ANDA 申请的拒收原因 -2 （Douglas Yang 杨东作品）

ANDA 申请的拒收原因 -2 （Douglas Yang 杨东作品）

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API的审阅

(a) 起始物：  如果通过对于API的审阅，不管是在ANDA中还是在DMF中，发现API的起始物 没有按照ICH Q11指南的原则，FDA将会拒ANDA申请；

(b) 无菌保障的数据  如果通过对于API的审阅，不管是在ANDA中还是在DMF中，发现无菌API的无菌保障数据缺失，FDA将会拒绝ANDA申请；缺失，FDA将会拒绝ANDA申请；

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非活性辅料  

(a) 非活性辅料的用量超过了FDA非活性辅料数据库的用量  FDA将会拒绝ANDA申请如果产品中的非活性辅料的用量超过了其数据库的用量，并且没有在申请资料中进行合理性的研究；

如果申请人的辅料超过了限度，选择如下：

(i) 递交完整的毒理/药理学研究信息；

(ii) 引用CDER已经批准的某个特殊药品；

(iii) 引用FDA的某个受控对应回复(controlled correspondence response);

(b) 在注射剂、眼科制剂、和耳用制剂中非例外的非活性添加剂

(c) 铁元素的水平  根据 21 CFR 73.1200(c), 每天的铁元素的摄入量不能超过 5 milligram (mg).

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药品的稳定性问题  

(a) 稳定性研究所用的批次数量和研究时限问题  FDA将会拒绝稳定性研究中批量和研究要求没有被满足的ANDA申请。申请人需要递交3个中试规模批次或者2个中试规模批次和一个小规模批次的稳定性数据，数据需要包括至少6个月的长期和加速的稳定性数据。如果6个月的加速试验显示显著的变化或者失败，申请人应该提交6个月的中间条件的数据。每个稳定性研究的起始时间和每个取样时间都要提供作为支持6个月稳定性研究要求的证据。

(b) 容器朝向  对于液体制剂（如眼用、耳用、和注射制剂等）如果在稳定性研究试验中没有采用倒置或者平放，使内容物和容器/密封系统充分接触来模拟最坏的稳定性条件，从而缺失此类稳定性数据，ANDA申请将会被拒绝。

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包装数量的考虑  

如果该申请不能满足包装于计划上市销售的容器/密闭系统的最少量（阈值）的成品药，FDA将会拒绝ANDA申请。  ANDA申报所涉及的成品药的包装阈值是根据某种特定的剂型而定的。

为了保证ANDA申请所用的包装数量满足申报的最低要求，一下3点需要满足：

(i) 加速稳定性实验数据(如此指南中V.B.1所述)；

(ii) 容器/密闭系统信息应该在ANDA 3.2.P.7. 部分提供。如果采用了包围或者矩阵原则，ANDA应该包括由于包围和矩阵稳定性研究排除在外的内容的容器/密封系统信息；

(iii) 全部产品包装中每一个包含产品的包装规格的容器和包装盒的标签应该在ANDA的1.14.1部分提供；

(a) 口服固体制剂

ANDA所能接受的固体口服制剂最小包装量为100,000单位用于销售的在容器/密封系统内的制剂，除非FDA提供一个可以使用较小包装量的预先许可。如果满足以下3个标准，将认为包装符合100,000最小量：  每一个含有组成整体包装总数是包材物料平衡中列出的包装配置都应提供加速稳定性数据。然而括号法和矩阵法也是被允许的。要运用任意一种方法，FDA建议申请人参考FDA指南以及国际协调会ICH指南的Q1D 新药原料药及制剂稳定性检测括号法及矩阵法设计。  对于被包含在计入100,000最小包装量的批量包装中的计量单位，应满足上述2、3点。有关适当的支持性稳定性结果，在批量保证标签上提供声明确认6个月内批量包装单位将重新保证，申请人可提交6个月的控制室温度的稳定性数据（在建议的批量包材中开展）来代替加速数据。否则，应提交在第一条中推荐的加速稳定性数据和/或一个清晰、明确的运输条件监测数据说明。

如前所述，下列情形中，固体口服制剂包装剂量单位少于100,000可考虑接受：  所参照药品有罕见病用药豁免所参照药品为受管制原料药用于申报的批次规模相当于商业批次规模，并承诺将没有不提交先前批准补充申请（PAS）的的上市后的规模放大。总之，申请人应提供商业批次规模与申报批次规模相当的承诺，并将没有不提交先前批准补充申请（PAS）的上市后的规模放大。原料药成本本身并不作为生产包装小规模批次的充分依据。

(b) 非口服制

依据参考药物标签上规定的灌装体积，ANDA申报中提交的每个小瓶包装规格不小于药品生产批次10%。

（作者：Douglas Yang, Ph.D.)