汤森路透2015年1月药物快讯 — 帮助您及时把握药物研发动态

汤森路透2015年1月药物快讯 — 帮助您及时把握药物研发动态2015-05-12 汤森路透生命科学与制药

---

目录:

• 中国批准 Epidaza 治疗外周 T 细胞淋巴瘤
• 小分子 JAK1/TYK2 抑制剂治疗银屑病的临床前试验
• FDA 批准 Natpara 治疗甲状旁腺功能减退患者的低钙血症
• FDA 批准 Triferic 用于 CKD 补铁及保持血红蛋白
• 新型补体抑制剂报告结果前景喜人
• FDA 批准 Bristol-Myers Squibb 公司 Evotaz 治疗 HIV-1 感染
• 新型 InhA 抑制剂治疗 MDR-TB 结果前景喜人
• 新型抗生素对革兰氏阳性菌有效且未检出耐药性
• KalGene 与 NRC 达成授权协议开发阿尔茨海默病治疗药
• Janssen 公司 γ-分泌酶调节剂在 AD 模型中有效
• 新加压素 V1A 受体拮抗剂可影响社会认知
• GlyT1 改善 ASD 小鼠模型的认知和社交能力
  
  

正文：

中国批准 Epidaza 治疗外周 T 细胞淋巴瘤

　　Chipscreen Biosciences 公司的 Epidaza(R)（chidamide）获中国监管批准，这是世界首个口服给药的亚型选择性组蛋白脱乙酰基酶 (HDAC) 抑制剂，用于治疗复发性或难治性外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL)。Chidamide 可特异性针对 I 类 HDAC 的亚型 1、2 或 3 及 IIb 类 HDAC 的亚型 10。中国和西方国家的 PTCL 亚型分布存在显著差异，侵袭性淋巴结外自然杀伤/T 细胞淋巴瘤鼻腔型 (ENKL) 是中国人口的主要亚型。多项临床试验正在对 Chidamide 单药或联合化疗药治疗各种血液或实体癌症进行研究（Chipscreen Biosciences 新闻稿）。

小分子 JAK1/TYK2 抑制剂治疗银屑病的临床前试验

　　最近证明促炎因子 IL-22 在银屑病的病理机制中发挥着核心作用。通过 IL-22 传导信号依赖于非受体酪氨酸激酶 JAK 家族的两个成员 JAK1 和酪氨酸激酶 2 (TYK2)，其中 JAK1 认为代表的是主导通路。根据这一知识，在 Saerum 与 SRI International 公司联手开展临床前研究，评价了小分子 JAK1/TYK2 抑制剂 SAR-20347。使用细胞系和人 PBMC 的体外检测表明，SAR-20347（1 - 10 nM）以剂量依赖方式抑制了 JAK1- 和/或 TYK2-相关信号传递 IL-12/IL-23、IL-22 及 IFN-α 受体的信号传递。在活体内研究中，SAR-20347 治疗野生型小鼠导致 IL-12-依赖性 IFN-γ 生成及 IL-22-依赖性血清淀粉样蛋白A 明显减少，使其水平接近 TYK2 突变小鼠的观察水平。这一发现提示这些模型，SAR-20347 最可能通过 TYK2 发挥作用。因此，用咪喹莫特诱发皮炎小鼠调查了 SAR-20347 的活性，这一银屑病模型的特点是促炎细胞因子水平升高。SAR-20347 使疾病病变显著改善，与野生型对照小鼠和 TYK2 突变小鼠相比，减少了银屑病小鼠皮肤脱屑和发红。病情改善归因于角蛋白细胞活化及促炎细胞因子水平降低。这项研究提示，JAK1/TYK2 抑制可认为是银屑病一条有前景的治疗策略（Works, M.G. et al.J Immunol 2014, 193(7): 3278)。

FDA 批准 Natpara 治疗甲状旁腺功能减退患者的低钙血症

　　FDA 批准了 NPS Pharmaceuticals 公司的 Natpara(R)（重组人甲状旁腺素）作为钙和维生素 D 的补充，用于治疗甲状旁腺功能减退患者的低钾血症。NPS 预计在 2015 年第二季度推出该药，并实施“风险评价及减轻策略 (REMS)”降低骨肉瘤风险。Natpara 的 BLA 包括了关键性 III 期试验 REPLACE 的数据（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT00732615）。EMA 最近启动了对 NPS 公司 Natpar(R) MAA 的评审（见 2014 年 12 月 3 日《汤森路透药物新闻》）（NPS Pharmaceuticals 新闻稿）。

