欧盟仿制药开发注册的一般流程

本文转自药物一致性评价

本主题是群友于4月25日晚在新药仿药CMC实操讨论群进行的主题介绍。

总体来说欧盟的仿制药申报的流程和注意事项比美国要更加零散，主要因为欧盟由28个国家组成,药政法规体系和美国有较大不同；另外，美国的仿制药很多质量要求和政策比较细化清晰，而欧盟有些法规特别是涉及到技术细节的法规不如美国明确。所以欧盟仿制药申报，操作起来并不是很方便。

本次主题涉及到欧盟仿制药申报的多个方面，主要包括：

• 1.欧盟概况；
• 2.欧盟药政监管机构概况，特别要提及第三方机构；
• 3.欧盟药物注册的分类；
• 4.欧盟药品评审的程序和各个程序的特点；
• 5.欧盟仿制药专属期保护；
• 6.欧盟的评审费；
• 7.欧盟的原料药的注册，及如何配合制剂申报；
• 8.欧盟的QP制度就是质量受权人制度，这个和美国有较大的不同；
• 9.欧盟的药物警戒，这个和美国有相当大的不同，至少在药品注册申请阶段；
• 10.典型的仿制药申报的流程；
• 11.欧盟申报资料和美国申报资料的不同。
  
  

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1、欧盟概况及简介

因为是微信群语音交流的方式，不可能讲的很详细，所以挑特别重点的。在地理上，欧洲有五十多个国家；我们常说的欧盟，就是在我们药品这个研发领域里面，只有28个国家。大家很容易判断：英国，法国，德国肯定是属于欧盟。注意了，有一些我们传统意义上分得不太清楚的国家，其实都不属于欧盟，比如说土耳其，叙利亚，俄罗斯，乌克兰，他们都不属于欧盟。相反，与此类似的还有希腊，这几年被社会动荡和经济发展折腾得很难受，又确实是属于欧盟。

既然谈到欧盟的28国，自然大家就会想到，这几年闹得影响大的就是脱欧，英国传统意义上肯定属于欧盟，目前的欧盟EMA的总部也是设在英国。受英国脱欧的影响，我们药品研发的影响就在于，参比制剂购买时，如果国内企业要买欧盟的产品，就不太建议买英国的。英国脱欧以后对药政的影响，还存在不确定性。

欧盟28个国家是哪28个国家？这个网上有很详细的列单。

http://www.hma.eu/nationalcontacts_hum.html，这个是欧盟的HMA网站，这是一个人用药品的一个协调机构。这个网址给出了欧盟的28各国成员的列表，从这个列表上我们能看到有31个国家，这就又涉及到欧盟EU和欧盟经济区EEA的概念了。欧盟经济区，它是指欧盟28个国家，另外再加上冰岛、挪威、和列支敦士登。这三个国家的药政管理是和欧盟是相互认可的。

当然本次交流，偏向于实战。这些法规和政治上的界定就不多详述了。大家关心的一般都是比较出名的一些国家，比如德国、英国、法国、意大利、西班牙类似这样的国家。而罗马尼亚、保加利亚这样的国家，它虽然属于欧盟，但是中国医药行业的一般都不会去关注。

2、药政监管三个机构

欧盟药政监管的三个比较重要的机构，第一个是EMA，想必大家都非常熟悉，不用介绍。第二个是EDQM，这个也大家也很熟悉，简单说它的职能的就是负责欧洲药典EP和阿欧州药典的对照品等相关业务和监管。第三个机构就是我们最想和大家详细介绍的就是HMA。HMA网站的地址是http://www.hma.eu/

HMA全称是是Heads of MedicinesAgencies。他的下属在他的下面有一个CMDh是一个人用药品的协调合作组织。大家就可以把它理解成欧盟各个国家之间的一个协调机构。

在HMA网站上有一个非常重要的功能，就是关于欧盟的仿制药信息查询的数据库。欧盟的仿制药信息不太好查,虽然部分国家的药政机构，有自己的药政网站和药品清单或者数据库，但是HMA是一个汇总的地方。但是，根据我们的经验，该网站对于药品或者是仿制药药品的收录，也不是很全面，有漏掉的情况。不管怎么说，这是一个比较重要的一个信息汇总。

