信息；

(iii) 全部产品包装中每一个包含产品的包装规格的容器和包装盒的标签应该在ANDA的1.14.1部分提供；

(a) 口服固体制剂

ANDA所能接受的固体口服制剂最小包装量为100,000单位用于销售的在容器/密封系统内的制剂，除非FDA提供一个可以使用较小包装量的预先许可。如果满足以下3个标准，将认为包装符合100,000最小量：  每一个含有组成整体包装总数是包材物料平衡中列出的包装配置都应提供加速稳定性数据。然而括号法和矩阵法也是被允许的。要运用任意一种方法，FDA建议申请人参考FDA指南以及国际协调会ICH指南的Q1D 新药原料药及制剂稳定性检测括号法及矩阵法设计。  对于被包含在计入100,000最小包装量的批量包装中的计量单位，应满足上述2、3点。有关适当的支持性稳定性结果，在批量保证标签上提供声明确认6个月内批量包装单位将重新保证，申请人可提交6个月的控制室温度的稳定性数据（在建议的批量包材中开展）来代替加速数据。否则，应提交在第一条中推荐的加速稳定性数据和/或一个清晰、明确的运输条件监测数据说明。

如前所述，下列情形中，固体口服制剂包装剂量单位少于100,000可考虑接受：  所参照药品有罕见病用药豁免所参照药品为受管制原料药用于申报的批次规模相当于商业批次规模，并承诺将没有不提交先前批准补充申请（PAS）的的上市后的规模放大。总之，申请人应提供商业批次规模与申报批次规模相当的承诺，并将没有不提交先前批准补充申请（PAS）的上市后的规模放大。原料药成本本身并不作为生产包装小规模批次的充分依据。

(b) 非口服制

依据参考药物标签上规定的灌装体积，ANDA申报中提交的每个小瓶包装规格不小于药品生产批次10%。

（作者：Douglas Yang, Ph.D.)

ANDA拒收的原因

拒收的原因	大约比例（%）
严重的BE缺陷	40
化学部份缺陷	36
申报材料的格式和组织缺陷	13
临床缺陷	6
微生物（无菌保证）缺陷	4
参照药物错误	1

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ANDA的申请和接受时限

q 在FDA收到ANDA申请的60天之内，FDA将根据法定的原则来决定是否接受还是拒绝申请；

q 如果申请被接受，FDA会把申请归档，并书面通知申请人；归档时间为60天；q如果申请被拒绝；FDA会以书信的形式通知申请人并告知原因；申请人可以在30天之内以书信的形式要求和FDA进行非正式的会议，讨论FDA是否应该将申请归档；

q 如果通过会议，申请人要求FDA将申请归档（通过修正或者不修正缺陷），FDA根据申辩将申请归档，归档日期为申请人要求非正式会议后第60天；

q 如果通过非正式会议FDA拒绝归档，申请人需要对申请进行修正后重新提交申请；

q FDA发现ANDA申请不符合接受要求时会电话通知申请人，申请人的3种选择：1.撤回ANDA申请 2.对ANDA申请中的缺陷进行修改 3.不采取任何行动，FDA会拒绝申请

q主要缺陷是不容易被修复的缺陷，主要包括：

1)申请材料中申请表（Form FDA 356h）没有完成；

2)申请材料没有按照CFR21 314.50 和314.94要求的形式；  ANDA申请材料需要按照eCTD格式书写并提交电子版本，FDA拒绝接受FDA格式文件；

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3)没有递交GDUFA费；

a)如果申请人没有交GDUFA费或者在递交申请后20之内没有缴纳GDUFA费；

b)如果ANDA申请采用了TypeII API DMF, 并被确定用于没有缴纳GDUFA DMF费而不能够被采用；

c)如果ANDA申请采用了一个没有缴纳GDUDA设施费的设施；

d)如果申请人是欠款设施的拥有人或者是和拥有人有关联；

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4）  申请材料不包含505(b), 505(j), 507, 和314.50及314.94要求的内容；

5）  境外的申请人缺少指定的美国代理机构；   如果境外的申请者没有指定的美国代理机构， FDA拒绝接受其ANDA申请；如果申请人不在美国境内或者在美国境内没有商业地址，Form FDA 356h 需要美国境内的律师、机构、或者授权的办公室共同签署；

6）  申请材料不包含完整的环境评价表或者无条件排除声明 ；   FDA将会拒绝接受任何的不提供环境评价或者无条件排除声明的ANDA申请。

7）  引用一个悬而未决的适宜性请愿书作为提交的基础；   如果申请人提交或者参考了一个悬而未决的适应性请愿书的复印件，FDA将会拒绝ANDA申请，原因是缺少提交的合法基础；只有当请愿书被FDA批准后，适应性请愿书才成为ANDA申请的合法基础；  ANDA申请所涉及的产品可以和被仿制的产品不同，根据FD&C 法案中505(j)(2)(C)部分提交要求变更的适应性请愿书。

在适应性请愿书中要求的相对应RLD的变化包括：

(a) 给药途径的改变；

(b) 剂型的改变；

(c) 剂量的改变；

(d) 参考复方制剂其中一个活性成分的改变；

对于希望依靠已经批准的适应性请愿书作为ANDA申请的基础的申请人可以通过确认已经批准的请愿书中引用的参考药物作为ANDA的基础。此外，在ANDA申请材料中必须包括docket number 和FDA的请愿书的批准文件的复印件。

8)  申请材料的英文翻译不准确和完整；

9)  申请材料不包含非临床研究按照GLP要求进行的声明，或者缺少如果没有按照GLP的原因的解释；

10)  申请材料不包含每个临床研究都符合公共机构审查委员会(IRB) 条例的声明；或者没有按照这些条例开展研究但是申请不包含为什么没有按照条例的声明；

11)  申请材料所涉及的产品已经被申请人已经批准的新药申请或者仿制药申请包含；

12)  申请材料按照 505(b)(2) 申请递交，但是是仿制药，应该按照505(j) 批准。

(13) The drug product is subject to licensing by FDA under the Public Health Service Act (42 U.S.C. 201 et seq. ) and subchapter F of this chapter.

(14) In the case of a 505(b)(2) application or an abbreviated new drug application, the drug product contains the same active moiety as a drug that:

(a) Was approved after September 24, 1984, in an application under section    505(b) of the act, and

(b) Is entitled to a 5-year period of exclusivity under section 505(c)(3)(D)(ii) and (j)(4)(D)(ii) of the act and 314.108(b)(2), unless the 5-year exclusivity period has elapsed or unless 4 years of the 5-year period have elapsed and the application or abbreviated application contains a certification of patent invalidity or noninfringementdescribed in 314.50(i)(1)(i)(A)(4 ) or 314.94(a)(12)(i)(A)(4 ).

（作者：Douglas Yang, Ph.D.)