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作者：张宁 / 编辑：春雪
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作者简介：博士，药审中心从事药品技术审评工作。
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摘要：国家食品药品监督管理总局于2010年9月发布了《化学药品CTD格式
申报资料撰写要求》，主要研究信息汇总表是其中的一项重点内容。文中对主要研究信息汇总表(制剂)的设计背景、总体结构以及具体内容进行了解读，并结合实际注册申报中存在的常见问题对部分项目的填写以示例的方式进一步解析。
6 |: s' y ~2 B! }' z, E4 p- L为提高我国药物研发的质量和水平，逐步实现与国际接轨，国家食品药品监督管理总局(CFDA)在研究人用
药品注册技术要求国际协调会(ICH)通用技术文件(common technical document，CTD)的基础上，结合我国药物研发的实际情况，组织制订了《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》，2010年9月25日正式发布，规定化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交。虽然CTD只是一种格式，但是对于我国系统整合药学研究技术要求而言，发挥了技术框架的作用，并由此带来技术要求的调整，比如强化工艺放大研究、关键工艺步骤／工艺参数的界定和控制、杂质谱的分析和研究。CTD格式通过细化药品生产工艺等药学研究各个方面的申报资料提交要求，对于药品研发、注册申报的指导更为具体，有助于促进我国药物研发水平的提升，也有助于提升审评的全面性、系统性和科学性。
国内的CTD格式药学申报资料包括主要研究信息汇总表(原料药)、主要研究信息汇总表(制剂)、申报资料撰写要求(原料药)和申报资料撰写要求(制剂)4个部分。其中主要研究信息汇总表是以简明、结构化的方式对研究信息进行高度总结和抽提，在保证全面呈现信息的基础上，重点突出关键质量特性。该汇总表既是申请人对研究信息的全面总结，也作为药品审评中的审评模版基础，故其准确填写对于药品注册进程以及注册质量都有很重要的影响。
1 设计背景
制剂主要研究信息汇总表是在参考ICH CTDModule 2 Quality Overall Summary、WHO药品预认证申报资料Pharmaceutical Quality Information Form、FDA发布的Question．based Review 申报资料格式要求 以及EMA 的专家审评报告核心内容的基础上制定。但该汇总表并不完全等同于ICHCTDModule 2，而是围绕评价的需要，结合我国的研发现状，细化了填写要求，增加了部分项目的提交力度。比如，针对我国药品研发在注册申报阶段工艺研究较为薄弱的问题，在生产工艺模块下增加了研发过程中工艺变更历史、工艺研究数据汇总信息、大生产拟定批量等信息的提交要求。
2 总体结构
CTD格式申报资料的核心是基于充分的研究数据和信息构建药品质量控制体系，体现过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念。药品质量控制体系包括原辅料控制、生产过程控制、终产品控制、包装材料及贮存条件控制4个部分，其中生产过程控制又包括工艺参数、环境控制、过程检测以及中间体控制内容(图1)。
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研究信息汇总表的结构依此为主线， 分为2.3.P.1剂型及产品组成、2.3.P.2产品开发、2.3.P.3生产、2.3.P.4原辅料的控制、2.3.P.5制剂的质量控制、2.3.P.6对照品以及2.3.P.7稳定性内容。
3 具体内容及撰写要求
3.1 2.3.P.1剂型及产品组成
该项下需说明具体的剂型，并以表1的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用、执行的标准，其中用量最好以绝对含量和百分含量两种形式表达。特别需要强调的是，如处方中有过量加入的情况需给予说明，对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。如附带专用溶剂，亦需参照表1列出处方；另需说明产品所使用的包装材料及容器。
' q" g' O* Q2 J/ U# L0 V! ^ 该项内容是对药品整体组成的一个简单描述，比如可表述为“本品为薄膜包衣片，规格为2 mg，处方中含有的辅料为乳糖、微晶纤维素、聚维酮、交联聚维酮、硬脂酸镁、欧巴代胃溶型包衣、蓝色染料，采用PVC铝塑泡罩包装”。