这个网址还有个作用，大家知道美国的仿制药的评审报告是很少公开的，即使公开偶尔公开也只有极小一部分内容。而欧盟，在上面这个网站里面除了能够检索到仿制药的批准情况。还有一部分产品也能检索到PAR，Public Assessment Report就是仿制药的评审报告，这对反仿制药企业是非常有用的。可以去参考别人的技术内容，比如别人选择的参比制剂是啥。但是也不用指望从这个报告发现详细的技术细节，毕竟只是一个公开的评审报告。

谈到PAR，除了HMA网站可以检索得到，有一些欧盟境内的国家制剂的药政网站也能检索到一些。HMA只是一个选择性的汇总，注意并不是说检索了HMA，欧盟信息就全了，有些PAR只在这个国家自己的官网上公开，比如英国的部分PAR，HMA上收录的并不是很全。所以，如果要检索全面，HMA网站要看，各个国家的监管机构网站也要看。

3、欧盟药物申请注册分类简介

在美国药品申报大的分类分为505(b)1, 505(b)2, 505j三类，在欧盟也有这样的分类。他都是根据法规的条款序号来给的这个简称，在欧盟也有类似的定义，具体如下：

• Article 8(3)约等于505(b)1新药
• Article 10(1)约等于505(j)仿制药
• Article 10(3)约等于505(b)2改良型
  
  

这个只是法规上的定义，大家做仿制药的都理解这三类的含义，就不再赘述了，具体到法规条款，网上也很容易查到。

4、欧盟药品评审程序简介及各程序的区别

欧盟药品评审程序以及各程序的区别，欧盟的程序是比较复杂的，我们可以把它分为四个CP、MRP、DCP、NP。

第一类就CP集中程序，他是指这个药品的申请上市是向EMA提交的。我们知道EMA是欧盟的一个药政监管的最高级别，可以类似的把它理解成美国的FDA，他是欧盟最大的监管机构，那么如果向EMA提交新药上市申请，也可以包括仿制药，如果最终获批，就可以在欧盟所有国家上市，这个还是非常有诱惑力的。

但实际操作当中并没有很多的企业，特别是仿制药企业去选择CP程序申请仿制药上市。当然，也不是说没有，只是相对来说比较少。有一些大的仿制药厂家，为了拿下整个欧盟市场，认为药品非常有潜力，他也会走系CP程序来申请。

药物上市申请走CP程序向EMA提交申请。好处就是一旦批准在全盟都可以卖。但是也有坏处，一般来说EMA的评审相对来说比较严格，比单个国家评审要严格一些，EMA的专家多；另外，EMA评审业务的费用也比较贵，一般比单一国贵。所以大部分仿制药企业，特别是中国的仿制药企业，基本上不可能走CP程序。

既然不走CP，从实战的角度，该选哪一种程序呢？对于大部分的中国企业来说，选择的是DCP，或者说绝大部分的欧盟企业，他们也是选择DCP。DCP程序就是指去中心化程序。在介绍DCP和MRP的时候，就必然离不开RMS和CMS的概念。

RMS是指参比成员国，CMS是指相关成员国。在中国的习惯翻译，会把RMS翻译成主审国，CMS副审国。一个仿制药在选择进入欧盟的时候呢，选择DCP程序，你需要把你的资料同时提交给主审国和副审国。主审国一般只有一个国家，副审国可以有多个国家。中国的药企，在欧盟申报仿制药，一般主审国选一个国家，副审国选择也比较少，一般选择2-5个。

为什么仿制药，特别是我们从实战的角度出发，中国的企业大多选择DCP？当你的仿制药还从来没有在欧盟获批上市，是第一次申报，在DCP和MRP之间，只能选择DCP程序，先在几个国家去上市。

