从ICH“杂质三限”浅谈新药与仿制药杂质研究

引言

  我们都知道药品的三大基本要素是：安全、有效、质量可控。

  一般情况，安全性是一个药品能上市的必要前提，药物是否安全最主要的因素除了药物本身毒性之外，杂质是影响药物安全的重要因素之一，如青霉素过敏等不良反应就是由于杂质引起。随便翻开哪国药典，检查项除性状、鉴别、溶出、含量外，剩下有关物质、异构体、残留溶剂、重金属等项目都是来检查药物的杂质的，由此可见杂质研究的重要性。

  本文通过ICH指导原则中的杂质三限（报告限，鉴定限，界定限）进行简单的解说，讲解新药和仿制药研究中对杂质研究的策略，文中如有误读或理解不准确之处，请及时指出，共同提高。

  一、杂质的定义及分类

  简而言之，药物的杂质是指任何影响药品纯度的物质。具体包括无机杂质，残留溶剂和有机杂质。

  1、无机杂质：主要来源于生产过程，可能由于试剂、催化剂、配位体等。结构一般已知，控制起来较为容易。

  2、残留溶剂：是生产过程中使用的有机或无机溶剂。毒性基本都有记载，因此控制限度已知，且储存过程中不会增加，研究思路也很明确，控制到规定日剂量限度下是唯一的解决思路。

  3、有机杂质：相比无机杂质和残留溶剂，有机杂质在来源上更为复杂，包括降解产物、反应物残留、副产物、中间体等。结构有已知的也有未知的，生产和储存过程中还有可能会增加，并且说不准哪一个未知杂质就有剧毒。因此，有机杂质处理起来也最为棘手，需要用辩证思维来具体情况具体分析。

  二、杂质三限及其控制策略

  凡事皆有度，量变足够才能引起质变。即便是剧毒的杂质也只有到达一定数量，人体耐受不了才会造成危害。因此ICH根据不同的杂质摄入量对人体造成危害的风险级别对杂质设定了3个不同限度，按“低—中—高”风险递增分为：报告限、鉴定限和界定限。

  1、报告限

  （1）定义：

  是指需要记录的最低限度。低于这个限度的杂质实在太小了，临床上完全不会有危害，没必要记录，高于这限度的含量也没什么危害，记录下放在那放着即可，没必要知道其结构和做进一步研究。

  （2）ICH规定：

表1 ：ICH对杂质报告限的要求

	每日主成分最大剂量	报告限（%）
原料药	≤2g/天	0.05%
	>2/g天	0.03%
制剂	>1g	0.05%
	≤1g	0.1%

  （3）应对方案：

  懒着理你。不管新药还是仿制药，有效期内低于报告限的杂质的存在和我没关系。

  （4）小结：

  低于报告限的的杂质，不用积分，无视他的存在。高于报告限而低于鉴定限的杂质,不管储存过程中长不长，新药中忽视他，忽视它,仿制药中低于定量限即可，不用管比原研大了还是小了。

  2、鉴定限

  （1）定义：

  是指需要做杂质结构确证的最低限度。低于此限度的杂质，临床上也不会有什么危害，记录起来放着就可。高于此限度的杂质量已经达到可能对人体造成危害的限度，应对措施自然水涨船高，需做结构确证及后续工作。

  （2）ICH规定：

表2：ICH对杂质鉴定限的要求

	每日主成分最大剂量	鉴定限(取低者)
原料药	≤2g/天	0.10% or1.0mg/天
	>2/g天	0.05%
制剂	>2g	0.1%或2mg/d(取低者)
	100mg - 2g	0.2%或2mg/d(取低者)
	10mg-100mg	0.2%或2mg/d(取低者)
	1-10mg	0.5%或20ug/d(取低者)
	<1mg	1.0%或5ug/d(取低者)

