辽宁省药品注册研制现场核查化学药品药学核查细则（试行）解读

辽宁省药械审评与监测中心（以下简称中心）根据《药品注册核查管理规定》，组织制定了《辽宁省药品注册研制现场化学药品药学核查细则（工艺及处方研究、样品试制）（试行）》、《辽宁省药品注册研制现场化学药品药学核查细则（质量稳定性研究及样品检验）（试行）》、《辽宁省药品注册研制现场中药药学核查细则（工艺及处方研究、样品试制）（试行）》、《辽宁省药品注册研制现场中药药学核查细则（质量稳定性研究及样品检验）（试行）》等四个药品注册研制现场核查细则（以下简称《细则》）。以上核查细则在2016年5月19日由辽宁省食品药品监督管理局正式发布实施。现对化学药品相关的两个核查细则就有关问题解读如下：

一、细则的出台背景

药品注册现场检查是保证药品质量的关键因素，也是药品是否通过注册允许上市的重要标准。个别注册申报中的不规范甚至造假、编造数据行为, 严重扰乱药品研制秩序，给上市药品带来隐患。因此，严格的药品注册现场核查有利于创造一个公平竞争的药品研制环境，规范药物的研究和开发过程，保护正规合法企业的利益。

自2007年《药品注册管理办法》发布实施以来，药品研制现场核查工作依据《药品注册核查管理规定》进行。《管理规定》附件对核查范围、内容进行了概念性的规定，但研制现场核查范围广、内容多，还不能完全满足目前工作的需要。2015年7月22日，国家总局发布《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（2015年第117号），共涉及1622个药品受理号，开展药物临床试验自查核查。截止2016年6月，通过自查撤回的品种1193个，申请减免临床试验的193个，公告不批准40个，自查核查工作还在继续进行中。由此可见，没有完善的核查细则，不按照细则开展研制工作，企业将承担最终的损失。

国家总局在总结目前审评审批积压、已批准药品质量不高问题时，将现场核查质量不高，存在不真实、不完整数据，列为原因之一。2015年8月9日，国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，明确将提高药品审批标准，严肃查处注册申请弄虚作假行为，对注册申请中存在报送虚假研制方法、质量标准、药理及毒理试验数据、临床试验结果等情况的，将采取一系列处罚措施。

为落实上述政策要求，满足实际工作需要，进一步加强药品研制现场核查工作管理水平，逐步提升药品研制环节药学研究质量，省局组织制订研制现场核查细则，对国家总局《药品注册现场核查管理规定》中附件一《药品注册研制现场核查要点及判定原则》的部分内容细化，供药品注册申请人和核查组在准备和进行现场核查时能够有所参考。

二、细则的适用范围

《细则》适用于辽宁省受理的药品注册申请，其研制现场核查将按照《细则》要求进行。

三、细则的核心思想

药物临床前药学研究的研制现场核查，主要是对处方工艺、样品试制、质量、稳定性及样品检验等研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认其真实性、可追溯性，及与申报资料的一致性。

四、目前现场核查中存在的一些问题

1.需检定或校验的仪器未检定或校验。

2.试验仪器缺少唯一性标识及/或仪器编号。

3.因企业生产车间改造等原因，原来生产场地改变；研究使用的仪器、试制设备报废；借用其它单位的仪器、设备等。上述情况导致现场核查时不能看到研究的场地、仪器、设备等，需在现场核查时提供相关说明。

4.原始记录不全，如缺少方法学验证资料。

5.实验记录设计不规范，如对照品领用记录未设计总量、剩余量等。

6.原始记录书写不规范，如未标注仪器型号、原始记录缺少实验者和复核者签字等。

7.现场查看到的设备与研制情况申报表中的不一致，如研制情况申报表中为“***型电热恒温恒湿箱”，核查现场见到的设备为“***型电热恒温箱”，设备内放置饱和硝酸钾盐溶液以达到控湿目的。

8.原始检验记录中无称样量、无具体计算公式等，试验过程难以追溯。

9.企业成品库内试制样品剩余量与药品研制情况申报表中剩余量不一致，与试制量、使用量不相符。

10.申报材料与现场查看到的原始记录不一致。

11.研究记录的内容、格式与申报材料完全一致，由原始记录誊写。

   以上问题中，原始记录存在的问题较多，如原始记录中的数据不可追溯，存在编造、修改原始记录等，甚至重新誊写原始记录。

五、核查主要内容

《细则》主要从研制人员、场地、设施设备、仪器、物料、原始记录等方面予以阐述，供申请人和核查员参考。

1.研制人员

核查是否具有与研究项目相适应的人员。通过沟通交流，查看试验记录签名、仪器使用记录签名等方式证明研制人员在本单位且从事过该项研制工作，具有相应的资质和能力；对于流动人员，必要时可通过查阅人事档案等予以证实。

2.场地、设施设备

结合产品特点、申报阶段，核查相应的实验室或中试车间，有无研制所需的相配套的设施设备，是否具有与研究项目相适应的场所和设施设备。

3.仪器

重点核查是否具有与研究项目相适应的设备和仪器，仪器设备的数量是否满足研究需要。通过实地检查，重点关注是否具有相应的仪器设备，是否满足研究项目的需要；是否确实应用于该产品的研制；同时进行多品种研制的，其仪器是否有在同一时间重叠使用的情况。

4.物料

样品试制所需的原辅料、直接接触药品的包装材料等是否具有合法来源，数量是否满足条件摸索、小试、中试的需要。核查购入时间与试制时间的逻辑关系，购入量和样品试制消耗量、剩余量的关系，是否具有检验报告书。

5.原始记录

（1）处方工艺研究记录：关注处方工艺研究过程的记录的有无及是否齐全；记录的真实性、原始性，与仪器、设备使用记录能否相佐证；工艺确定的时间与申报资料的一致性，与质量研究的时间上的逻辑关系；处方工艺筛选的原始记录是否与申报资料一致。

（2）样品试制记录：关注样品试制时间及内容（如工艺步骤、关键工艺参数、设备产量与处理能力等）与申报资料是否一致，可通过仪器、设备使用记录予以佐证；关注制剂工艺步骤的时间顺序是否合理。

（3）质量、稳定性研究记录：与申报资料比对，研究项目是否齐全、完整，是否有进行了研究但未列入标准的研究项目；是否有相应的原始数据，数据是否合理、与仪器相匹配；试验过程是否可溯源，试验图谱是否真实。

内容来源： 辽宁省药械审评与监测中心 药品化妆品注册部

谢谢楼主分享，学习

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