MRP指互认程序，他指的是指你的药品已经在某少数几个国家上市，以后又想扩展更多的国家上市，这时候就要走MRP程序。比如，第一次申请的选择德国主审国，意大利和英国是副审国，合计三个国家上市后。又发现这个药在西班牙也有市场，想在西班牙也上市。这时候你就要走MRP程序，向西班牙提交就可以了。

当然，你也可以同时走多个DCP，比如说，德国主审，英国和意大利是副审，算一个DCP，这些都是西欧的发达国家。随后又发现，东欧的欠发达国家也有市场，可以在东欧也再报另一个DCP，比如希腊作为主审国，匈牙利作为副审国。

最后一个最简单的NP，是指单一国程序，中国药企很少采用，不再详细介绍。

从事欧盟药政的人，对于CP，DCP，MRP，NP的使用范围应该是要相当熟悉的。因为本次交流的主题是仿照药申报，就不展开讲了。特别是像CP程序，有很多类型的申请，是强制要走CP程序的。简单概括，一般来说原研、还有在生物制品、抗艾滋病药、孤儿药等等，它大多要走CP程序，这类药品一旦上市，就普及整个欧盟。

在谈这四个程序的时候，我们刚才也介绍了主审国和副审国的概念。后面还会介绍主审国和这个副审国选择时的一般考虑。

5、欧盟仿制药专属期保护

再聊聊欧盟仿制药的专属期保护。美国想必大家都非常熟悉的，就不过多介绍。这里简单描述欧盟的专属期保护，简称为8+2+1模式。8是指原研药被批准后8年仿制药才可以提交申报。2是指2年后才能获批。1是指如果原研药持有人在上市8年之内有新增适应症，这种情况在8+2+1年之内是不可能被批准的。

欧盟的专属期保护和专利保护是完全独立的两条线，他和美国不一样，美国的Orange Book里面会把专利列出来，因为想报美国ANDA的话。你肯定要针对这些专利，写一份专利声明，声明专利是P1还是P2或P3或P4。而在欧盟，药政当局是不管你专利什么时候到期。专属期保护到期了你就可以申报，10年或者11年到了就可以批准上市。

但欧盟也是有专利保护的，但不属于欧盟药政官方管。欧盟药政官方只管专属期，不管专利保护。谈到欧盟的专利，必然要谈到专利补偿，我们知道美国有专利补偿，当然欧盟也有。一般专利是二十年专利保护期，欧盟有专利补偿也有叫专利延长，欧盟叫SPC，这个和美国的叫法上不一样。欧盟的SPC最多也是五年。

可以有这么一个概念，就是专属期保护最长是11年。专利保护它是平行的，另外一条线。过了11年，你可以不管专利情况提交申报，官方也可以批，但是你不敢上市，因为有原研专利的问题。我们现在看到很多仿制药已经在欧盟批准了，但他其实不敢上市，因为另外还有专利保护。

另外，也有很重要的一个原因，欧盟的知识产权保护，相对来说比美国历史要悠久，体系也非常严格。为什么很多仿制药的厂家在美国发起一轮又一轮的专利挑战，而欧盟相对来说没有那么活跃呢？另外一个原因就是，在欧盟假设你报主审国1个国家副审国4个国家，共5个国家上市。你是因为专利问题提前上市你需要分别在5个国家去打官司。程序上也很麻烦。

- a5 V, u5 `% Y' ~$ `: u7 Q6、仿制药缴费

大家知道美国的仿制药非常贵，申报费用大概就要17万美元左右。欧盟的仿制药，按照DCP程序来走，其实是比较便宜，甚至可以说非常便宜。但是这个仿制药申请费，也不是全欧盟统一的，每个国家有每个国家的标准。总的来说大概在几千欧元到一万多欧元。

费用方面，欧盟的GMP现场检查和和美国也有不一样，在美国都是FDA自己掏钱，而欧盟GMP检查的吃住行都是企业安排。这个是不一样的。

" u& }  o$ }, ?7 f2 G7、欧盟ASMF、CEP文件简介

做仿制药就要原料药，欧盟的原料监管有两条途径，一条是CEP，一条是ASMF（以前叫EDMF，现在统一叫ASMF）。CEP比较简单，欧州药典收录了，你就申请CEP。一旦CEP搞定，你在欧盟就通吃了，任何一个国家都可以去销售和使用你的原料药。另外一个途径是ASMF，如果这个药EP还没收录，中国药厂做仿制药就是报ASMF，可以单独报，也可以和制剂一起申报。

