欧盟药品附条件上市许可制度简介

欧盟药品附条件上市许可制度简介2020-07-31梅妮李香玉陈一飞
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梅妮 李香玉 陈一飞

摘 要 为提高药品可及性、鼓励药物研发创新，在我国新修订的《药品注册管理办法》中增设了“药品加快上市注册程序”一章，其中附条件批准是4个加快批准通道之一，同时明确已处于临床试验阶段的治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品、公共卫生急需的药品和应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗可申请附条件批准。本文介绍欧盟的附条件上市许可制度，以期为我国附条件批准制度配套政策的制定和完善提供参考。

关键词 欧洲药品管理局 附条件上市许可 加快批准程序

中图分类号：R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2020）13-0019-04

Introduction of the conditional marketing authorization in EU

MEI Ni*， LI Xiangyu， CHEN Yifei**

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT In the 2019 revised Provisi** for Drug Registration， “accelerating approval procedures” appeared as a chapter to improve the accessibility of drugs and encourage the innovation of drug research and development. Conditional marketing authorization is one of the accelerating registration procedures. During clinical trial， drugs for treating serious lifethreatening diseases without effective treatment means， urgently needed drugs for public health or urgently needed vaccine for public health emergency may apply for the conditional marketing authorization. Here， we introduce the conditional marketing authorization policy of EU so as to provide reference for the further improvement of the regulati** for conditional marketing authorization in China.

KEy WORDS European Medicines Agency； conditional marketing authorization； accelerating approval procedures

2019年修訂的《中华人民共和国药品管理法》第二十六条中规定，对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品和公共卫生方面急需的药品，若临床试验已有数据显示有效并能预测其临床价值，可附条件批准，同时在药品注册**中载明相关事项。2020年3月底，新修订的我国《药品注册管理办法》（2020年7月1日起施行）正式公布，其中增设了“药品加快上市注册程序”一章，设立突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批和特别审批4个加快批准通道，明确已处于临床试验阶段的治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品、公共卫生急需的药品和应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗可申请附条件批准。2020年4月底，国家药品监督管理局药品审评中心公布了《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（征求意见稿）》[1]，公开征求意见。这些举措体现了我国药品监管部门对药物研发创新的鼓励，对提高药品可及性的重视。本文介绍欧盟的附条件上市许可制度，以期为我国附条件批准制度配套政策的制定和完善提供参考。

1 欧盟的药品监管政策

欧洲药品管理局（European Medicines Agency， EMA）及其科学委员会支持研发可满足患者未满足的医疗需求的药品，一方面提供相应的政策指导和技术支持，另一方面也重视科学的监管，以提高各成员国在突发公共卫生事件中的应急处置能力。药品研发、生产企业可根据自己潜在有效药品的实际情况，依据欧盟药品监管政策及其制度，向EMA提出加快审评、附条件上市许可或同情用药等申请。

2 欧盟的附条件上市许可制度

欧盟规定，从公共卫生和健康利益出发，在法律、法规和相关准则规定的范围内，若药品及时应用所带来的收益大于因数据不太完整而带来的风险时，则其将有可能获得附条件上市许可批准[2]。

这一规定允许在临床数据不完整时尽早批准临床急需药品上市，但被批准上市的药品受特定义务的约束，须继续进行研究以获得完整的临床数据，其法律依据是欧盟法规Reg. 726/2004/EC[3]和Reg. 507/2006/EC[4]。Reg. 726/2004/EC中指出：“为了满足患者的合理用药需求，同时顺应科学和治疗手段的日新月异的发展趋势，应当建立用于重大突发公共卫生事件的药品加快审评机制，根据特定的审评程序，授予临时上市许可。”依据Reg. 726/2004/EC第14（7）条，在与申请人协商后，EMA下辖人用医药产品委员会（Committee for Medicinal Products for Human Use， CHMP）可在附特定义务下进行上市许可授权，而所附特定义务是对公众公开的，每年审查1次，授权有效期为1年，但可延续。2016年3月，EMA发布指南[5]，对附条件上市许可的申请事宜作了具体规定。

2.1 适用范围

Reg. 507/2006/EC第2条规定了可附条件上市许可授权的药品范围，这些药品应属于Reg. 726/2004/EC第3（1）条和第3（2）条规定的人用医药产品。Reg. 726/2004/EC中规定，可获得附条件上市许可授权的药品范围包括：①用于治疗严重损害或危及生命的疾病的药品；②用于紧急情况下的药品；③被认定为罕见病用药的药品。

因此，若CHMP认为正在研发的药品满足以下条件，其就可能获得附条件上市许可授权：①使用药品的获益-風险平衡性可被接受；②申请人很可能在稍后即可提供完整的临床试验数据；③之前患者未被满足的医疗需求将得到满足；④药品在市场上的即时可用性对公共卫生的益处大于临床数据不完整所带来的风险。