FDA 批准 Triferic 用于 CKD 补铁及保持血红蛋白

　　FDA 已经批准了 Rockwell Medical 公司药物Triferic(TM)（可溶性焦磷酸铁）的商售，用作透析依赖慢性肾病 (CKD) 成人患者的补铁制剂以维持血红蛋白。FDA 审阅了该公司临床总体计划的安全性和疗效数据，其中共 1400 多例患者接受了 Triferic 治疗。结果表明 Triferic 是一种有效且高度区分的补铁药，安全性接近安慰剂（Rockwell Medical 新闻稿）。

新型补体抑制剂报告结果前景喜人

　　Ra Pharmaceuticals 公司的研究人员发布了一种新型补体抑制剂，用于治疗补体介导疾病。他们开发出一种能够产生一种蛋白 - 蛋白相互作用强效抑制剂的大环肽平台。RA-101348 是一种短环肽，与补体 C5 结合的亲和力高（Kd = 2.6 nM），可抑制其裂解为 C5a 和 C5b。在活体外研究中，这种抑制剂可阻断补体终末复合物（TCC）的形成，如红细胞（RBC）裂解测定中替代及经典补体激活途径所证明。使用食蟹猴皮下给予此抑制剂后评估了补体活性的体内抑制作用。RA-101348 具有高效生物利用度。单次低剂量对补体活体的抑制作用为 90% - 100%。作用持久，半衰期约为 72 小时。重复给药 7 天可良好耐受，持续抑制了补体活性。该抑制剂有望让阵发性睡眠性血红蛋白尿症及其他补体疾病患者自我用药（Ricardo, A. et al.56th Annu Meet Am Soc Hematol (Dec 6-9, San Francisco) 2014, Abst 2936)。

　　还对另一种已鉴定出的 C5 抑制剂 RA-101295 进行了试验，研究对脓毒症诱发补体激活、炎症、氧化应激及细菌吞噬的作用。实施活体外全血检测时，用带有大肠杆菌或 LPS 的来匹芦定抗凝血液孵育在有或无此抑制剂时 30 到 240 分钟。RA-101295 强烈抑制了大肠杆菌或 LPS 依赖 C5b-9 和 C5a 生成，对中性粒细胞和单核细胞中大肠杆菌或 LPS 诱发突发性氧化的抑制作用为 40% - 50%，吞噬功能略微降低。在狒狒模型中，大肠杆菌冲击（1-2x10[10] cfu/kg；LD100）强烈诱发了 C5b-9 复合体的产生。此抑制剂治疗（10 mg/kg，间隔 8-12 小时）完全抑制了补体激活，改善了所有治疗动物的临床指标。3 只动物中的 2 只使用了致死剂量仍存活，但第 3 只动物的存活时间延长了 300%。抑制剂治疗改善了心肺功能，治疗动物的发热反应低于未治疗狒狒。治疗对菌血症阶段的细菌清除无不利作用，提示 RA-101295 的 C5 抑制作用不会升高继发性感染和脓毒症复发的风险。这些数据提示这类新型 C5 抑制剂，用于治疗脓毒症诱发多器官衰竭的前景光明（Keshari, R. et al.56th Annu Meet Am Soc Hematol (Dec 6-9, San Francisco) 2014, Abst 112)。

FDA 批准 Bristol-Myers Squibb 公司 Evotaz 治疗 HIV-1 感染

　　FDA 已批准了 Bristol-Myers Squibb 公司 (BMS) Evotaz(TM)（硫酸阿扎那韦/cobicistat），供成人口服治疗 HIV-1 感染。一项 III 期试验招募了 692 例 HIV-1 感染首治患者，对逆转录病毒蛋白酶抑制剂 Reyataz(R)（阿扎那韦）及药动学增强剂 cobicistat 联用和阿扎那韦 + 蛋白酶抑制剂利托那韦进行了比较（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01108510）。所有患者还使用了 Truvada(R)（富马酸替诺福韦二吡呋酯/恩曲他滨）。主要结局指标是第 48 周时未检出 HIV-1 RNA 的患者比例。阿扎那韦 + cobicistat 组 85% 患者、阿扎那韦 + 利托那韦组 87% 患者实现了这点。未出现蛋白酶抑制剂耐药性，两治疗组的不良事件发生率相近。BMS 公司于 2011 年 10 月从 Gilead 公司获得全球授权，开发及商业化阿扎那韦 + cobicistat 的复发药（见 2011 年 10 月 27 日《汤森路透药物新闻》）。BMS 公司于 2014 年 4 月递交了 Evotaz 的 NDA（见 2014 年 4 月 15 日《汤森路透药物新闻》）（Bristol-Myers Squibb 新闻稿；ClinicalTrials.gov 网站）。