欧盟的ASMF虽然结构和美国DMF主体相同，但是他和美国DMF最大的就不同就是ASMF在欧盟它分为公开部分和保密部分。如下所示：

                               
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可以看到标黄的地方，就是保密的，原料药厂家的原料控制、生产工艺、过程，可以对制剂申请人保密。制剂申请人根据这个表格，可以向原料厂家索要公开部分，再把这些公开部分的资料利用到制剂的申报资料中。

在评审的时候，分为原料评审和制剂评审。制剂厂家只能收到制剂的评审意见，和原料药的公开部分的意见。原料药保密部分的意见只会发给原料药厂家，制剂厂家是看不到的。这时候制剂厂家就要及时和原料厂联系，一起配合，给官方提供的回复。

0 K7 D; D, }' [  V/ i( L% d8、欧盟QP制度简介

QP质量受权人，在中国，大家都很熟悉，一般来说就是药企的质量负责人的老大，负责产品放行。在欧盟，这个质量授权人和中国的质量受权人的职责还是略有一点不一样。

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在谈到欧盟质量受权人这张图是最形象的。以中国企业出口为例，红色部分代表中国境内，蓝色部分代表欧盟境内。产品从最上面原料药原料工厂到制剂工厂，然后运送到欧盟。

药品进入欧盟，首先面对的第一关是质量授权人，他会安排对产品进行检验。这个检验可以在不同的实验室，也可以在不同的实验室，或者找第三方实验室。检验完成后，汇总到批放行地点，质量授权人来审核这些检结果。根据检验结果来决定这些批次能不能放行。

质量授权人难道他只负责检验放行吗？不是的。我们先看最上面原料工厂。欧盟和美国最大的不同是欧盟官方一般不会去检查你的原料工厂的GMP符合情况。特别是你走DCP这样的申报途径的话，他不会去检查。那么谁来检查呢？就是质量授权人

质量授权人他只是一个有资质的一个专业人员，他并不代表官方。他检查完原料工厂是不会给原料工厂发GMP**的。他会发出了一份叫QP声明的文件，具有正常重要的法律效力。这个QP声明是必须要再提交资料的时候要放进申报资料的，没有QP的声明的申报资料是不完整的，格式审查就不会通过。

再往下看制剂工厂，制剂工厂的GMP**是欧盟官方来检查的，一般是某一个成员国国家安排人员来检查，发给的GMP**也是需要放进申报资料。如果申报资料中没有GMP**也是不完整的。

从这个图上就可以看出来，既然这两个东西都要放进申报资料，那欧盟在申报之前你就把GMP给过了，包括原料工厂和制剂工厂。这对于首次申报出口欧盟的厂来说，这就成了一个先有鸡后有蛋的问题。那我才第一个品种申报，我哪儿来的GMP**。就需要在申报资料里面，先写一个声明，我先提交申报资料，我以提交申报资料来触发欧盟官方对于我制剂工程的GMP核查。当然，不管你是新厂还是老厂，你每提交一个品种，首先要提供原料药工厂的QP声明。这个是在申报之前必须要获得，这个工作要提前去安排。

QP对原料药工厂的GMP检查需要在申报之前就做完，这点和美国还是不太一样的。在美国，如果是一个新厂想到美国去申报仿制药的话，一般都是先申报提交资料后，FDA才可能来厂里的检查，包括原料和制剂工厂。

可能大家关注的是欧盟的QP对原料工厂的GMP审计。QO是一个人，他也不一定自己来原料药工厂，他可以委托一个相对中立的第三方来检查。检查的尺度相对来说也没有官方那么严。和美国最大不一样的是，QP在提交原料药的QP声明的时候，原料药厂必须要完成工艺验证。这和美国提交DMF所要的数据相比和内容相比要多的多，美国DMF只要过一个CA就可以了。欧盟至少要做完工艺验证才能给你发这个QP说明。就这一点在项目规划和管理上必须要考虑到，否则被卡在这里就很被动了。

