原料药的布局确证的问题解答汇总部分

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静悄悄 发表于 2014-4-10 09:14:01 | 只看该作者回帖奖励

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要做原素阐发，然后做四大图谱，即红外，紫外，核磁共振氢谱和质谱，有时还要做碳谱。
因药物的理化性子而异，你可以参考下文：

化学药仿制药品申报资料需注意的药学方面问题

目前化学药品仿制药申报数目逐渐增长，被仿制药品的范畴也越来越广。申报单元多为生产企业，此中部门企业研发能力较弱，加之目前尚无明确的仿制药研究引导原则，以上因素造成部门仿制药申报资料距批准生产的技能要求有较大差距。
我部药学组将在审评历程中发明的一些常见问题，举行了总结，希望对仿制药研发单元有所资助。
一、建议申报单元进一步提高对仿制药研究的器重水平
部门申报单元认为仿制药品均为已上市产物，布局明确，有质量尺度，不消像新药一样要求，对仿制药品研究事情举行的不深入，乃至误认为，只要制备3批样品按质量尺度查验及格即可。
现实上，对付某仿制药的申报单元而言，该仿制药（不含增补规格的申请）的研制事情是全新的。仿制药的审评原则和新药一样，均应到达安全、有用、质量可控。药学方面，研制仿制药与新药的区别重要在于已有质量尺度，一般无需创建，但需验证现行尺度是否可控制仿制药产物质量，其余部门的药学要求基真相同，即应从合成、制备、布局确证、质量研究、稳定性等各方面临仿制药举行体系研究，终极包管产物质量不低于被仿制药。
目前国度尚未颁布仿制药研究引导原则，建议申报单元参考新药引导原则举行各项药学方面研究，以确保产物的质量。同时也希望申报单元从思想上象看待新药一样，器重仿制药的研发，做出质量更好的产物。
二、申报仿制原料药时应注意的技能问题
合成工艺：合成路线一般应有文献依据，阐明选择合成路线的理由，工艺流程图应完备，合成步骤阐明反响条件或反响参数，要害中心体有质控要领（尽可能提供详细要领和图谱），重要合成原料要有正当来源、质量尺度。制备工艺中应只管即便制止使用ICH分类中的第一类溶剂，限定使用第二类溶剂，要是使用了这些溶剂则要对其在制品中的残留量举行查抄。另外应提供三废处置惩罚措施。
布局确证：布局确证所用对照品，首选国度尺度品或对照品，如为外洋对照品应提供对照品来源的正当证明、批号；如对照品从制剂中提取，应阐明提取要领及纯度。布局确证终极要求是：确证本品布局与被仿制药一致。除采用紫外、红外、核磁共振等通例手段举行布局确证息争析外，如布局中含结晶水、有异构征象（如光学、几何异构）、有差别的晶型（如甲苯咪唑），也需对此举行相应的测试息争析。
对付不克不及用理化手段测定布局、纯度的药品（如部门生化药品），其原质料和生产工艺应与被仿制药品相同。
质量研究：按现行法例要求，仿制药质量不得低于已上市的被仿制药。由于已有国度质量尺度，故一般无须创建新质量尺度。仿制药质量研究的重要目的是考察仿制药产物质量(与被仿制药举行比拟)，同时验证现行尺度是否可控制产物质量。
质量研究项目应全面，除根据现有尺度研究外，还需增长尺度以外的部门项目研究（若有关物质、有机溶剂残留量查抄），以全面考察产物质量。以有关物质为例，由于所采用的合成路线可能与被仿制药纷歧致，使终产物所带入的杂质不尽相同，要是现行尺度未收载该查抄，则应根据新药引导原则，创建符合的查抄要领，提供详细的要领学研究资料，制定符合的限度，并用于稳定性考察。要是现行尺度中已有有关物质查抄要领，则需验证该要领是否可控制差别工艺生产的仿制药品的有关物质。
三、申报仿制制剂时需起注意的技能问题
工艺和处方：单独申报制剂，应提供原料药的正当来源（购货发票、质量尺度、查验陈诉），辅料应切合药用尺度（对地方尺度原料药要提供地标升国标的证明文件）。注射剂所用原辅料应切合注射用尺度。应提供处方依据及筛选历程，对处方中特殊辅料的作用应举行解释，须要时举行主药与辅料相互作用研究。还应提供较详细的制剂工艺。
质量研究：要求考察项目全面，各要领公道可行。重点应考察辅料对尺度中各鉴别、查抄、含量测定的影响，应尽可能提供要领学研究资料和图谱。一般地，因有关物质为反应产物质量的重要指标，在制剂的质量研究中应举行该项目考察，创建符合的要领（需有要领学验证资料，包括考察溶剂、辅料的滋扰，使用粉碎溶液、中心体考察要领分散度，测最低检出量等）和限度，并用于稳定性考察。部门申报资料对制剂的有关物质查抄器重不敷。
口服制剂一般要求与被仿制药举行溶出（或开释度）比力，应提供仿制药品一批6片6条溶出（或开释）曲线与被仿产物1批1条的均匀溶出曲线的比拟；三批仿制药品与一批被仿制药品溶出度（开释度）数据及溶出曲线；现行尺度已有溶出度（开释度）查抄要领的品种，除提供上述资料外，还需提供辅料或空胶囊滋扰试验的数据；现行尺度中无溶出度（开释度）查抄的品种还应提供要领学试验资料。
四、稳定性研究需注意的问题
一般应提供三批仿制药至少各6个月的加快和长期留样试验资料，提供完备的稳定性试验图谱，凡可测得详细数据的项目须提供数据而不克不及简略以“切合划定”字样取代。建议提供尽可能永劫间的长期留样效果，以确定有用期。