新型 InhA 抑制剂治疗 MDR-TB 结果前景喜人

　　Novartis 热带病研究的工作人员对化合物文库进行全细胞高通量筛查，鉴别出一类新型小分子分枝杆菌杀菌剂 4-羟-2-吡啶酮。这些药物无需生物激活便可阻断分支杆菌烯酰还原酶 InhA。先导化合物 NITD-916 显示出体内疗效，对常见的多重耐药结核病 (MDR-TB) 临床分离株具有活性。NITD-916 的 抗 TB 活性是异烟肼 (MIC50 = 0.33 mcM) 和 PA-824 (MIC50 = 0.4 mcM) 的 5 - 8 倍，与贝达喹啉（MIC50 = 50 nM）相仿。浓度高于 0.2 mcM 时此化合物的活体外活性表现出快速杀灭能力，与 0.5 mcM 时异烟肼相仿。活体外研究中 NITD-916 水溶性低，渗透性高，在小鼠和人肝微粒体中具有低到中度代谢清除率。静脉用药时，该化合物在啮齿类动物中的全身总清除率较低，分布容积较小（Vd = 0.54 L/kg），但口服生物利用度良好（25 mg/kg 时 66%）。肺内的分布低于血浆。剂量在 25 mg/kg 时，肺内和血浆内 Cmax 之比为 0.2，AUC 为 0.4。肺腔内取得所需药物暴露量，需要更多研究（Manjunatha, U.H. et al.Sci Transl Med 2015, 7(269): 269ra3). 专利文献中介绍过 NITD-916 (WO 2014093606)。

新型抗生素对革兰氏阳性菌有效且未检出耐药性

　　研究人员从未培养细菌中提取出一种新型抗生素，正由 NovoBiotic Pharmaceuticals 开发。原位筛查在扩散室中生长的未培养生物，是新抗生素一个前景光明的来源。由于生长因子和营养素可通过腔室扩散，故多通道 iChip 设备可让未培养细胞在其自然环境中生长。稀释土壤样品后，以两片半透膜覆盖 iChip 后将其放回土壤中。研究人员在金黄色葡萄球菌覆盖的平板上，筛查了 1 万份提取物有无抗菌活性。Eleftheria terrae（一种新型 β-蛋白杆菌）提取物表现出良好活性。从部分纯化活性组分中鉴别出一种少见的缩肽类化合物 teixobactin，对革兰氏阳性病原菌（包括耐药菌株）表现出极佳活性。金葡菌完整细胞用 teixobactin 治疗，无论是以脂类 I、脂类 II 或十一异戊二烯焦磷酸盐作为底物，均导致活体外肽聚糖生物合成反应呈剂量依赖性抑制。定量分析表明，teixobactin 与肽聚糖前体（脂类 II 的高保守基序）特异性作用，抑制细胞壁合成。耐药性研究未能从金葡菌或结核分枝杆菌获得任何耐药突变（即使低剂量时培养基上也有生长）。活体内研究表明，耐甲氧西林金葡菌（LD90 时）腹膜内感染小鼠在用 teixobactin 治疗后存活，PD50 值为 0.2 mg/kg。Teixobactin 的结构与糖肽类、细菌素类和防御素类不同，是脂类 II - 结合抗生素新基团中的首个成员（Ling, L.L. et al. Nature 2015，Advanced publication）。专利文献中介绍过 teixobactin (WO 2014089053)。

KalGene 与 NRC 达成授权协议开发阿尔茨海默病治疗药

　　加拿大国家研究委员会 (NRC) 为 KalGene Pharmaceuticals 公司颁发了阿尔茨海默病治疗分子的全球独家许可。该分子的靶标是淀粉样 β 斑块，将与 NRC 的载体抗体结合。此联合治疗药在阿尔茨海默病模型的结果已展现出前景。KalGene 会再接再厉，将该药从临床试验推向临床试验。该公司还在与影像技术商业化中心 (CIMTEC) 和麦吉尔大学蒙特利尔神经研究所合作，接入最为先进的诊断技术，以便能识别早期疾病（Centre for Imaging Technology Commercialization 新闻稿）。

