临床试验方案设计中主要疗效指标及试验时间的考虑要素

临床试验方案设计中主要疗效指标及试验时间的考虑要素2015-04-18
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作者：卓宏(国家食品药品监督管理局药品审评中心)

编辑：春雪
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作者简介：卓宏，主任药师，主要从事药品审评工作

摘要 新药上市前，需要进行临床试验，以便对药物的疗效、安全性及风险效益比作出评价。科学合理的临床试验方案是评价的基础；在制定试验方案时，必须考虑到一些重要因素。为此，本文对主要疗效指标和试验时间这2个重要因素进行阐述。

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众所周知，新药临床试验的主要目标，是寻找风险效益比可以接受、用法与用量安全有效的药物；同时，确定可能由该药受益的特定对象及使用适应症。因此在临床试验方案设计时，对照药的选择、剂量探索的设计、主要疗效指标的选择、试验时间的确定等因素，都是重要的基本考虑点。这些因素将决定临床试验是否能为药品注册提供有效的证据，其中任何因素的设计错误，都可能导致试验结果无法对产品能否上市作出判断，从而造成时间和金钱的浪费。因此其在方案设计时，具有重要的意义。本文对临床方案中主要疗效指标及试验时间的设计考虑，分以下几个方面进行阐述。

1 主要疗效指标及选择

在一个临床试验中，可能会设立多个观察指标，其设立可能有不同的目的，与疾病和治疗的相关程度也各不相同；而能够就试验的主要目的，提供与临床最有关的且可信的证据的指标，才是主要指标。

通常主要指标只有一个。因大部分验证性试验的主要目的，是提供与有效性相关的、强有力的科学证据，所以主要指标通常是一个有效性指标，也就是主要疗效指标。主要疗效指标一般只有一个，其他则是次要疗效指标。次要指标是与主要目的相关的支持性的指标，或与次要目的相关的疗效指标。主要疗效指标应该能高效且可信地反映临床上相关的、且重要的临床疗效。

主要疗效指标其设计应遵循一定原则，不可随意。

首先，由于验证性试验(confirmatory tria1)是一种事先提出假设，并对其进行检验的、有对照的试验；而在这个假设中，需要用到主要疗效指标，来计算样本量，因此主要疗效指标应该在临床试验前确定。

其次，主要疗效指标应该是相关研究领域已有的、公认的准则和标准。再次，主要疗效指标应该能高效且可信地反映临床上相关的、且重要的临床疗效，具有临床意义。

在新药临床试验中，临床终点指标和替代指标都可以作为主要疗效指标；但何时采用前者、何时采用后者，应根据临床试验目的，确定是探索为目的，还是确证为目的。

替代指标通过与疾病预后的相关性、以及疾病和其治疗学特征等确定。采用2种不同的指标时，试验设计将会有很大区别。

临床终点指标在评价药物等治疗干预时，结局指标为发病率、死亡率、生存率、某种／组的症状或体症、阳转率、阴转率、实验室指标等。对于慢性疾病或高死亡率疾病，干预的目的是延长病人寿命或改善病人生存质量，即减少重大事件发生，应采用真正反映预后的指标，常用的有死亡率或发病率。这些指标是患者真正的临床获益的终点指标，因此在确证性临床试验中，选择终点指标作为主要疗效指标，能够直接地评价患者从新药的获益。在临床试验中，临床获益的终点指标，是最可靠的效应指标，其可得到上市药物的有效性结论是确切的结论。

例如，在阻断血小板激活和聚集药物治疗急性冠状动脉综合征的临床试验中，采用血管事件(血管性死亡、心肌梗死，卒中)的发生率，作为疗效确证试验中的主要疗效指标，被认为是较好的临床终点指标。

替代指标是临床试验中所用的实验室测量指标或体征，作为希望能预测治疗效应的临床上有意义终点的替代标志。在某些需要长期用药治疗的慢性疾病的临床试验中，由于疾病进展缓慢，在注册上市的临床试验中，使用临床终点指标评价疗效是有困难的；这时在试验设计时，可以采用合理的替代指标作为主要疗效指标。经充分验证的替代终点，能够预测临床上有意义的干预终点。

理想的替代指标必须能可靠地预报出，干预措施对临床结局的全部作用。因此，替代指标必须具有作用机制方面的生物学基础，具有预后判断价值的流行病学证据；并且在既往临床试验中，已有药物对替代终点和临床终点影响程度一致的证据。

由于替代指标并不是真正的临床愈后指标，因此使用替代指标作为主要疗效指标，存在风险及局限性：一种情况，是除试验中替代指标检测到的阳性结果外，药物存在其他未知的、但非常重要的临床效果，即替代指标未检测到的效果(包括潜在的不良反应、无效、低受益等)。另一种情况，是通过替代指标检测的结果是阴性；而真正的药物疗效却无指标检测，药物未被批准，从而导致临床有效的药物，可能被错过。

例如：抗心律失常药物英卡胺、氟卡胺，在国外进行的上市前临床试验中，采用了心律失常抑制这一替代指标为主要疗效指标。试验结果表明，英卡胺、氟卡胺可以有效地抑制心律失常。据此结果，在美国批准这2种药物，可用于严重心律失常患者；但上市后，用安慰剂作对照，评价其对心肌梗死后伴隐性或轻型室性早搏患者远期效果，其临床试验结果表明，英卡胺、氟卡胺可使患者的猝死率和全死因死亡率明显升高。于是，提前终止了此试验。