（3）应对方案：

当产生的杂质超过鉴定限时（低于界定限），根据降解产物界定与鉴定决策树（下图）来进行研究，有三种方案选择：

方案1：弄清杂质来源，改进工艺将杂质控制在鉴定限以下，避免做杂质鉴定及相关研究。从上表可看出，由于制剂的鉴定限很多情况下比原料宽泛很多，原料的杂质往往没必要做到鉴定限以下。

方案2：弄清杂质结构，通过文献记载来确定是否有毒性，分三种情况来处理：

l 如果有毒性，需降到毒性杂质限度以下;

l 如果确认无毒，认为合格，必要情况下甚至可适当放宽限度;

l 文献没有记载，按合格处理。

方案3：既不做杂质结构确认，也不把杂质降低到鉴定限度以下。那么有一大波试验正向你袭来……这样可能涉及到的试验就多了，研究成本可能也大大增加（这条是针对新药研发，ICH中阐述：对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新药制剂，其中任何一个降解产物的水平被认为是通过界定的——不过这个方案对仿制药来说是通常是找死）。

（4）小结：

ICH尽管对高于定量限杂质给予了三种不同的解决方案和路径，但在做仿制药时第一条路是最佳方案，第二条路备选，第三条则是死路一条。而新药首选第三条方案。

3、界定限

（1）定义：

界定限是超越界定限的杂质含量已经达到足以对人造成危害的数量。高于该限度的杂质应进行动物毒理研究，确定临床使用的安全限，且药品中的杂质含量应在效期内不大于该限度。

（2）ICH规定：

表3：ICH对原料药中杂质界定限的要求

	每日主成分最大剂量	界定限
原料药	≤2g/天	0.15%或1.0mg/天二者取其低
	>2/g天	0.05%
制剂	>2g	0.15%
	100mg - 2g	0.2%或3mg/d(取低者)
	10mg-100mg	0.5%或200ug/d(取低者)
	1-10mg	1.0%或50ug/d(取低者)
	<1mg	1.0%或50ug/d(取低者)

（3）应对方案：

当产生的杂质超过界定限时，与鉴定限类似，仍需要根据“降解产物界定与鉴定决策树”来进行研究，但有有所不同。有三种方案选择：

方案1：改变工艺做到界定限以下按照鉴定限处理方式处理，或者直接做到鉴定限以下，尽可能降低杂质量。

方案2：弄清杂质结构，通过文献记载来确定是否有毒性，分三种情况来处理：

l 如果有毒性，则需降到毒性杂质限度以下；

l 如果确认无害，则认为合格，必要情况下甚至可适当放宽；

l 没有记载，要么改进工艺将杂质做到界定限以下，按上述鉴定限杂质处理，要么准备做一大波试验（和鉴定限处理主要的不同之处）。

方案3：和鉴定限处理的第3方案一样，新药逻辑：既不做杂质结构确认也不降低杂质限度，通过安全性研究和临床研究来检验。事实上这种情况即便是没做杂质结构确认，研究者心理也有数的。

（4）小结：

对超过界定限的杂质且原研产品中没有的杂质，对仿制药来说方案2门虽然开着但也仅留个门缝，方案3已经被堵死，唯一的方案是选择方案1。而对新药来说，方案2和方案3对新药仍是很好的选择。

三、总结及结论：

通过以上阐述，我们了解到杂质三限的概念及高于三限的处理应对方法：

l 报告限不用管它，随它去。

l 鉴定限和界定限处理情况相似并分多种情况。

看起来似乎鉴定限处理相对简单，但在实际操作上，鉴定限和界定限处理经常会十分接近甚至重叠，因此对仿制药来说，最优的选择是直接将杂质做到鉴定限以下，而另外两种方案对短平快为特点的仿制药来说，无论是投入的资金成本、时间成本，往往都是仿制药企业无法承受的。但我们也不能只看到狼吃肉，却不见狼挨揍，相比新药在研发中动辄投入十几亿美元或几十亿美元，以及将近10年的时间来说，多做的那点实验实在不算什么，而且人家研究过的东西可以直接拿来用，很赚了。因此如果真遇到极好的项目，多花点钱做临床和毒理仍然也是值得考虑的。

来源：网络汇总

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