3.2 2.3.P.2产品开发
产品开发包括处方组成、制剂研究、生产工艺的开发，包装材料容器的选择， 以及必要的相容性研究内容。
该项下首先简要说明产品开发目标，包括剂型、规格的选择依据，比如可表述为“本品以原研产品xx为开发目标，剂型、规格与其保持一致”。
3.2.1 2.3.P.2.1处方组成
包括2.3.P.2.1.1原料药和2.3.P.2.1.2辅料2项内容。
(1)简述原料药和辅料的相容性试验结果。比如可表述为“根据原研产品说明书中的处方信息，本品选用相同的辅料。进一步通过主药：辅料以一定比例(a：b)混合，在75% RH／50℃ 条件下放置14d，考察主药含量以及相关杂质的变化，如下表所示，结果显示主药和各辅料的相容性较好”。
示例见表2。
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(2)分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性(如晶型、溶解性、粒度分布等)以及控制措施。比如对于具有多晶型的药物，可表述为“本品为片剂，活性成分难溶于水，经研究活性成分存在3种晶型，通过X．射线粉末衍射可以有效区分各种晶型。研究证明晶型III吸湿性很强，不适于工业化生产；晶型1I溶解性较好但稳定性差，本品选用晶型I。结合制备工艺，考察了制粒、干燥、压片后晶型是否有变化，结果显示以上工序中晶型未改变”。
(3)简述辅料种类和用量选择的试验和(或)文献依据。比如可表述为“本品中所用辅料与原研产品XX所用辅料种类一致，通过相容性研究以及稳定性研究证实了原辅料间的相容性，各辅料用量在口服制剂常规用量范围内”。
3.2.2 2.3.P.2.2制剂研究
包括2.3.P.2.2.1处方开发过程、2.3.P.2.2.2制剂相关特性、2.3.P.2.2.3生产工艺的开发、2.3.P.2.2.4包装材料(容器)和2.3.P.2.2.5相容性内容。
(1)提供处方开发的主要思路和结果，无需提供研究过程中的具体数据。比如可表述为“本品在分析原研产品XX处方组成及质量特性的基础上，以原辅料相容性、片剂外观、硬度、崩解性，特别是以与XX的体外溶出度为主要对比指标，筛选了原料药的粒度分布和辅料的用量。结果显示崩解剂用量在5%～7％范围内体外溶出较好，采用内外加的方式可以有效缩短崩解时间；……”。
(2)以列表方式说明不同开发阶段(小试、中试、大生产)处方组成的变化、原因以及支持变化的验证研究。示例如下(表3)。
(3)简要对与制剂性能相关的理化性质，如pH值、离子强度、溶出度、再分散性、复溶、粒径分布、多晶型及流变学等进行分析，并提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果。比如对于口服固体制剂，通常在此项下需提供溶出度检查方法的开发以及同对照药品溶出度对比研究结果，包括自制样品批号、对照药品生产批号、溶出条件、取样点以及比较结果(包括f2值以及溶出曲线对比图)。
(4)简述生产工艺的选择和优化过程，并以列表方式说明从小试到中试直至放大生产过程的变化(包括批量、设备、工艺参数等的变化)、变化原因及相关的支持性验证研究，具体可参照上述处方变化汇总。
例如，对于某冻干粉针剂的生产工艺的选择和优化，可表述为“本品在水溶液中不稳定，故开发为冻干制剂以减少药物和水分的接触，提高稳定性。生产工艺分为溶液配制、过滤除菌、无菌灌装和冷冻干燥4个步骤。为了减少生产过程中的药物降解，溶液配制、过滤除菌、无菌灌装均在低温条件下连续进行。工艺放大研究的重点在于小试阶段确定的冻干工艺是否适用于大生产。初步干燥期间产品内部平均温度低于-20℃，低于冷冻药液的玻璃化温度-10℃ ，故放大生产具有可行性，后续重点对干燥条件进行了研究，以确保初步干燥期间产品内部温度低于玻璃化温度同时又具有最大的升华速度”。
(5)汇总研发过程中代表性批次(应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等)的样品情况，包括批号、生产时间及地点、批规模、用途(如用于稳定性试验、生物等效性试验或临床试验等)、分析结果(例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标)。重点讨论关键临床批次的生产过程与2.3.P.3.3中描述的生产过程之间的差异及对产品质量、安全性和有效性的影响。
(6)以表格形式提供所用包装材料(容器)、生产厂商、包材注册证号以及包材质量标准编号。必要时，需简述制剂和附带溶剂或给药装置的相容性。
3.3 2.3.P.3生产