Janssen 公司 γ-分泌酶调节剂在 AD 模型中有效

　　有人推测 γ-分泌酶调节是治疗阿尔茨海默病的潜在途径，更具体地说，就是使用 γ-分泌酶调节剂 (GSM)，使活性期较长的淀粉酶异构体产物变为较短、可溶性更大及淀粉样蛋白形成较少的异构体。Janssen Pharmaceuticals 公司的 JNJ-45261957 是一种新型 GSM，已经过活体外 (IC50 = 19 nM) 和体内试验。比格犬单剂量使用 20 mg/kg 本调节剂，使 Abeta42 降低 56%，肝酶水平未见变化。此模型最高使用 100 mg/kg/日未见死亡 (Bischoff, F.B. et al 44th Annu Meet Soc Neurosci (Nov 15-19, Washington D.C.) 2014, Abst 791.05; )。专利文献中介绍过该化合物 (WO 2011006903)。

新加压素 V1A 受体拮抗剂可影响社会认知

　　研究人员发布了新型加压素 V1A受体激动剂 RG-7713（Roche, Retrophin）能影响社会认知核心症状的初步新证据。在一项 I 期、多中心、双盲、随机、交叉研究中，功能状况良好的自闭症年轻成人输注 2 小时 RG-7713 或安慰剂（分 2 天，间隔 1 周）治疗。基线察言观色（RMET）和情感言语识别 (ASR) 评分较好与 IQ 较高及适应性功能更好相关（用 Vineland 适应行为量表 [VABS] 和自闭症诊断观察量表 [ADOS] 测量）。同样，基线嗅觉较好者的社会认知指标评分更高。Fear and Lust 的 ASR 子量表指标中，RG-7713 与安慰剂相比具有更大的阴性效应量，ES 值为 -0.8。第 1 次和第 2 次输液发现 ASR 的延迟作用与社交学习作用一致（眼动跟踪测量显示有相似的延迟作用）。除了提供信息用于为自闭症谱系障碍开发新型口服 V1A 激动剂之外，这些结果还提示嗅觉受损可加重自闭症社会交流发育缺陷和/或病变严重性，临床试验中嗅觉能力可作为分层的生物标记物（Hollander, E. 53rd Annu Meet Am Coll Neuropsychopharmacol (Dec 7-11, Phoenix) 2014, Abst 36.3）。

GlyT1 改善 ASD 小鼠模型的认知和社交能力

　　美国东弗吉尼亚医学院的研究人员发布了钠和氯依赖性甘氨酸质膜转运蛋白 1 (GlyT1) 抑制剂 VU-0410120 在调节 NMDA 受体中具有作用的新数据，据认为可调节社交能力。在研究中，将 Balb/c 品系小鼠与 Swiss Webster 品系小鼠的表现进行了比较，前者的社交能力受损酷似自闭症谱系障碍 (ASD)。试验小鼠用 VU-0410120 治疗（10、18 和 30 mg/kg）。赋形剂治疗 Balb/c 小鼠与赋形剂治疗 Swiss Webster 对照小鼠相比，前者接近装有刺激小鼠倒扣杯子的首次潜伏时间明显较长。但 VU-0410120（10 和 18 mg/kg）治疗 Balb/c 小鼠的潜伏期则比赋形剂治疗对照小鼠短，用于探索/嗅辨空杯子的时间，明显少于用于装有刺激小鼠倒扣杯子的时间。此外，VU-0410120 (18 mg/kg) 治疗明显增加了花在装有刺激小鼠隔室内的时间。进入 Y 形迷宫侧臂表明，Swiss Webster 品系与 Balb/c 品系相比，前者探索行为更强，运动行为较多。但 Balb/c 小鼠 (30 mg/kg) 在 Y 形迷宫内自发改变的百分比明显高于赋形剂治疗情况，而 Swiss Webster 小鼠（相同剂量）的自发改变百分比明显低于赋形剂治疗情况。此外，Swiss Webster 小鼠 (30 mg/kg) 进行重复掘穴行为和跳跃行为所花的时间多于同样治疗的 Balb/c 小鼠。这些结果表明，改善了 Balb/c 小鼠空间工作记忆和社交能力的 VU-0410120 剂量（18 和 30 mg/kg），会让 Swiss Webster 对照小鼠产生强烈的刻板行为 (Burket, J. et al.53rd Annu Meet Am Coll Neuropsychopharmacol (Dec 7-11, Phoenix) 2014, Abst M40)。

感谢分享，辛苦