由于患者并不能从药物获益，因此FDA对药物采取了撤市的处理方式。在某种情况下，作为替代指标的抑制心律失常的药理效应，与临床最终获益效应之间不完全相关，并不像预期的相关性那么好。预期想法是，由于室性心律失常与心血管病死亡，特别是与猝死关系十分密切。据此假设，若能控制心肌梗死患者的室性心律失常，可能会降低死亡率，这正是其上市前，在临床试验设计中，选择主要疗效指标时的考虑。

2者不相关的原因有多种多样，包括对药理效应和临床效应之间的关系了解的不充分，也包括除了被测量的并被认为是有益的效应外，尚存在由药物产生的其他药理效应。

这一例证说明，使用心律失常抑制这一欠合理的替代指标，不但对于药物的有效性未能作出正确的评价；同时，其重要的安全性问题也未能检测到。通过死亡率这一真正的临床终点，评价的结果是最可靠的，与患者真正的获益相关。

在新药审批时，需要考虑到，明确新药的疗效，一般不将替代指标视为可接受的研究终点，除非它已被验证，可以作为临床受益的有效标志。单靠理论论证，是不能满足提供上市的证据标准。很多指标不能经受住严格的统计学评价，从而不能确定它们作为明确疗效或安全陛的替代终点的价值；但是它们在药物开发过程中的探索阶段，是有一定的使用价值。

目前评价机构认为，血压效应、降胆固醇效应是经过验证的替代终点，能够支持一般性的审批；ADP依赖的血小板聚集抑制率、ACE抑制率等指标，虽能够反映药物作用，但与临床转归关系不明。受体结合的程度或激动剂的抑制率等是与临床受益终点关系更小的替代指标。在重症疾病或危及生命的疾病(比如HIV感染)等特殊情况下，可以使用未经验证的替代指标；但所提供的临床试验结果，须是有意义的受益，大于现有治疗；同时，需根据流行病学证据、治疗学证据、病理生理学证据或其他科学证据，说明替代终点很有可能预测出临床受益，则可以支持特殊审批。

2 各期临床试验中的疗效指标和试验时间设计

药物开发，理论上是一个有逻辑、有步骤的过程。在这一过程中，早期小规模研究的信息，可用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。由于各期试验的目的不同，在制定试验方案时，各期试验的疗效指标和试验时间的考虑也是不同的。

2.1 I期临床试验

I期是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，目的是观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。如果药物在患者体内短期暴露，就可以较容易测定其活性，那么I期临床试验的次要目的，还可以包括药效学评价、药物活性的早期测定。由于仅仅是为了对药效进行早期的、初步的了解，因此也就决定了在测定药物活性试验中的疗效指标，通常是短期即可发生变化的替代指标；而无需使用需要远期才能观察到变化的终点指标。本期受试者用药的时间也是比较短的，对拟用于治疗慢性疾病，需长期使用的药物，在I期临床试验中的多次给药时间，一般不超过2～4周。

2.2 Ⅱ期临床试验

II期是治疗作用的初步评价阶段，目的是探索药物治疗作用、初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。根据探索的适应症的不同，采用的主要疗效指标可以是终点指标，也可以是替代指标。对于可以在短期内治愈的急性疾病，如果主要指标可以在短期内产生变化(如抗感冒、抗过敏、抗感染药物临床试验)，其应选择终点指标；且II、III期临床试验的主要疗效指标通常是一致的。

对于用药后产生的疗效，需要较长时间的慢性疾病，当主要疗效指标需要较长时间才能有所变化时，可采用合理的替代指标，作为主要疗效指标。这样就可以在较短的时间内，表现出是否产生疗效，基于探索的目的、从伦理的角度和临床试验进程角度考虑，可能是适宜的，能在较早期发现药物无效，而停止相应的试验。这类药物在II、III期临床试验中，其主要疗效指标可能是不一致的。

同样基于本期试验的探索的目的，临床试验的时间即受试者用药的时间，较III期临床试验短。

2.3 III期临床试验 ，

III期是治疗作用确证阶段，目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价获益与风险关系，为药物注册申请获得批准，提供充分的依据；同时为完成药品的使用说明书，提供所需要的信息。因此需要进行具有足够样本量的随机盲法对照试验，对于预计长期服用的药物，药物的长期暴露试验，通常在Ⅲ期进行。

基于上述目的，主要疗效指标必须与临床有效性直接相关即具有临床意义。除非有经过验证的替代指标；否则终点指标是最佳选择，能真正反映患者是否获益。Ⅲ期临床的试验时间，需要同时满足对安全性及有效性评价2方面要求：

① 有效性，由于采用的主要疗效指标是终点指标，通常需要较长时间，才能观察到有临床意义的显著变化，而且在Ⅲ期试验中，还要设计停药后的观察时间。

②安全性，极大部分药物的不良反应在药物治疗的最初几个月首次出现，而且最为频繁；某些不良反应随时间的延长，其频率和强度也增加；一些严重不良反应可能仅在药物治疗6个月后发生。因此，在一些治疗慢性疾病药物的Ⅲ期临床试验中，受试者的用药时间，一般应持续至少12个月，从而同时满足对有效性及安全性评价的要求。

3 结语

综上所述，主要疗效指标选择正确与否，与临床试验为药品注册提供的证据有效与否直接相关，在临床试验前，就应选择科学合理的主要疗效指标，要谨慎地选择和使用替代指标。只有正确的疗效指标，才能客观地反映药物的疗效，反应患者的真正获益，评价药物的安全性。临床试验的给药时间，应根据疗效及安全性评价的需要而确定。在设计临床试验方案时，除了要考虑本文所述主要疗效指标和试验时间外；还需同时考虑样本量、对照药、剂量探索设计等其他要素。

摘自：《中国临床药理学杂志》，2008年5月第3期