这篇文┞仿更详细一些：

原料药布局确证研究引导原则（讨论稿）

一．媒介

凡合成、半合成药物，自然物中提取的单体，以及药物组分中的重要组分，均应确证其化学布局（包括构型）。

确证布局的要领，重要采用波谱阐发要领，包括IR、UV、NMR、MS，联合经典的理化阐发和元素阐发。必要时还应增长其它要领，如差热阐发、热重阐发、粉末X-射线衍射等。手性药物的构型确证，可采用单晶X-射线衍射、旋光光谱（ORD）、圆二色谱（CD），以及化学要领。基来源根基则是，提供充实的试验数据和图谱，正确举行解析，可以或许确凿证明药物分子的布局。

1．单体：

详细解析各波谱数据与布局的关系，推断其化学布局，联合理化阐发、元素阐发和其它试验效果和数据举行综合论证，得出确证其化学布局的结论。差别来源的单体凭据详细环境可选择符合简直证要领，但均以所提供的资料可以或许充实证明化学布局为原则。

2．组分：可分为下列两种环境

（1）少组分：即从自然物中提取或生物合成的含有2—4个组分的混淆物。一般应将药效身分分散出单体，按单体化合物要求确证其布局，提供其理化试验数据。

（2）多组分：应确证其重要药效身分的布局及其它组分的化学类型。确定影响药效和毒性的重要组分，提供有关检测数据及含量。抗生素类各组分的比例要求按“新药审批措施”附件一之阐明6中的要求管理。

从自然物中提取的含有2—4个组分（少组分）及多组分新药，原则上应使用经典的提取要领或其它分散技能，如制备色谱（TLC，HPLC），分散得到重要药效身分单体，按单体项目要求举行化学布局确证。在组分多，含量少，难于得到单体时，可使用联机阐发技能，如气相色谱一质谱联用（GC—MS），液相色谱—质谱联用（LC—MS），气相色谱—付利叶红外联用（GC—FTIR），质谱—质谱联用（MS—MS），辅助组分布局的验证及定量阐发，但仅此不克不及作为布局确证的完全和充实的依据。

3．测试样品和对照品：

测试样品必须是申报资猜中所用生产工艺所得，按申报资猜中精制要领精制。纯度要求>99%，纯度检测按划定要领。应阐明精制要领、样品纯度和纯度检测要领，附有关图谱和数据。