包括2.3.P.3.1生产商、2.3.P.3.2批处方、2.3.P.3.3生产工艺和工艺控制、2．3．P．3．4关键步骤和中间体的控制以及2.3.P.3.5工艺验证和评价5项内容。
(1)生产商信息项下需填写生产商的全称、地址以及生产场所的地址，生产地址须具体到生产车间，需注意相关信息与申请表及动态生产现场检查的地址一致。
(2)以表格的形式提供批处方，具体要求同上述单位剂量处方一致，注意其中要列明具体的批量。如生产批量介于一个范围，需提供上下限的具体处方组成。
(3)按单元操作过程简述工艺(包括包装步骤)，明确主要操作流程、工艺参数和范围，提供工艺流程图。建议以表格形式提供主要生产设备名称、型号规格以及技术参数信息。基于工艺开发及放大研究、生产设备能力以及临床需求等，综合评估商业化生产能力，拟定商业化生产规模。
(4)列明生产的关键步骤及其工艺参数控制范围，简要说明关键步骤及其工艺参数控制范围确定的依据，并提供中间体的质控标准。
例如，对于某注射剂，确定生产的关键步骤为药液配制和灭菌步骤，对于以上信息可列表说明(表4)。
(5)对于无菌制剂和采用特殊工艺的制剂，需提供工艺验证方案和验证报告的编号及版本号，建议对于验证报告的主要内容进行介绍，包括验证的批次、生产地点、规模、验证的关键步骤和参数以及结果和结论。对于其他制剂，可仅提供工艺验证方案和批生产记录的编号、版本号及验证承诺。
3.4 2.3.P.4原辅料的控制
部分信息比较简单，建议以表格形式提供所用辅料名称、生产商、执行标准以及标准文号，需包括在工艺过程中使用但最终去除的溶剂。
3.5 2.3.P.5制剂的质量控制
包括2.3.P.5.1质量标准、2.3.P.5.2分析方法、2.3.P.5.3分析方法的验证、2.3.P.5.4批检验报告、2.3.P.5.5杂质分析以及2.3.P.5.6质量标准制定依据6项内容。
(1)以表格方式提供质量标准，其中列明检查项目、检查方法和限度。对于检查方法只用简单说明不用提供具体条件，如HPLC法，为了便于内部管理， 建议对方法进行编号。对于限度，最好分别列出放行标准和货架期标准限度。
(2)分析方法项下只需列出针对申报产品建立的专属性检查方法，比如列明用于有关物质、残留溶剂、含量测定的各色谱方法的色谱条件，溶出度检查的溶出条件以及定量方法。
(3)以表格方式逐项总结以上各分析方法的验证结果。以有关物质检查方法验证总结示例见表5。
(4)以表格方式提供杂质谱的分析结果，针对制剂而言，重点是分析降解产物以及原料药中引入的毒性较强的杂质(比如基因毒性杂质)，需明确杂质名称、结构、来源、控制限度以及标准定入情况。如为仿制产品，此处尚可列出自研样品同原研产品的杂质对比情况。
(5)可结合样品批分析数据、稳定性研究结果、与原研产品质量对比结果、可参考标准情况和相关指导原则要求等，从项目设置、方法建立以及限度制定3个层面简要说明放行标准、货架期标准制定的依据。
3.6 2.3.P.6对照品
提供研究中所用各对照品的来源、批号、用途。如为药典对照品，提供纯度；如为自制对照品，简述含量和纯度标定的方法及结果。
3.7 2.3.P.7稳定性
包括2.3.P.7.1稳定性总结、2.3.P.7.2上市后的稳定性承诺和稳定性方案以及2.3.P.7.3稳定性数据3个部分。
(1)稳定性总结中需体现稳定性研究样品的情况，包括批号、规格、生产日期、生产地点、原料药来源及批号、批量以及所采用的内包装。需提供研究的内容，包括各项研究的试验条件、考察指标、计划取样点以及已完成取样点等。对于某些产品，尚需提供使用中产品稳定性研究结果，包括配伍稳定性、多剂量包装产品开启后稳定性、制剂与用药器具的相容性试验结果。对各项稳定性考察结果进行总结，并提出拟定的包装、贮存条件和有效期。
(2)简述上市后稳定性承诺的内容，并采用表格形式说明后续的稳定性试验方案。
(3)以表格形式对稳定性试验的数据进行汇总分析，具体示例见表6。
4其他
除以上技术要求外，在信息汇总表的撰写过程中，还要关注以下两个问题：
(1)汇总表中的信息是对申报资料的高度总结和抽提，各项下内容应标明索引，以方便资料的查阅和审评；
(2)不能随意改变汇总表的目录及项目编号，如所对应项目无相关信息或研究资料， 也需保留该项目编号和名称，并在该项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。对于主要研究信息汇总表的体例和格式的要求，请参考“关于印发化学药药学资料CTD格式电子文档标准(试行)和药品注册申报资料的体例与整理规范的通知”(食药监办注[2011]98号文)的相关内容。
摘自：《中国医药工业杂志》，2014年第45(9)期
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