再展开来说一说，欧盟和美国申报的不一样。这个图上也能看出来这个蓝色的指欧盟。药品要进入欧盟，并不是说在中国的工厂检验了，拿着一个合格报告到欧盟就能直接发给客户去使用。而是，进欧盟以后必须经过质量受权人重新的完整的检验，开检验报告才能够放心，这点是和美国比较不同的。这个叫批检验或者批放行，关于批检验批放行的地点，欧盟规定这个地点必须在欧盟境内。

结合刚才的举例，如果说你的主审国是德国副申国意大利和英国三个国家，对于批放行地点，并不要求你一定要在这三个国家，你可以选择一些相对来说经济没那么发达，用人成本比较低的国家，比如说匈牙利、保加利亚之类的地方。只要有正常的欧盟的GMP实验室资质就行，药品可以先发到匈牙利，检验完成后，再发到英国去，就可以节约成本。

3 h+ q0 B" k. j6 d6 T4 _) f7 o9、欧盟药物警戒

药物警戒，国内习惯称为不良反应监控。美国仿制药申请的时候，药物警戒在申报资料中是不需要体现的。而欧盟则不同，需要在在提交申请的时候就准备好。这就意味着中国企业想去欧盟申报，这块工作必须得提前准备。

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以上是比较典型的一份欧盟药物警戒的流程图。做很简短的介绍。从最左边开始看起，上面是保加利亚的药政官方，下面是欧盟的药物警戒的一个数据库。那么我们先看最中间这个的当地联系人，一般来说，这也是需要有一定的资质的授权人。他负责收集医生、消费者、当地的这些销售商、文献信息等等，这些信息汇总他这儿以后。他会交给最下面一行的QPPV。QPPV又需要和持有人的质量部门进行反馈。

QPPV除了跟工厂的质量部门进行沟通之外，他还需要把这些不良反应这些信息汇总到欧盟的总的数据库里面去。就有点类似我们国内的这个不良反应监测体系的一个功能。

在申报资料中除了要详细描述QPPV负责的药物警戒体系，还需要提交对于药物上市后监管的风险管理计划RMP，这和美国都是不一样的。

10、非集中程序申报流程

下面介绍最为典型的一个仿制药申请的流程，从最接近实际操作的DCP为例。

首先，你要选择主审国和副审国，欧盟的主审国是需要提前预约的，这和美国和中国是不一样的。我们知道，中国和美国历史上都发生过评审积压，欧盟是没有出现过，这就和欧盟的预约制度是有关系。预约制度是指的是提提交申请之前需要和你的主审国提前预约档期，否则不会受理。

例如选择荷兰为主审国，你就需要先去看荷兰有没有档期。

这是典型的荷兰官网的可预约表，中文可以叫预约档期。只有给了你这个档期了，你才能提交。从网上可以看出来了，荷兰的档期是非常的满。他的评审组分为五个，其中四个是化药，一个是这个植物药。化药根据适应症又被分为不同的组。目前是2018年4月，看到很多组比如第二组到8月份档期都已经约完了。如果你这个时间存在第二组提交资料，你最快也要等到九月份才能提交。

欧盟的整体来说，为什么没有积压呢，因为他给的档期是有限的，数量也比较少，比如说荷兰，荷兰是一个非常典型的主审国。1个月1个组才给4个申请档期。也就是说，以2018年为例，1个月给合计4个组也就给16个申请。一年12个月合计整个荷兰评审200个左右。所以我们就感叹，像荷兰这样的国家，为什么没有积压，或者整个欧盟他没有积压，他没有申请哪儿来积压？他一个月总共才受理16个申请，他怎么可能积压？而且荷兰在欧盟还是作为主审国最多的国家。荷兰因为比较忙，所以我们从这个网页上可以看到，他从2019年开始，他们每个月的每一个评审组的档期上升到五个了。