2.2 总体流程

2.2.1 申请前的沟通交流

EMA鼓励附条件上市许可的申请人在申请前与EMA进行对话沟通，这可在一定程度上加快申请的审评过程。依据Reg. 507/2006/EC第10条，申请人在正式提交药品上市许可申请之前，可就是否可按附条件上市许可申请与CHMP进行沟通交流，交流的范围很广，包括但不局限于：申请的药品是否属于Reg. 507/2006/EC第2条规定的药品范围；是否满足Reg. 507/2006/EC第4条规定的要求。另外，申请人在提交药品上市许可申请的预备会议上也可提出按附条件上市许可申请的意向。在药品研发过程中，申请人还可与卫生技术评估机构采用平行科学咨询（parallel scientific advice）方式进行沟通交流[6]。

2.2.2 申请

在提交药品上市许可申请前，申请人可将其申请附条件上市许可的意向作为上市许可申请意向书（letter of intent）的一部分提交EMA。在申请药品上市许可时，申请人可在正式提交药品上市许可申请的同时提出附条件上市许可申请。

申请人应在申请材料中阐明药品属于Reg. 507/2006/ EC第2条规定的附条件上市许可的药品范围，并满足Reg. 507/2006/EC第4条规定的附条件上市许可的要求，同时写明将完成或将进行的临床试验的研究方案，有时还须提出药物警戒数据收集的具体计划。EMA在收到附条件上市许可申请后，需依据Reg. 507/2006/EC第3条向欧盟委员会提交相应的报告。

2.2.3 审评

在药品上市许可申请审评过程中，CHMP也可与申请人进行沟通交流，提出按附条件上市许可申请的建议。申请人需表明是否愿意提出此申请，若同意则应提供满足Reg. 507/2006/EC第4条规定的要求的证明材料。这种建议应尽早提出，以有足够的时间与申请人就特定义务的细节及时达成一致。需要时，申请人也会被要求提供能证明满足附条件上市许可申请要求的补充材料。CHMP提出可按附条件上市许可申请建议的原因会在其审评报告中予以说明。

是否可按附条件上市许可申请是CHMP对药品上市许可申请审评的一部分，此时的审评重点之一是药品是否满足Reg. 507/2006/EC第4条规定的要求，这会在其最终的审评报告中予以说明。在建议可按附条件上市许可申请的情况下，CHMP同样将审评药品是否属于Reg. 507/2006/EC第2条规定的药品范围和满足Reg. 507/2006/EC第4条规定的要求，且同样会在其最终的审评报告中予以说明。

若CHMP认为药品不能满足按附条件上市许可申请的要求或申请未受特定义务的约束，结果都可能导致附条件上市许可申请的不能通过。附条件上市许可申请被批准时，会在上市许可的同时提出特定义务及其完成时限。所有审评通过的附条件上市许可申请中所涉及的特定义务及其完成时限都会被EMA载明在欧洲公共审评报告（European Public Assessment Report）中。

2.2.4 药品包装与定期安全性报告

应向公众公开附条件上市许可申请审评的明确信息。药品的产品特性概要和包装中需载明附条件上市许可是在每年都将进行特定义务审查的前提下被授予的。

依据Reg. 507/2006/EC第9条，申请人应根据要求定期向EMA及欧盟各成员国提交药品安全性更新报告，或至少在获得许可（或延续有效）后每6个月提交1次。

2.2.5 有效期及其延续

依据Reg. 726/2004/EC第14（7）条，附条件上市许可的有效期为1年，但依据Reg. 507/2006/EC第6（1）条，此有效期可每年延续。依据Reg. 507/2006/EC第6（2）条，申请人应于有效期满6个月前向EMA提交1份有关特定义务完成情况的中期报告，并同时提出附条件上市许可延续申请。CHMP会基于获益-风险比对中期报告进行审评，同时提出特定义务是否需予维持或修改以及附条件上市许可是否应维持、更改、暂停或撤销的意见。若特定义务未被遵守，CHMP有可能会认为没有达到获益-风险的正向平衡，进而作出采取适当监管措施的建议。

2.2.6 转换为正式上市许可

当申请人获得并提供药品的完整临床试验数据、完成特定义务后，CHMP可依据Reg. 507/2006/EC第7条和Reg. 726/2004/EC第14（1）条，提出授予药品标准上市许可（不再受特定义务约束）的建议。申请人可在每年的附条件上市许可延续申请中或在提交特定义务完成的报告时表明欲将附条件上市许可转换为标准上市许可的意向，同时提供药品的详细、完整的临床试验数据以及临床专家支持其转换为标准上市许可的说明。