对照品指申报药物为已知布局药物时，从有正当生产资格的非申报单元得到的切合法定尺度的原料药样品，应提供对照品来源的正当证明、批号、提取精制要领、纯度、纯度检测要领及相干图谱。如原料药对照品系从制剂中提取精制，应包管在提取精制历程中药物化学布局未产生转变，此种对照品不克不及作为晶型测定和与晶型有关的其它图谱（如IR、粉末X—衍射）和理化性子（如熔点、差热阐发、热重阐发）检测的对照依据。对照品和测试样品应在统一仪器上采用相同条件测试。

4．各项确证布局事情均应附原始数据和图谱。附图应为原图的复印件或照片，不得用手工刻画的图谱和对原件有涂改。图谱及图谱上的标志、数据应清楚，并有完备的检测日期、各项参数、测试条件、仪器型号及样品编号等记载。

5．各项检测数据应按划定列表阐明，注明其次序。有对照品的应将测试品和对照品统一波谱的数据在一个表中比拟列出。若有可作参照的文献数据，也可列在统一表中。质谱应附离子裂解图。

二、差别种别新药布局确证

1．一类新药：

一类新药按全新化学单体要求确证布局。应提供充实的试验图谱和数据，完成须要的各项测试，按新化合物要求举行图谱解析和综合解析。若有文献资料，可提供作参考，但不克不及作为对照，即仅凭据与文献数据相符不克不及作出布局相符的结论。

2．二类、四类新药：

二类、四类新药指已知化学布局的药物。可以使用对照品。原则上对确证布局的各项资料和图谱数据的要求可比一类新药简略一些。

当有及格对照品时，提供测试样品和对照品在完全相同条件和统一仪器上测得的各项图谱和数据，完成了所需的各项目测试，二者完全相同，并对重要的波谱讯号和测试数据举行了正确解析，即可得出二者化学布局一致的结论。

若有文献资料的详细数据和图谱，也可作为参照，但需在与文献资料相同的条件下举行测试。并要对文献提供的图谱和数据的可靠性举行阐发。同时要求细致的图谱解析和综合解析。

既无对照品，又无详细文献资料，原则上应按一类新药要求举行布局确证。

三．差别化学布局特性的新药布局确证

1．手性药物：

除已述各项分子化学布局确证事情外，要求提供相应图谱和（或）数据，以证明测试样品是单一光活体或立体异构体混和物，以及混淆物的构成环境和比例。

不管是单一光活体或立体异构体混淆物，均应测定比旋度。

单一光活体应确证其绝对构型，首选要领是单晶X—射线衍射（SXRD）。也可选用其它符合要领，如旋光光谱（ORD），圆二色谱（CD）以及化学要领。已知的肇始原料构型和化学合成要领的立体选择性也可以作为证据。

外消旋体或立体异构混淆物。当分子中有多个手性中间（手性轴、手性平面）时，也应确证各组分构型（或相对构型），并测定各立体异构体的比例。

如已有实验证据或文献陈诉显示差别立体异构在药效、药代或毒理等方面有明显差别或有相互作用，混淆物中各组分的构型确证和比例测定应严酷要求和提供充实的图谱、数据。

2．不含金属元素的有机盐类或复合物

要是药品有用部位是有机酸或碱，为了药用而制成盐或复合物，而盐或复合物的某些波谱测定有困难或不易阐明布局，可测定其酸根或碱基的波谱，联合其它试验项目举行布局确证。如生物碱类的无机酸（如盐酸、磷酸）盐或简略有机酸（如酒石酸、枸橼酸等）盐，可采用成盐前的游离碱基举行波谱测定息争析，确证碱基布局后，再经确证成盐环境，终极确证药物布局。