在欧盟，不是所有国家的预约档期都像荷兰如此公开，或者说大部分国家都是不公开的，你只能写信去问或者申请。对于这个申请的回复的期限，不同国家都有自己的规定，快的很快一两周就能回复，慢的等两三个月才给你回复，效率还是很慢的，药政上要提前规划好。

第二个更重要的就是，DCP动程序申报中，主审国和副审国的选取。主审国肯定选择选择比较有实力的国家。这个是HMA网站上公布的2017年作为主审国作DCP的国家，排名前五的是荷兰、德国、英国、葡萄牙和瑞典，第六名的是丹麦。

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对于中国企业来说呢，建议选择评审数量比较多的国家最好。有人可能要问，他们的评审那么多，我们就不去排队了吧。但是你要注意，如果你选择评审数量比较少的国家，他很可能没有经验，没有人手，在某些CMC问题上会给你提供一些不专业的建议，让你还没法反驳，所以我们不建议选择当主审比较少的国家。

副审国我们一般要根据市场和商业情况等选择。如果这个地区这个药你觉得有商业潜力商业合作伙伴比较强大，那你可以选择副审国。一开始我们也介绍的主审国和副审国，中国的企业一般选择都不会太多，一个主审国，2-5个副审国就属于比较多，超过五个的很少。

典型的DCP评审流程

                               
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这个图大家可能不一定看得清楚，那么在网上很容易检索到这个表格，挑几个关键节点介绍一下。评审大概可以分为三个大的阶段：

第一个阶段就申报正式受理之前的14天，表格上看上去-14天。其实它指的就是这个申报资料的格式审查。如果有缺陷，他会跟你联系补正。一般来说，这个工作会在14天之内就能解决。但如果你的回复慢，这个就可能延长到后面去。

评估第一阶段。相当于是正式的一个受理日期，Day0开始，并进入到这个评审阶段。70天后，主审国就要把他的评审意见发给申请人，这个速度还是非常快的。那么105天左右，副审国的评审意见也会发给主审过，并一起发给申请人。

评估第二阶段。申请人根据105天的汇总的评审已将，进行回复，以及主审国和副审国之间进行沟通，直至批准上市。

当然总的流程和美国还是比较接近，一个仿制药要准备12到18个月，这还算是比较顺利的情况。

, I! E$ \5 \8 }. w11、申报资料

我主要关注和美国的不同的地方。例如：

• 专家信息，包括药学的、临床的、非临床的，三方面专家提供信息。这个是美国不需要而欧盟需要的。
• 第二个，药物警界系统的建立和风险管理计划。
• 第三，我们前面已经提到QP声明。它实际上是指对原料工厂的GMP保证的一个声明。
• 欧盟的这M1里面，也会有说明书相关的信息，但是又和美国有不同。主要体现在以下两个方面：1）欧盟的说明书，它需要进行就是可读性测试，这个是美国不要的。在美国，你就照抄原研就行了，而在欧盟需要做可读性测试。关于可读性测试，一句话描述，他就是对你的说明你起草的说明书，普通的老百姓来读会不会有困难。如果用的词太专业，或者说写的太凌乱，普通老百姓都读不懂，你可读性测试就没法通过。可读性测试是可以交给第三方去做。他们会安排不同的人来阅读，然后反馈，反正完了以后你去做修改。当然了，对中国药企进欧盟，这个工作肯定是交给第三方做。2）欧盟和美国说明书不一样的。欧盟包装装盒上面就是要去做盲文就是布莱尔盲文，在美国是没有要求的，这个花点时间学一下也是非常简单的
• 最后很大的不同就是在工艺验证信息上，美国一般不需要在ANDA提交时完成工艺验证，只需要展示批（稳定性批）三批即可。而欧盟的要求则多很多，有很多类型的申报都需要在申报提交时就完成工艺验证，具体可以参考欧盟指南：21 November 2016 Guideline on process validation for finishedproducts - information and data to be provided in regulatory submissi**.
  
  

致谢：聊城大学生物制药平台，国家“千人计划”专家韩军教授团队对于本主题的整理汇总工作!