2.3 药品批准情况

根据EMA发布的附条件上市许可实施10年报告，2006年7月—2016年6月，共有30个药品在欧盟获得附条件上市许可，其中除2个药品因商业原因退出市场外，没有一个药品被撤销或暂停许可。该报告还建议进一步完善附条件上市许可制度，包括鼓励与申请人早期对话、呼吁更多利益相关单位（如卫生技术评估机构）参与等。2006—2018年，共有40个药品在欧盟获得附条件上市许可，其中19个药品在完成特定义务后转换为标准上市许可，2个药品出于商业考量主动退出了市场，19个药品仍延续附条件上市许可状态，没有一个药品被撤销或暂停许可[6]。

3 我国的附条件批准相关规定

2019年修订的《中华人民共和国药品管理法》第二十六条中规定，对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品以及公共卫生方面急需的药品，若临床试验已有数据显示药品有效并能预测其临床价值，可附条件批准，并在药品注册**中载明相关事项；第七十八条中规定，对附条件批准的药品，药品上市许可持有人应采取相应的风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成相关研究，逾期未按照要求完成研究或不能证实其获益大于风险的，国务院药品监督管理部門应依法处理，直至注销药品注册**。2019年颁布实施的《中华人民共和国疫苗管理法》第二十条中也规定，对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或国务院卫生健康主管部门认定为急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的，国务院药品监督管理部门可附条件批准疫苗的注册申请。

为鼓励以临床需求为核心的药物创新、加快具有突出临床价值的临床急需药品的上市，国家药品监督管理局药品审评中心已分别于2019年11月、2020年4月公开征求对《临床急需药品附条件批准上市技术指导原则》[7]和《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（征求意见稿）》[1]的意见。

《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（征求意见稿）》的总体思路与国际接轨，对应美国FDA的加快审批通道，具体包括适用范围和认定条件、工作程序、工作要求3部分内容，规定处于临床试验阶段且符合条件的药品可申请附条件批准，申请程序包括早期沟通交流申请、上市申请前沟通交流申请、提交附条件批准上市申请、审评审批、上市后要求等，目的是满足临床和患者的医疗急需[1]。

4 结语

在类似2019冠状病毒疾病（新型冠状病毒肺炎）疫情的重大突发公共卫生事件中，存在暂无已批准上市的特效药或已上市药品的适应证未涵盖新疾病、或潜在有效药物尚处于研发阶段的可能，使得治疗药品的供应保障成为应对突发公共卫生事件的重要一环。附条件批准是在科学评估获益-风险比的前提下保障药品可及性的重要途径之一。须指出的是，附条件批准上市药品的药学、药理毒理学研究要求通常与常规批准上市的药品相同，区别在于其临床试验可能还未完全完成（已有数据显示临床有效）。作出附条件批准的目的是在保证药品安全性的前提下，尽快让患者获得可能有效的药品。

参考文献

[1] 国家药品监督管理局药品审评中心. 关于公开征求《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（征求意见稿）》意见的通知[EB/OL]. [2020-05-01]. http：//www.cde.org.cn/ news.do？method=largeInfo&id=315047.

[2] European Medicines Agency. Conditional marketing authorisation [EB/OL]. [2020-05-01]. https：//www.ema. europa.eu/en/human-regulatory/marketing-authorisation/ conditional-marketing-authorisation.

[3] European Medicines Agency. Accelerated assessment [EB/ OL]. [2020-05-01]. https：//www.ema.europa.eu/en/human- regulatory/marketing-authorisation/accelerated-assessment.

[4] European Medicines Agency. Commission regulation （EC） No 507/2006 [EB/OL]. [2020-05-01]. https：//ec.europa.eu/ health//sites/health/files/files/eudralex/vol-1/reg_2006_507/ reg_2006_507_en.pdf.

[5] European Medicines Agency. Guideline on the scientific application and the practical arrangements necessary to implement Commission Regulation （EC） No 507/2006 on the conditional marketing authorisation for medicinal products for human use falling within the scope of Regulation （EC） No 726/2004 [EB/OL]. [2020-05-01]. https：//www.ema.europa. eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-scientificapplication-practical-arrangements-necessary-implementcommission-regulation-ec/2006-conditional-marketingauthorisation-medicinal-products-human-use-falling_en.pdf.

[6] 李轩， 杨婷婷， 周斌. 欧盟药品条件上市许可政策及效果分析[J]. 中国医药工业杂志， 2019， 50（9）： 1079-1084.

[7] 国家药品监督管理局药品审评中心. 关于再次公开征求《临床急需药品附条件批准上市技术指导原则》意见的通知[EB/OL]. [2020-05-01]. http：//www.cde.org.cn/news.do？ method=largeInfo&id=314967.

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