如能同时提供成盐前的碱（或酸）及盐的两套波谱和试验数据，是对布局确证更充实和有力的证据。

3．金属盐类和络合物

除通常要求的各项测试外，还应提供确证分子中金属元素存在和含量的有关图谱和阐发数据，以确证分子式。

不适于或不克不及测试金属盐自己的项目，可以用成盐前的酸分子或配位体相应测试取代。

4．半合成化合物

分子母核的布局为已知并在合成历程中未产生转变的，可得当简化对母核部门布局简直证事情。重点在新的和产生转变的侧链和代替的布局确证，但必须提供证据证明原分子母核布局在半合玉成历程中未产生转变，可以联合原料布局和合成路线举行论证和阐明。

如涉及构型确证，可以按上述同样原则处置惩罚，即母核手性中间构型没有转变时，重点在于侧链和代替基中新引入手性中间的构型确定。

5．放射性药物

放射性新药的布局确证，按“新药审批措施”附件一中“放射性新药申报资料项目及阐明”第二部门“药学资料”第六项“确证化学布局或组分的试验资料及文献资料”要求管理。除对分子中放射性核素的测试和确证外，也应提供确证分子布局的其它波谱和测试项目数据。

6．生化药品

生化药品的布局确证，可参照《生化药药学研究引导原则》的相干内容执行。

四、申报资料包括内容

新药布局测定申报资料须包括的内容及分列次序如下：

（原始图谱、证明文件、测试效果原始记载的复印件，作为附件附后，各项仪器测试均应阐明仪器和测试条件）。

药品名称（中文）：

布局式：

分子式及分子量：

化学名：中文名

英文名

测试样品和对照品：来源、批号、精制要领、纯度、

纯度测定要领、对照品来源的合

法证明。

理化性子：熔点、溶解度、比旋度等。

元素阐发：效果数据表和阐明

红外吸取光谱：数据表及解析

紫外吸取光谱：数据表及解析

核磁共振1H谱：注明质子次序编号的布局式、数据表及解析

核磁共振13C谱：注明C原子次序编号的布局式、数据表及解

析

其它元素核磁共振谱（19F、31P等）：数据表及解析

质谱：数据表离解图解析

若有其它阐发项目可以次序后列，如：

单晶X—射线衍射（SXRD）

粉末X—射线衍射

旋光光谱（ORD）

圆二色谱（CD）

化学基团阐发

差热阐发

热重阐发

测定构型的化学要领

综合解析及结论

重要参考文献

五、对各项波谱和测试详细要求：

1．红外吸取光谱（IR）

（1）仪器的校正和检定：按中国药典划定，在4000-400cm-1区间录制聚苯乙烯薄膜（厚度约为0.05mn）的红外光谱，对仪器的波数和辨别率举行检定，并陈诉校正效果或附实测聚苯乙烯膜的红外光谱图。

（2）供试品的制备：一般环境下首选压片法（溴化钾片），为制止压片时可能产生的离子互换征象，凡新药是盐酸盐的应比力氯化钾压片法和溴化钾压片法的测定效果。如两法测定效果一致，则仍采用溴化钾压片法，不然应采用氯化钾压片法。为赔偿抵销KBr或KCL中可能存在的滋扰吸取，参比光路中应安排用同法压抑的溴化钾或氯化钾空缺片。液体样品可用液膜法测定。

有些药物在研磨和压片历程中，其晶型可能产生变革，且此种变革难以完全重复，此时可改用糊法测定，但糊法由于使用的液体白腊类物质自己具有吸取。比方白腊在3000-2800、1462、1376及719cm-1处有较强吸取，氟碳在1640-1510、1200-1140、1010-760cm-1有吸取。故解析时应予注意。对付其它的试样制备技能，如衰减全反射法（ATR）一般不作推荐，但须要时可阐明缘故原由而使用。

（3）制图要求：基线一般控制在90%透光率以上，供试品取量一般控制在使其最强吸取峰在10%透光率以下，但不得载止。对照品的图谱同。

（4）图谱解析：尽可能归属每一官能团的特性谱及相干谱带，几何构型与立体构象信息亦应有一定解析，合成历程中与特定基团的变革（如酯化、成盐等）相对应的特性谱带的转变更应解析，但一些貌同实异的解析则应予制止。

2．紫外一可见吸取光谱（UV-VIS）

（1）仪器的校正和检定：仪器应按中国药典划定举行波长校正，并陈诉测定命据。

（2）供试品的制备：通常选择一种易溶的中性溶剂（如水、乙醇或其它相宜的有机溶剂）配成相宜浓度的样品溶液录制UV-VIS光谱。对付发色团上存在酸性或碱性基团的化合物，为得到较多的布局信息，可增长用0.1Mol/L的HCL水溶液或0.1Mol/L的NaOH水溶液作溶剂，依法测定，以视察吸取带的移动环境。对特殊难以制备溶液的环境，可以阐明缘故原由。

（3）制图要求：光谱图应录制紫外可见区的全部吸取峰，不得有遗漏亦不得有载止峰，最强峰的吸取度不得高于1.0。须要时可分段以差别浓度试样溶液录制图谱。样品因无特定发色团，在紫外可见区无吸取时，可阐明环境免报图谱。

（4）摩尔吸取系数：为供布局解析，应根据中国药典的划定，在相宜的条件下测定供试液的吸取度，并准确计算摩尔吸取系数。

（5）应对重要吸取谱带举行归属，如K带、R带、E带、B带等。

3．核磁共振谱（NMR）

（1）仪器要求：应使用200MHz以上高辨别NMR仪。对某些布局庞大的化合物，当图谱不克不及餍足要求时，应使用更高性能的仪器。

（2）对各项测试条件应有明确、细致的阐明，如仪器型号、规格、溶剂、内标。

（3）申报之NMR图谱，通常应有1H谱和13C谱，如分子中含F、P，应提供相应的19F、31P谱，如分子中含生动氢，应提供氘互换后的1H谱。

（4）庞大布局化合物，当一般的1H和13C谱不克不及对每个质子和碳原子明确归属时，或图谱峰过于拥挤，对解析效果有所疑问，应思量采用符合的其它技能确证，如1H谱中的种种去偶谱，H—Hcosy，以及局部图形放大，13C谱中的Dept谱，以及H—C cosy。总之，务求对分子中全部H和C有公道和明确的解析。

（5）1H谱解析中所得数据应按划定列表。对多重性明确的质子，应计算并列出相应偶合常数J。13C谱解析数据也应按归定列表。Dept谱，H—H cosy谱，H-C cosy谱的解析和数据，除须要的文字阐明外，也可列表，或在1H谱和13C谱数据表中增长相应的栏目列出。

4．质谱（MS）

（1）应只管即便想法得到化合物分子离子峰。当用EI法不克不及出现分子离子峰时，可试用其它电离源，如CI，FAB，FI，FD等。

（2）所获数据按划定列表，并对重要的碎片离子峰的孕育发生举行解释，提供离子裂解图。

（3）某些高熔点化合物无法得到得意的质谱图时，可以制备其相宜的衍生物以增长其挥发性，以衍生物的质谱取代原化合物的质谱。

（4）某些盐类的质谱难于得到分子离子峰，或挥发性太差时，金属的有机酸盐（或复合物）应提供相应有机酸的质谱，有机碱的盐提供游离碱基的质谱。

（5）在大多数环境下，高辨别质谱是提供和确证化合物分子式的有力证据。但它不克不及反应药品的纯度和结晶水，结晶溶剂，残留溶剂的环境。

5．元素阐发

（1）应详细阐明使用仪器、测定要领及条件。特别是对测试样品的预处置惩罚要领、条件。

（2）分子组成元素中除氧元素外，其余种种元素均应测定其含量。除C、H、N外的其它元素的测定详细阐明所采用的要领和条件。

（3）统一样品测定两次，两次实验数据同时列出，不取均匀值。

（4）应给出计算理论值所依据的分子式，包括结晶水（或结晶溶剂）。用随意性的加XX%吸附水以转变计算值使之和实测值相符是不科学的。

（5）已证明样品不含结晶水，结晶溶剂的，若有高辨别质谱测试，并证明所得效果和化合物分子式相符，可免做元素阐发。

6．单晶X—射线衍射（SXRD）

X—射线衍射阐发属波谱阐发中的一种，与传统的谱学要领相互佐证。它可用于各种单体药物的布局与构型确定，溶剂及水分子含量测定，晶型确定；组分药物中组分间比例（物相阐发）测定；原料药稳定性（时一空）判定法。

（1）丈量仪器：可采用国际通用的单晶X射线四园衍射或单晶X射线面探仪（IP、DIP、CCD等）中的任一种型号。布局测定的波长可任选CuKa或MoKa，如测定绝对构型需用CuKa波长。衍射实验的θ角范畴不低于57°（CuKa）或24°（MoKa）。

（2）布局解析：应提供如下资料

晶体学参数：包括仪器型号、晶体巨细、辐射波长、管流与管压、单色器类型、晶胞参数（含偏差）、空间群、晶胞内分子数、独立衍射点与可视察点数等。

布局测定：包括使用软件名称、测定要领、布局可靠性因子R（Rf、Rw）值与S（Gof）值。

布局数据：包括化学计量式与化学布局式、计算晶体密度、原子坐标参数（含温度因子值）、键长与键角值、结晶水与溶剂分子、分子内与分子间氢键、含有金属原子的配位、成盐化合物的盐键以及为阐明布局所需的数据（如扭角、二面角、平面性等）。

布局图：包括分子相对构型图、手性药物的绝对构型图、分子立体布局投影（球棒）图与体视图、晶胞内分子分列图、溶剂分子（结晶水、溶剂）漫衍图等。

7．差热阐发

差热阐发是指在步伐温度作用下，丈量物质的物理与温度关系的阐发要领。可用于药物的熔点、结晶水、结晶溶剂、多晶型和热焓值的测定。

（1）仪器：差示扫描热量计（DSC），应阐明使用仪器型号、参数设定值，包括升温速率、样品重量、扫描温度范畴。

（2）固态样品应作差热阐发，以确证其熔点、结晶水、结晶溶剂等。有多晶型的化合物必须作差热阐发。

熔点测定：应包括肇始熔融温度、吸热峰或放热峰的温度。熔融时不剖析的药物应测定热焓值以焦耳/克（J.g-1）表现。结晶水、结晶溶剂、多晶型的测定，除了熔点值外，应列出各个转晶变革时的温度范畴和热焓值。

（3）差热阐发曲线表达：纵坐标为热流率（dp/dt），恒坐标为温度（℃）。气体：一般为氮气，流速为40ml/min。

（4）差热图谱阐发效果：提供包括完备的差热图谱、提供阐明熔点、结晶水、结晶溶剂分子和多晶型所需的数据。

8．热重阐发

热重阐发是指在步伐升温条件下，丈量物质质量（或重量）随温度变革的阐发要领，可确定药物的吸附水、结晶水、结晶溶剂及剖析温度等。

（1）仪器：热重阐发（TG），应阐明仪器型号、参数设定值，包括升温度速率、样品重量和温度范畴。

（2）固态样品应作热重阐发，以确证是否含结晶水、吸附水和结晶溶剂。供试品与对照品应在统一仪器、相同条件下测定。

热重阐发曲线表达：纵坐标为重量（mg）或重量百分数，横坐标为温度（℃），气体一般为氮气，流速为40ml/min。

（3）热失重图谱、阐发效果：提供完备的热失重图谱，提供阐明吸附水、结晶水、结晶溶剂分子所需的数据（如热重肇始温度、终止温度和热失重量等）。

六、综合解析

波谱数据、元素阐发以及其它理化阐发数据的综合使用息争析，应能终极确证该新药的化学布局（和构型）。应制止只摆列数据而无综合解析，但也不必要过多的基本理论解说和繁复的推导，以简明扼要、公道充实为原则。综合解析并无划定的同一款式和要领，大要上是按种种波谱和理化阐发的各自特点，用所提供的信息解决分子布局（和构型）中某一个或某一部门问题。种种要领的总和和综合解决有关分子布局（和构型）的全部问题。可以或许清楚确证分子布局（和构型）而不存在疑问。

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